坎貝爾-前列腺癌的內(nèi)分泌治療課件

前列腺癌的內(nèi)分泌治療

——坎貝爾泌尿外科學講座張曉威北京大學人民醫(yī)院一．背景前列腺癌的內(nèi)分泌治療——晚期前列腺癌的一線治療方法；適用于局部進展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當于TNM分期的T3、N0~1和M1期；Huggins，1947年首次推論剝奪雄激素可以治療前列腺癌；二．內(nèi)分泌治療的機制前列腺癌的發(fā)病機制至今不完全明確，尤其是細胞因子，生長因子的作用更是不清楚；86~98％的前列腺癌是為激素依賴性的腫瘤，主要與雄性激素－睪酮的刺激有關(guān)；95%的睪酮由睪丸Leydig細胞產(chǎn)生，前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸；

5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。

ADT降低雄激素水平ADT對雄激素受體的影響雄激素受體不僅與雄激素結(jié)合，還可與其他配體結(jié)合；白細胞介素-6、蛋白激酶-A可激活雄激素受體；雄激素缺乏時，這些受體介導的通路激活，導致前列腺癌進展。三、雄激素阻斷機制三．雄激素的阻斷途徑去除雄激素來源：睪丸切除；抗雄激素藥物：

類固醇類：醋酸環(huán)丙孕酮；阻斷雄激素受體，抑制LH；心血管疾病并發(fā)癥；已停用。

非類固醇類：氟他胺；阻斷雄激素受體，阻斷睪酮反饋；LH和睪酮升高，無明顯低性腺功能低下癥狀。還包括比卡魯胺、尼魯米特2．LHRH擬似物（LHRHa）

戈舍瑞林（諾雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用機制正常生理情況下，LHRH以間隔約90分鐘的脈沖形式從男性的下丘腦釋放，與垂體細胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH

再刺激睪丸Leydig細胞產(chǎn)生睪酮（T）。目前常用的LHRHa還有二種亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻劑二種：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制劑，每日滴6次，每次1滴。

不良反應(yīng)開始使用LHRHa時，LH受到刺激，睪酮在

2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。故開始使用LHRHa前及過程中應(yīng)給予抗雄性激素制劑。潮熱、性欲降低ED。階段小結(jié)四、雄激素阻斷后的反應(yīng)ADT后1個月內(nèi)PSA水平下降超過80%的前列腺癌患者，其無疾病進展期較長；雄激素難治性前列腺癌患者無一例外仍然需要ADT。五、ADT后的常見并發(fā)癥骨質(zhì)疏松癥；潮熱；性功能障礙；認知功能減退；男性乳房發(fā)育；貧血。聯(lián)合放射治療ADT聯(lián)合外放射治療可改善總體生存、腫瘤特異性生存和延長無疾病進展時間

警惕抗雄激素撤退綜合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）的出現(xiàn)

經(jīng)MAB治療后，病人臨床癥狀及各項生化指標均可好轉(zhuǎn)，但一段時間后（1-2年內(nèi)）腫瘤發(fā)生進展，停止MAB后，約40%的病人臨床癥狀及各項生化指標又可獲得緩解（1年以上），這種現(xiàn)象即為抗雄性激素撤退綜合征。其原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細胞得以增殖，此時的抗雄性激素相反起到刺激腫瘤細胞生長的作用。因此，一旦MAB治療無法抑制前列腺癌細胞的進展時，應(yīng)立即停止抗雄性激素藥物（尤其是氟他米特）。階段小結(jié)ADT治療開始的時機激素治療前景一．二線內(nèi)分泌治療

酮康唑（P450依賴抑制劑）糖皮質(zhì)激素磷酸雌二醇氮芥5α-還原酶抑制劑二．化學藥物治療磷酸雌二醇氮芥。阿霉素+酮康唑。阿霉素+乙稀雌酚。阿霉素+順鉑。阿霉素+絲裂霉素C+5-氟尿