更年期綜合征的合理用藥

關(guān)于更年期綜合征的合理用藥第1頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五2流行病學資料據(jù)世界銀行1993年報告，1990年估計全世界50歲以上的婦女有4.67億，預(yù)計到2030年將增至12億。在中國，50歲以上的婦女已達到1.2億，預(yù)計到2030年，將增加到2.8億。許多婦女將有1/4～1/3的生命時期在絕經(jīng)后度過，由此而引發(fā)的健康問題日益受到關(guān)注。

第2頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五3婦女圍絕經(jīng)期(更年期）的時間40歲后月經(jīng)開始不規(guī)律或出現(xiàn)更年期癥狀月經(jīng)停止1年月經(jīng)開始不規(guī)律或出現(xiàn)更年期癥狀最后一次月經(jīng)絕經(jīng)后一年內(nèi)絕經(jīng)過渡期絕經(jīng)

絕經(jīng)期圍絕經(jīng)期絕經(jīng)后期絕經(jīng)后的生命時期第3頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五圍絕經(jīng)期的有關(guān)變化四個經(jīng)典的關(guān)聯(lián)步驟：

卵巢形態(tài)改變；內(nèi)分泌變化；靶組織改變；相應(yīng)的臨床癥狀求醫(yī)卵巢的衰老：形態(tài)改變+功能衰退下丘腦和垂體功能退化H-P-O-A失調(diào)

第4頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化首先：孕激素相對不足絕對不足隨之：EFSH、LH(FSH/LH<1)

多個卵泡發(fā)育E結(jié)果:早期E呈不穩(wěn)定狀態(tài):相對或隨著卵泡數(shù)目的耗竭,EFSH、LH,(FSH/LH>1)老年期：E低水平,FSH、LH略有下降第5頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化1．卵巢:體積縮小,皮質(zhì)變薄，卵泡減少，成熟發(fā)生障礙,不再排卵2．性激素:P水平極低。E低水平,以雌酮為主卵巢間質(zhì)雖能分泌A,由于卵巢內(nèi)缺乏芳香化酶,不能轉(zhuǎn)化為雌激素。雌酮主要來自腎上腺皮質(zhì)的雄烯二酮。E1/E21第6頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化3．促性腺激素:FSH、LH，絕經(jīng)后2～3

年達高峰,約持續(xù)10年,至老年期4．催乳激素：E抑制下丘腦分泌催乳激素抑制因子（PIF）,使催乳激素濃度升高。E下丘腦分泌

PIF催乳激素第7頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五圍絕經(jīng)期的內(nèi)分泌變化5．促性腺素釋放激素:絕經(jīng)后GnRH

與LH相平行。反映下丘腦與垂體間的功能保持良好。6抑制素：絕經(jīng)期濃度下降較E2早且明顯，能更為敏感的反映卵巢功能的衰退。第8頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五臨床表現(xiàn)1.月經(jīng)紊亂：周期不規(guī)律，經(jīng)量經(jīng)期不一2.全身癥狀：（1）潮熱、出汗（80%）：為突出癥狀。E↓，β內(nèi)啡肽↑，ACTH↑（潮熱）（2）精神、神經(jīng)癥狀:情緒不穩(wěn)定，不能自我控制。失眠、記憶力減退、注意力不集中。

Alzheimer癡呆癥第9頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五臨床表現(xiàn)3.泌尿、生殖道的改變:

外陰萎縮、陰道干燥、彈性減退；尿路感染、尿失禁、膀胱炎；子宮及卵巢萎縮；乳房萎縮、下垂。4.心血管系統(tǒng)疾病:

血膽固醇、脂蛋白高密度／低密度脂蛋白動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中第10頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五臨床表現(xiàn)5.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)吸收>

生成骨質(zhì)丟失，易發(fā)生骨折原因：E1）E促進甲狀腺分泌降鈣素降鈣素是骨質(zhì)吸收抑制物，E使骨質(zhì)吸收增加。2）甲狀旁腺激素（PTH）促進骨質(zhì)吸收絕經(jīng)后由于甲狀旁腺功能亢進，或由于E使骨骼對PTH

的敏感性增強，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收增加。第11頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五12概念更年期卵巢功能開始衰退至完全消失的一段過渡時期。包括絕經(jīng)前期、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后期。主要的特征是絕經(jīng)，主要的生理變化是卵巢功能的下降。年齡：45-55歲。更年期綜合征婦女絕經(jīng)前后由于性激素減少所致的一系列軀體及精神心理癥狀第12頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五“圍絕經(jīng)期應(yīng)該被看成是一種激素缺乏狀態(tài)”KimW.EndocninolgyofmenopauseEditorRatnamSS,CampanaA.MedicalForumIntermational(1998)33-36KlingaKetal.Matioitas4(1982)9-17NotelovitzM.GynecolEndocrinol12(1998)249-25814013012010080604020322824201612844446 50485254565860FSH,雌二醇+雌酮不同年齡的變化(n=257)

(pg/ml)(ng/ml)圍絕經(jīng)期雌二醇絕經(jīng)后期FSH雌酮第13頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五圍絕經(jīng)期的治療措施第14頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五良好的生活方式健康飲食蔬菜和水果、粗糧低脂食物：脂肪總攝入量<總攝入能量的30%，總膽固醇<300mg/天魚，瘦肉減少鹽的攝入控制體重減少總能量的攝入規(guī)律運動第15頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五

圍絕經(jīng)期的治療措施圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后藥物治療心理安慰鎮(zhèn)靜抗抑郁藥植物神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑谷維素腎上腺能受體激動劑可樂定鈣劑維生素D降鈣素雙磷酸鹽類激素補充治療（HRT）

僅為對癥治療從根本上緩解更年期癥狀預(yù)防因女性激素下降造成的遠期嚴重健康風險抗衰老：改善膚質(zhì)，使皮膚光潤、細膩、柔滑,充滿彈性；推遲絕經(jīng)，延緩衰老改善陰道干澀，提高性生活質(zhì)量針對根源解決問題第16頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五

激素補充治療定義HRT/HT(HormoneReplacementTherapy,)是一種醫(yī)療措施，當機體缺乏性激素，并由此發(fā)生或?qū)l(fā)生健康問題時，外源給予具有性激素活性的藥物,以糾正性激素不足有關(guān)的健康問題。第17頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五適應(yīng)證絕經(jīng)相關(guān)癥狀(A級推薦)潮熱、盜汗、睡眠障礙、疲倦、情緒障礙如易激動、煩躁、焦慮、緊張或情緒低落等泌尿生殖道萎縮相關(guān)的問題(A級推薦)陰道干澀、疼痛、排尿困難、性交痛、反復(fù)發(fā)作的陰道炎、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染、夜尿多、尿頻和尿急低骨量及骨質(zhì)疏松癥(A級推薦)有骨質(zhì)疏松癥的危險因素(如低骨量)及絕經(jīng)后期骨質(zhì)疏松癥激素補充治療第18頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五禁忌證已知或可疑妊娠原因不明的陰道流血已知或可疑患有乳腺癌已知或可疑患有性激素依賴性惡性腫瘤最近6個月內(nèi)患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病激素補充治療嚴重肝及腎功能障礙血卟啉癥耳硬化癥腦膜瘤(禁用孕激素)等第19頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五慎用情況1.子宮肌瘤2.子宮內(nèi)膜異位癥3.尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓4.有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向5.膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘高催乳素血癥6.乳腺良性疾病7.乳腺癌家族史8.

子宮內(nèi)膜增生第20頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五HRT持續(xù)時間個體化用藥綜合考慮治療目的和危險的前提下使用能達到治療目標的最低有效劑量沒有必要限制HRT的期限至少每年進行1次個體化危險/受益評估根據(jù)評估情況決定療程的長短，并決定是否長期應(yīng)用當受益>危險時，即可繼續(xù)給予HRTHRT的常用藥物及其劑量第21頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五表1雌激素各種制劑①

一劑型商品名劑量口服片馬結(jié)合型雌激素*脂化雌激素（植物固醇）

哌嗪硫酸雌酮

微粒型雌二醇*

戊酸雌二醇*

乙炔雌二醇*

乙炔雌三醇環(huán)戊醚*

雷洛昔芬（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）倍美力premarinectratab

ogenDrtho-Est

諾坤復(fù)Estrofem

補佳樂progynova

炔雌醇尼爾雌醇維尼安

Evista0.3,0.625,0.9,1.25,2.5mg

75-85%硫酸雌酮6-15％孕馬雌激素

0.625,1.25,2.5mg

0.5,1.0,2.0mg

1mg,2mg

0.005mg，0.0125mg

1mg,2mg

60mg雌激素第22頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五劑型商品名劑量復(fù)合口服片馬結(jié)合型雌激素及醋酸甲孕酮*

倍美力馬結(jié)合型雌激素0.625mgprempro醋酸甲孕酮2.5-5mg微粒雌二醇及醋酸炔諾酮*諾坤寧微粒雌二醇2mg醋酸炔諾酮1mg表1雌激素各種制劑②

＋＋第23頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五劑型商品名劑量經(jīng)皮雌二醇E2貼膜*

E2涂膠*

皮埋E2片婦舒寧（法國）得美素（意大利）更樂（國內(nèi)）伊爾（國內(nèi)）愛斯妥凝膠（法國）0.050mg

0.025mg

1.5,3.0mg25,50mg表1雌激素各種制劑③

第24頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五劑型

商品名

劑量

經(jīng)陰道

馬結(jié)合型雌激素

倍美力軟膏0.625mg/g(1/4-1/3吸收入血)

雌二醇環(huán)

Estring

7.5g雌二醇片諾舒芬vagifen0.25mg微粒型雌二醇諾坤復(fù)陰道霜setracevaginalcream1.0mg/g

哌嗪硫酸雌酮

ogenvaginalcream

1.5mg/g

雙烯雌酚

dienestrol

ortho雙烯雌酚霜

0.1mg/gE3栓劑

ovestin0.5mg

3丙基，17甲基雌二醇

普羅雌醚膠囊或軟膏promestriene（更寶芬）

10mg(僅1％吸收入血)

表1雌激素各種制劑④

第25頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五制劑名稱每天劑量(mg)E2濃度(pg/ml）E1濃度(pg/ml)口服馬結(jié)合型雌激素0.62530-501501.2540-60120-200哌嗪硫酸雌酮0.62535

1251.2530-50150-3002.5126360微粒型雌二醇130-50150-300250-180300-850

戊酸雌二醇150160260-70185-300表2服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度①第26頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五制劑名稱每天劑量(mg)E2濃度(pg/ml)E1濃度(pg/ml)陰道馬結(jié)合型雌激素

1.2525-4065-80微粒型雌二醇0.5250130非口服雌二醇貼片0.0530-6540-450.190-9030-65雌二醇凝膠涂劑1.540-100903.060-14045-155表2服用各種雌激素制劑的血漿E2及E1濃度②第27頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五口服：療效肯定，為主要途徑。缺點：肝臟損害

口服制劑血漿E1濃度＞E2濃度胃腸道外途徑：陰道塞藥：局部作用強，E易進入體循環(huán)

經(jīng)皮給藥：雌激素水平恒定，方法簡便皮下埋藏：作用維持時間長，去除困難HRT的常用藥物及其劑量繞過肝首過效應(yīng)→血E2濃度＞血E1濃度第28頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五陰道局部應(yīng)用雌激素能明顯改善泌尿生殖道萎縮的癥狀局部用藥僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時，推薦陰道局部用藥對腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥每日1次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥2～3次局部雌激素的應(yīng)用第29頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五局部用藥注意事項不經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素（如普羅雌烯陰道片和乳膏），理論上無需加用孕激素，但尚無資料提示長期(>1年)應(yīng)用的全身安全性現(xiàn)有證據(jù)表明，短期(3個月內(nèi))局部應(yīng)用低劑量可經(jīng)陰道黏膜吸收的雌激素—結(jié)合雌激素軟膏(活性成分：0.625mg/g)和雌三醇乳膏(活性成分：1mg/g)治療泌尿生殖道萎縮時，通常不需要加用孕激素，但同樣尚無資料提示長期(>1年)局部應(yīng)用的全身安全性局部雌激素的應(yīng)用第30頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五局部用藥注意事項目前，尚無充足的研究結(jié)果推薦局部使用常規(guī)劑量雌激素1年以上者子宮內(nèi)膜的保護方法，因此，長期使用者，應(yīng)監(jiān)測子宮內(nèi)膜，根據(jù)檢測情況決定是否定期應(yīng)用孕激素對于陰道局部應(yīng)用較大劑量雌激素，或者用藥中出現(xiàn)突破性陰道流血癥狀時，需要在密切監(jiān)護下加用孕激素局部雌激素的應(yīng)用第31頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五添加孕激素的原則有子宮：雌激素增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生風險，應(yīng)加用孕激素已切除子宮：不必加用孕激素在雌激素持續(xù)用藥的情況下，孕激素應(yīng)持續(xù)或周期性添加，如每月給予孕激素不短于10～14d含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器或不添加孕激素的超低劑量雌激素補充治療的安全性，尚無充分資料證實HRT的常用藥物及其劑量第32頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五天然孕激素

自然界中固有的合成孕激素

結(jié)構(gòu)與孕酮或睪酮相關(guān)孕激素分類17-羥孕酮17α-螺內(nèi)酯

醋酸甲羥孕酮

醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮醋酸環(huán)丙孕酮

甾烷甲基炔諾酮

炔諾孕酮

地索高諾酮

諾孕酯

孕二烯酮地諾孕素19-去甲基孕酮

地美孕酮

普美孕酮Nestorone

屈美孕酮

炔諾酮

烯丙雌醇雙乙酸炔諾醇

利奈孕酮異炔諾酮

黃體酮

黃體酮衍生物美屈孕酮逆轉(zhuǎn)孕酮地屈孕酮19-去甲基睪酮屈螺酮雌烷第33頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五孕激素選擇的原則對子宮內(nèi)膜良好保護作用對心血管系統(tǒng)具有中性效應(yīng)其他益處：抗雄不增加體重對乳腺的影響小第34頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五孕激素研究進展某些孕激素可以降低口服雌激素的抗凝血因子的作用新的孕激素制劑可通過對抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素的作用，從而使孕激素的副作用降到最低，如屈螺酮與合成的孕激素相比，微?；型戎苿┛诜蚺c經(jīng)皮雌激素聯(lián)用可能不增加或降低乳腺癌風險，治療時間至少4年，甚至可達8年第35頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五7-甲基異炔諾酮其他名稱：替勃龍、利維愛、紫竹愛維2.5mg/片在體內(nèi)代謝后具有雌、孕和雄三種激素的活性其在子宮內(nèi)膜處具有孕激素活性，因此有子宮的絕經(jīng)后期婦女，應(yīng)用此藥時不必再加用其他孕激素HRT的常用藥物及其劑量第36頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五HRT治療方案選擇單用孕激素單獨孕激素治療：用于絕經(jīng)過渡期月經(jīng)失調(diào)，無其它癥狀者月經(jīng)頻發(fā)：周期服用孕激素或口服避孕藥。月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)：定期服用孕激素12-14天。以往服避孕藥者可繼續(xù)使用。第37頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五HRT治療方案選擇單用孕激素單獨雌激素治療：子宮切除者，有絕經(jīng)綜合征，經(jīng)激素測定缺少雌激素者。用法可以考慮應(yīng)用較現(xiàn)有標準用法更低的劑量口服結(jié)合雌激素(倍美力)0.3~0.45mg/d

戊酸雌二醇片(補佳樂)0.5~1mg/d

替勃龍(利維愛)1.25mg/d經(jīng)皮每日釋放17β-雌二醇25μg或等量制劑第38頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五治療方案選擇原則適用于有子宮，有雌激素缺乏癥狀，且單用孕激素不能緩解，或單用孕激素不能撤退出血者雌孕激素周期治療復(fù)方制劑克齡蒙芬嗎通雌孕激素周期治療雌孕激素周期治療第39頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五周期用藥方案周期復(fù)方制劑芬嗎通：每片含17雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg克齡蒙：每片含戊酸雌二醇2mg，共21片，后10片另含醋酸環(huán)丙孕酮1mg雌孕激素周期應(yīng)用：戊酸雌二醇1～2mg或結(jié)合雌激素0.3～0.625mg/日，連續(xù)21～28天，其中后10～14天加用地屈孕酮10～20mg或微?；S體酮200mg或安宮黃體酮4mg第40頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五治療方案選擇原則適用于有子宮，有雌激素缺乏癥狀，已經(jīng)絕經(jīng)，且不希望來月經(jīng)雌孕激素連續(xù)治療第41頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五連續(xù)聯(lián)合用藥方案安今益：每片含17雌二醇1mg與屈螺酮2mg復(fù)方制劑用法：每天一片，連續(xù)使用，不間斷特點：有抗雄激素及抗鹽皮質(zhì)激素活性通過對抗RAAS系統(tǒng)，能減少水鈉潴留，降低血壓，額外心血管獲益.第42頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五連續(xù)聯(lián)合用藥方案戊酸雌二醇1～2mg或結(jié)合雌激素0.3～0.625mg/日，同時加用地屈孕酮5mg或微粒化黃體酮50～100mg或安宮黃體酮2mg/日第43頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五選擇性激素受體調(diào)節(jié)劑替勃龍（利維愛）：17異炔諾酮用法：2.5mg-1.25mg/d連續(xù)口服特點：不需要加孕激素本品口服后其代謝產(chǎn)物對組織器官具有雄，孕，雌三種活性第44頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五各種HRT方案的示意圖使用雌激素使用孕激素A連續(xù)序貫法

B周期序貫法

D單用雌激素C連續(xù)聯(lián)合法

12345678910111213141516171819202122232425262728293031E孕激素定期撤退第45頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療HRT：目前世界公認的重要措施治療：HRT+鈣劑1）HRT:

推薦使用5~10年2）鈣劑:我國推薦800mg/日3）維生素D:400~500IU/日4）降鈣素：鮭降鈣素100IUq.d或q.o.d，逐漸減量5）雙磷酸鹽類：氯甲雙磷酸鹽類400~800mg/日第46頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五HRT潛在風險與最新的認識第47頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五一、HRT與乳癌第48頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五國際絕經(jīng)學會(IMS)關(guān)于

絕經(jīng)后激素治療的最新推薦(2007)關(guān)于激素治療與乳腺癌的關(guān)系仍有爭論目前可以肯定的是激素治療對乳腺癌的可能風險很?。ㄐ∮?.1%/年）IMSUpdatedRecommendationsonPostmenopausalHormoneTherapyClimacteric2007:10:181-194WHO1998醫(yī)學科學國際組織顧問委員會分類發(fā)生率(P)很常見P>1/10常見1/100<P<1/10少見1/1000<P<1/100罕見1/10000<P<1/1000極罕見P<1/10000第49頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五HRT與乳腺癌使用5年內(nèi)，無增加5年以上可能增加的絕對值小于0.1％，在醫(yī)學副作用發(fā)生方面屬“罕見”不同孕激素和雌激素有不同第50頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五不同孕激素對乳腺癌細胞系的不同影響FrankeHR,VermesI.,Maturitas2003;46S1:S55-S58.0.20.40.60.81.01.21.41.6雌二醇+甲羥孕酮雌二醇+炔諾酮雌二醇+地諾孕素雌二醇+黃體酮雌二醇+二氫地屈孕酮替勃龍*****MCF-7細胞系,孵育144h,10-6M孕激素;

細胞凋亡/增殖比>1細胞凋亡更多增殖更多凋亡第51頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五二、HRT與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系第52頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五單一雌激素對子宮內(nèi)膜有刺激作用E+P對子宮內(nèi)膜有保護作用宮內(nèi)給孕激素對內(nèi)膜有一定優(yōu)勢含低劑量的E+P對內(nèi)膜影響小，出血少第53頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五三、HRT與心血管事件、血栓及卒中第54頁，共62頁，2022年，5月20日，0點44分，星期五心血管疾病

有證據(jù)表明，如果在圍絕經(jīng)期就開始使用激素治療并且長