EGFR-TKI耐藥后治療策略-醫(yī)學(xué)精品

EGFR-TKI耐藥后治療策略EGFR-TKI耐藥后治療策略酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位TTP參考文獻(xiàn)CML原始細(xì)胞危象伊馬替尼~10月Sawyersetal,2019(‘緩解持續(xù)’)GIST晚期伊馬替尼~17月Heinrichetal,2019(‘無事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2019肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2019黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2019酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位TTP參重復(fù)活檢：觀察越多，發(fā)現(xiàn)越多Sequistetal.SciTranslMed2019,Adapted;Sequist,ASCO2019.同時有EGFR擴(kuò)增機制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790M重復(fù)活檢：觀察越多，發(fā)現(xiàn)越多Sequistetal.STKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR

TKI單藥的治療存在EGFR敏感突變或客觀臨床獲益疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2019;28(2):357-60.TKI獲得性耐藥的臨床定義EGFRTKI單藥的治療腫瘤評價問題一：基于影像學(xué)評估的

RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于TKI的耐藥？

(Continuoustreatmentbeyondprogression)問題一：基于影像學(xué)評估的

RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于TKI的61名EGFRM+獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加MSKCC的臨床試驗EGFR-TKI停藥后的疾病“復(fù)燃”EGFRTKIPD獲得性耐藥7–21天洗脫期臨床試驗14diseaseflare47completedwashoutmPFS19個月Chaft,etal.ClinCancerRes201923%發(fā)生疾病快速進(jìn)展導(dǎo)致住院或死亡（flare）中位發(fā)生時間：停藥后8天相關(guān)因素:TTP短(P=0.002),胸膜轉(zhuǎn)移(P=0.03),CNS轉(zhuǎn)移(P=0.01),與T790M無關(guān)仍有依賴TKI控制的腫瘤61名EGFRM+獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加MSKCC的臨床獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月YuHA,etal.2019ASCOAbstract7527.局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結(jié)放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進(jìn)展生存率總生存率PFS(%)OS(%)獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動癌癥(EGFR突變或ALK陽性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定義為進(jìn)展<4個部位所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS2定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時間WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者來自科羅拉多大學(xué)的局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者38例ALK+患者，28例(74%)進(jìn)展中位PFS1=9.0個月27例EGFR突變患者，23例(85%)進(jìn)展中位PFS1=13.8個月所有患者中位PFS1=10.3個月51個進(jìn)展患者中，25人適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者38例ALK+患者首先進(jìn)展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8–13.86.2個月3.7–8.0接受局部消融治療和持續(xù)TKI治療患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036時間(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.首先進(jìn)展NPFS1PFS2CNS259.8個月6.2個月接受耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態(tài)：70例(90%)患者突變：TKI中位治療時間15個月(范圍4-51個月)8例患者突變狀態(tài)未知：TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月)兩組基線特征均衡，但聯(lián)合治療組有更多患者接受厄洛替尼作為初始TKI治療入組患者N=78化療+厄洛替尼N=34化療N=44GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態(tài)：入組患者化療±厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼(N=34)化療(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.對EGFR-TKI存在獲得性耐藥(Jackman標(biāo)準(zhǔn))的患者接受后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療化療必須在EGFR-TKI停藥的4周內(nèi)啟動由獨立評估者對治療應(yīng)答進(jìn)行評估，對評估者實施治療方案盲法化療±厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼化療ORGoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.化療+厄洛替尼相比基線的自家改善百分比(%)40200–20–40–60–80PD或SDPR化療40200–20–40–60–80PD或SDPRPRPD/

SDPRPD/

SD治療的最佳療效GoldbergSBetal.2019ASCOA活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙起始治療的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3(95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙組短期<3M

(n=66)長期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出現(xiàn)PD時

PFS9個月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往評估病灶進(jìn)展23(35%)42(62%)0.002PD后：后續(xù)治療44(67%)31(46%)0.01活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究回顧活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究由于許多因素對生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險模型對預(yù)后因素進(jìn)行了多因素分析，以評估與進(jìn)展后生存最相關(guān)的因素獨立預(yù)后因素包括：良好的PS(0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個月，無繼發(fā)EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個月，有繼發(fā)EGFRT790M突變從另2例PFS<9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFRT790M突變AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進(jìn)展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組<0.0010.40.25-0.61活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究由于活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療：日本回顧性研究EGFR-TKI一、二線治療EGFR突變患者進(jìn)展后(N=64)持續(xù)EGFR-TKI治療(n=39)換為化療(n=25)基線特征均衡良好，除持續(xù)EGFR-TKI組中位年齡顯著大于換為化療組(69歲vs.58歲；P=0.008)NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.OSHR95%CIP值年齡0.980.95-1.020.261性別0.34-1.630.460男1.00

女0.75ECOGPS

0-11.001.50-6.680.026

2-43.16腦轉(zhuǎn)移0.44-1.990.849

是1.00無0.93OSHR95%CIP值EGFR突變0.62-2.390.562

191.00

L858R1.22持續(xù)TKI0.21-0.830.013

否1.00

是0.42初始TKI0.33-1.370.272一線1.00二線0.67Cox回歸模型顯示進(jìn)展后是否持續(xù)EGFR-TKI治療與OS顯著相關(guān)活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療：日本回顧性研究NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2時間(月)EGFR-TKI(n=39)化療(n=25)OS活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療2019版NCCN英文版2019版NCCN英文版正在進(jìn)行的研究：

IMPRESS：進(jìn)展時化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：SoriaJ;MokT主要終點：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502019年第一季度開始正在進(jìn)行的研究：

IMPRESS：進(jìn)展時化療吉非替尼EGF問題二：耐藥后的繼續(xù)治療，應(yīng)該使用哪種模式？(Re－challenge)問題二：耐藥后的繼續(xù)治療，應(yīng)該使用哪種模式？(Re－chal無TKI的化療可后續(xù)再次給予TKI治療OxnardGR,etal;ClinCancerRes2019;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI增加TKI“重新緩解”無TKI的化療可后續(xù)再次給予TKI治療OxnardGR,根據(jù)來自上海市胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)評估吉非替尼治療失敗后使用厄洛替尼治療的可行性既往G療效(%)E療效(%)PR5(25)0(0)SD9(45)7(35)PD6(30)13(65)PFS277天31天總計SD突變+105突變-50SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.根據(jù)來自上海市胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)評估吉非替尼治療失敗后使用厄洛替吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時間(月)再次給藥前無治療再次給藥前有治療生存率吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較SongZ,eta獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療：

DFCI/MGH經(jīng)驗回顧性研究，24例(>9.5年)活化EGFR突變患者對吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治療獲得性耐藥RR4%；SD63%；中位無EGFR-TKI治療間期5個月(范圍2-46個月)無EGFR-TKI間期越長，TTP獲益越大無EGFR-TKI治療間期>6個月vs.<6個月：4.4月1.9月HeonS,etal.2019ASCOAbstract7525.012243600.200.400.600.801.00無進(jìn)展生存率首次開始EGFR-TKI治療后的時間(月)中位PFS:9.8個月95%CI：8.1-12.8個月012243600.200.400.600.801.00自重新開始EGFR-TKI治療后的時間(月)無進(jìn)展生存率中位PFS:3.3個月95%CI：2.8-8.3個月獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療：

DFCI/MGH經(jīng)驗獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療73例獲得性耐藥患者56例進(jìn)展后再次EGFR-TKI治療患者的OS長于17例未再次治療患者EGFR-TKI無治療間期與獲益間無相關(guān)性HataA,etal.2019ASCOAbstract7528.變量PHR95%CI再次給藥有/無0.00030.450.30-0.68T790M有/無0.00240.570.37-0.82體力狀態(tài)0-1/2-40.00033.651.77-8.33腦轉(zhuǎn)移有/無0.32660.860.63-1.16柔腦膜的轉(zhuǎn)移有/無0.25921.200.87-1.68PPS多變量分析(成比例風(fēng)險模型)0.00.20.40.60.81.0010002000時間(天)PPSTKI再次給藥(n=56)：中位22.6個月無TKI再次給藥(n=17)：中位10.4個月P=0.0085獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療73例獲得性耐藥患者Ha延長NSCLC患者生存

吉非替尼再挑戰(zhàn)抑或進(jìn)展后繼續(xù)治療入組標(biāo)準(zhǔn)：在2019年10月前診斷并在2019年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.延長NSCLC患者生存

吉非替尼再挑戰(zhàn)抑或進(jìn)展后繼續(xù)治療入組基線特征NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.總體(n=335)生存>5年(n=28)性別：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸煙狀態(tài)：否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHOPS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0組織學(xué)：腺癌/鱗癌/大細(xì)胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治療時間(天)267.0926吉非替尼再次挑戰(zhàn)(%)19.450.0進(jìn)展后繼續(xù)吉非替尼治療(%)27.839.3基線特征NambaY,etal.2019ESMO,再次挑戰(zhàn)：OSNambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次挑戰(zhàn)：OSNambaY,etal.2019ES吉非替尼再次挑戰(zhàn)OS的COX分析NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學(xué)腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002吉非替尼再次挑戰(zhàn)OS的COX分析NambaY,etal問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群120trialpatients107routinepatients分組因素疾病控制時間Durationofdiseasecontrol腫瘤負(fù)荷演變靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶評分(1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進(jìn)展記為1分臨床癥狀6項0分：無癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀惡化或新發(fā)227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理研究三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分達(dá)到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評分達(dá)到1疾病控制≥3個月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分達(dá)到1三種臨床失敗模式57.3%24.2%18.5%爆發(fā)進(jìn)展:緩慢不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發(fā)13017.1緩慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100時間(月)時間(月)無進(jìn)展生存率總生存率總生存率(%)無進(jìn)展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢42臨床實踐EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展

局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.臨床實踐EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)問題四：是否能夠?qū)τ谀退幒蟮幕颊?/p>

采取個體化的治療方案？問題四：是否能夠?qū)τ谀退幒蟮幕颊?/p>

采取個體化的治療方案？EGFRTKI治療肺癌的獲得性耐藥：

獲得組織是了解耐藥的關(guān)鍵Paoetal.2019.第0天第4個月第25個月骨病灶增大，肺病灶增大EGFRTKI治療肺癌的獲得性耐藥：

獲得組織是了解耐藥的以往不可逆EGFR-TKI的研究藥物靶點RR(%)文獻(xiàn)Neratinib(HKI-272)EGFR,HER22SequistJCO10XL-647EGFR,HER2,VEGF2Pennell,ChicagoLung08阿法替尼EGFR,HER27Miller,ESMO10Dacomitinib(PF-299804)EGFR,HER27Janne,ASCO09以往不可逆EGFR-TKI的研究藥物靶點RR(%)文獻(xiàn)Ne阿法替尼+西妥昔單抗：II期臨床研究厄洛替尼治療后疾病進(jìn)展(RECIST)IIIB/IV期肺腺癌接受厄洛替尼>3個月RECIST評價：厄洛替尼治療后PR或CR的患者或EGFR外顯子19或21突變EGFR突變與MET擴(kuò)增的患者PD后病灶活檢停止厄洛替尼治療2周接受阿法替尼40mg/dPO，治療2周阿法替尼40mgPO每日并聯(lián)合西妥昔單抗每2周靜脈用藥(I期臨床研究的劑量)JanjigianYY,etal.ASCO2019;Abstract7525.阿法替尼+西妥昔單抗：II期臨床研究厄洛替尼治療后IIIEGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效確認(rèn)的RR：40%；臨床獲益率：90%JanjigianYY,etal.ASCO2019;Abstract7525.706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10001648122024283236404448自基線減小的最大比例(%)T790M+T790M-無突變無價值EGFR突變狀態(tài)與MTD時的最佳療效確認(rèn)的RR：40%；臨床全新的抗EGFRT790M突變選擇型的

EGFR激酶抑制劑ZhouWJ,etal.Nature2009;462:1070-1074.NNNHYNNXCINH0204060801000204060801000204060801002001801601401201001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,0001008060402004,0003,0002,0001,000100806040200H3255PC9H1975PC9GRE746_A750/T790ML858R/T790ME746_A750L858RIC50(Nm)IC50(Nm)CL-387,785HKI-272WZ3146WZ4002WZ8040WZ3146X=O,Y=HWZ4002X=O,Y=OMeWZ8040X=S,Y=H易瑞沙全新的抗EGFRT790M突變選擇型的

EGFR激酶抑制劑通過MET擴(kuò)增引起的TKI耐藥對照(%)對照吉非替尼吉非替尼吉非替尼濃度Engelmanetal.Science2019;316:1040.通過MET擴(kuò)增引起的TKI耐藥對照(%)對照吉非替尼吉非替克服EGFRTKI耐藥的治療策略(進(jìn)行中的研究)機制策略臨床研究(例)T790MEGFR抑制劑的聯(lián)合T-790M特異性TKIMET+PI3K抑制劑Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET擴(kuò)增EGFR+c-MET抑制劑厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC轉(zhuǎn)化鉑類/依托泊苷+/-EGFRTKI無PIK3CAEGFR+PI3K抑制劑吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制劑聯(lián)合Hsp90抑制劑阿法替尼+西妥昔單抗厄洛替尼+AUY922克服EGFRTKI耐藥的治療策略(進(jìn)行中的研究)機制策略臨EGFRmut+NSCLCResistanceEGFRTKIT790MMETampHGFoverexpMiscNewagentsChemotherapyEGFRTKIcontinuation+chemotherapy獲得性耐藥的治療策略LocaltherapyRT,SurgeryT790MmutationMetampPIK3CASCLCHER2-ampMAPK1ampAXLexpressionSequistetalSciTransMed

2019CheungHWetalCancerDiscovery2019EtcanetalCancerDiscovery2019TakezawaetalCancerDiscovery2019ZhangetalNatureGenetics2019EGFRmut+ResistanceEGFRTKIT7總結(jié)幾乎所有接受靶向治療的患者都會因為耐藥的出現(xiàn)而復(fù)發(fā)耐藥受到一系列不同的分子學(xué)機制調(diào)控單個患者中會出現(xiàn)多重耐藥機制以耐藥為靶點的聯(lián)合治療策略很有可能對治療結(jié)局有最大的影響目前工作的終點在于發(fā)現(xiàn)其他類型的耐藥，包括CNS的耐藥機制總結(jié)幾乎所有接受靶向治療的患者都會因為耐藥的出現(xiàn)而復(fù)發(fā)臨床實踐中的問題建議靶向治療失敗的患者再次接受耐藥腫瘤活檢與參加臨床研究當(dāng)出現(xiàn)機會時，考慮對耐藥部位給予較為激進(jìn)的局部治療由于腦部和腦膜復(fù)發(fā)常見，因此應(yīng)監(jiān)測CNS，尤其是EGFR基因突變陽性NSCLC患者合適時在全身治療方案中維持TKI臨床實踐中的問題建議靶向治療失敗的患者再次接受耐藥腫瘤活檢與謝 謝謝 謝EGFR-TKI耐藥后治療策略-醫(yī)學(xué)精品47EGFR-TKI耐藥后治療策略EGFR-TKI耐藥后治療策略酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位TTP參考文獻(xiàn)CML原始細(xì)胞危象伊馬替尼~10月Sawyersetal,2019(‘緩解持續(xù)’)GIST晚期伊馬替尼~17月Heinrichetal,2019(‘無事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2019肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2019黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2019酪氨酸激酶：單藥用于晚期治療無法根治疾病分期藥物中位TTP參重復(fù)活檢：觀察越多，發(fā)現(xiàn)越多Sequistetal.SciTranslMed2019,Adapted;Sequist,ASCO2019.同時有EGFR擴(kuò)增機制不明SCLC轉(zhuǎn)化T790M重復(fù)活檢：觀察越多，發(fā)現(xiàn)越多Sequistetal.STKI獲得性耐藥的臨床定義EGFR

TKI單藥的治療存在EGFR敏感突變或客觀臨床獲益疾病進(jìn)展(RECIST標(biāo)準(zhǔn))腫瘤評價SD(大于6個月)腫瘤評價CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2019;28(2):357-60.TKI獲得性耐藥的臨床定義EGFRTKI單藥的治療腫瘤評價問題一：基于影像學(xué)評估的

RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于TKI的耐藥？

(Continuoustreatmentbeyondprogression)問題一：基于影像學(xué)評估的

RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否適用于TKI的61名EGFRM+獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加MSKCC的臨床試驗EGFR-TKI停藥后的疾病“復(fù)燃”EGFRTKIPD獲得性耐藥7–21天洗脫期臨床試驗14diseaseflare47completedwashoutmPFS19個月Chaft,etal.ClinCancerRes201923%發(fā)生疾病快速進(jìn)展導(dǎo)致住院或死亡（flare）中位發(fā)生時間：停藥后8天相關(guān)因素:TTP短(P=0.002),胸膜轉(zhuǎn)移(P=0.03),CNS轉(zhuǎn)移(P=0.01),與T790M無關(guān)仍有依賴TKI控制的腫瘤61名EGFRM+獲得性耐藥患者準(zhǔn)備參加MSKCC的臨床獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+年)中，18例接受局部治療排除CNSPD自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月YuHA,etal.2019ASCOAbstract7527.局部治療方法N=18肺15射頻消融(RFA)2放療2肺葉切除7楔形切除1全肺切除3淋巴結(jié)放療(縱隔/鎖骨上)1腎上腺切除200012243648204060801002040608010012243648600時間(月)時間(月)無進(jìn)展生存率總生存率PFS(%)OS(%)獲得性耐藥的局部治療：MSKCC經(jīng)驗184顱外PD患者(7+局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動癌癥(EGFR突變或ALK陽性)所有患者接受EGFRTKI或克唑替尼PFS1定義為進(jìn)展<4個部位所有侵犯部位均給予局部消融治療和持續(xù)TKI治療PFS2定義為自局部治療起至二次進(jìn)展的時間WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者來自科羅拉多大學(xué)的局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者38例ALK+患者，28例(74%)進(jìn)展中位PFS1=9.0個月27例EGFR突變患者，23例(85%)進(jìn)展中位PFS1=13.8個月所有患者中位PFS1=10.3個月51個進(jìn)展患者中，25人適合局部治療并繼續(xù)原靶向治療WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.局部消融聯(lián)合持續(xù)TKI治療單個病灶進(jìn)展患者38例ALK+患者首先進(jìn)展部位NPFS1(95%CI)PFS2(95%CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8–13.86.2個月3.7–8.0接受局部消融治療和持續(xù)TKI治療患者的PFSPFS1:9.8mPFS1+PFS2:9.8m+6.2m0255075100061218243036時間(月)PFS(%)WeickhardtAJ,etal.JTO.2019Dec;7(12):1807-14.首先進(jìn)展NPFS1PFS2CNS259.8個月6.2個月接受耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態(tài)：70例(90%)患者突變：TKI中位治療時間15個月(范圍4-51個月)8例患者突變狀態(tài)未知：TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月)兩組基線特征均衡，但聯(lián)合治療組有更多患者接受厄洛替尼作為初始TKI治療入組患者N=78化療+厄洛替尼N=34化療N=44GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.耐藥后化療+TKI和化療的對比研究EGFR突變狀態(tài)：入組患者化療±厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼(N=34)化療(n=44)OR/HR95%CI;P值ORR(%)4118OR0.20(0.05-0.78)0.02中位PFS(月)4.44.2HR0.79(0.48-1.29)0.34GoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.對EGFR-TKI存在獲得性耐藥(Jackman標(biāo)準(zhǔn))的患者接受后續(xù)化療或化療+厄洛替尼治療化療必須在EGFR-TKI停藥的4周內(nèi)啟動由獨立評估者對治療應(yīng)答進(jìn)行評估，對評估者實施治療方案盲法化療±厄洛替尼治療獲得性耐藥的患者化療+厄洛替尼化療ORGoldbergSBetal.2019ASCOAbstract7524.化療+厄洛替尼相比基線的自家改善百分比(%)40200–20–40–60–80PD或SDPR化療40200–20–40–60–80PD或SDPRPRPD/

SDPRPD/

SD治療的最佳療效GoldbergSBetal.2019ASCOA活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究回顧性分析134例EGFR基因突變患者外顯子19缺失突變/L858R突變：71/63易瑞沙起始治療的中位PFS：9.5(95%CI=7.9-11.1)個月易瑞沙治療PD后的中位生存時間14.3(95%CI=11.7-16.9)個月PD后中位易瑞沙治療時間3.2個月AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙組短期<3M

(n=66)長期≥3M

(n=68)P值PD前：CR/PR44(67%)31(46%)0.01出現(xiàn)PD時

PFS9個月49(74%)58(85%)0.11ECOGPS0-125(38%)49(72%)<0.001既往評估病灶進(jìn)展23(35%)42(62%)0.002PD后：后續(xù)治療44(67%)31(46%)0.01活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究回顧活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究由于許多因素對生存期都將產(chǎn)生影響，因此采用Cox成比例風(fēng)險模型對預(yù)后因素進(jìn)行了多因素分析，以評估與進(jìn)展后生存最相關(guān)的因素獨立預(yù)后因素包括：良好的PS(0-1)與更長時間的治療6例患者再次活檢，其中4例易瑞沙再次治療后PFS>9個月，無繼發(fā)EGFRT790M；另2例易瑞沙再次治療后PFS<9個月，有繼發(fā)EGFRT790M突變從另2例PFS<9個月的患者中提取腦脊液，后續(xù)給予厄洛替尼并在2周內(nèi)獲得PR，沒有檢測到EGFRT790M突變AsamiK,etal.LungCancer2019;79:276-282.易瑞沙組P值HR95%CIECOGPS0.0480.60.36-0.99PFS9個月0.270.80.5-1.2既往評估病灶進(jìn)展0.020.60.39-0.92易瑞沙長期治療組<0.0010.40.25-0.61活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙治療：日本研究由于活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療：日本回顧性研究EGFR-TKI一、二線治療EGFR突變患者進(jìn)展后(N=64)持續(xù)EGFR-TKI治療(n=39)換為化療(n=25)基線特征均衡良好，除持續(xù)EGFR-TKI組中位年齡顯著大于換為化療組(69歲vs.58歲；P=0.008)NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.OSHR95%CIP值年齡0.980.95-1.020.261性別0.34-1.630.460男1.00

女0.75ECOGPS

0-11.001.50-6.680.026

2-43.16腦轉(zhuǎn)移0.44-1.990.849

是1.00無0.93OSHR95%CIP值EGFR突變0.62-2.390.562

191.00

L858R1.22持續(xù)TKI0.21-0.830.013

否1.00

是0.42初始TKI0.33-1.370.272一線1.00二線0.67Cox回歸模型顯示進(jìn)展后是否持續(xù)EGFR-TKI治療與OS顯著相關(guān)活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療：日本回顧性研究NishieK,etal.JThoracOncol2019;7:1722-1727.01020304050607080900.00.20.40.60.81.023.032.2時間(月)EGFR-TKI(n=39)化療(n=25)OS活化EGFR突變患者疾病進(jìn)展后

持續(xù)易瑞沙vs.換為化療2019版NCCN英文版2019版NCCN英文版正在進(jìn)行的研究：

IMPRESS：進(jìn)展時化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：SoriaJ;MokT主要終點：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502019年第一季度開始正在進(jìn)行的研究：

IMPRESS：進(jìn)展時化療吉非替尼EGF問題二：耐藥后的繼續(xù)治療，應(yīng)該使用哪種模式？(Re－challenge)問題二：耐藥后的繼續(xù)治療，應(yīng)該使用哪種模式？(Re－chal無TKI的化療可后續(xù)再次給予TKI治療OxnardGR,etal;ClinCancerRes2019;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI增加TKI“重新緩解”無TKI的化療可后續(xù)再次給予TKI治療OxnardGR,根據(jù)來自上海市胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)評估吉非替尼治療失敗后使用厄洛替尼治療的可行性既往G療效(%)E療效(%)PR5(25)0(0)SD9(45)7(35)PD6(30)13(65)PFS277天31天總計SD突變+105突變-50SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.根據(jù)來自上海市胸科醫(yī)院的數(shù)據(jù)評估吉非替尼治療失敗后使用厄洛替吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較SongZ,etal.ChinMedJ2019;124(15):2279-2283.(8.5mvs.4.2m,P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時間(月)再次給藥前無治療再次給藥前有治療生存率吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較SongZ,eta獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療：

DFCI/MGH經(jīng)驗回顧性研究，24例(>9.5年)活化EGFR突變患者對吉非替尼(30%)或厄洛替尼(70%)治療獲得性耐藥RR4%；SD63%；中位無EGFR-TKI治療間期5個月(范圍2-46個月)無EGFR-TKI間期越長，TTP獲益越大無EGFR-TKI治療間期>6個月vs.<6個月：4.4月1.9月HeonS,etal.2019ASCOAbstract7525.012243600.200.400.600.801.00無進(jìn)展生存率首次開始EGFR-TKI治療后的時間(月)中位PFS:9.8個月95%CI：8.1-12.8個月012243600.200.400.600.801.00自重新開始EGFR-TKI治療后的時間(月)無進(jìn)展生存率中位PFS:3.3個月95%CI：2.8-8.3個月獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療：

DFCI/MGH經(jīng)驗獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療73例獲得性耐藥患者56例進(jìn)展后再次EGFR-TKI治療患者的OS長于17例未再次治療患者EGFR-TKI無治療間期與獲益間無相關(guān)性HataA,etal.2019ASCOAbstract7528.變量PHR95%CI再次給藥有/無0.00030.450.30-0.68T790M有/無0.00240.570.37-0.82體力狀態(tài)0-1/2-40.00033.651.77-8.33腦轉(zhuǎn)移有/無0.32660.860.63-1.16柔腦膜的轉(zhuǎn)移有/無0.25921.200.87-1.68PPS多變量分析(成比例風(fēng)險模型)0.00.20.40.60.81.0010002000時間(天)PPSTKI再次給藥(n=56)：中位22.6個月無TKI再次給藥(n=17)：中位10.4個月P=0.0085獲得性耐藥后再次EGFR-TKI治療73例獲得性耐藥患者Ha延長NSCLC患者生存

吉非替尼再挑戰(zhàn)抑或進(jìn)展后繼續(xù)治療入組標(biāo)準(zhǔn)：在2019年10月前診斷并在2019年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.延長NSCLC患者生存

吉非替尼再挑戰(zhàn)抑或進(jìn)展后繼續(xù)治療入組基線特征NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.總體(n=335)生存>5年(n=28)性別：男/女(%)29.3/70.710.7/89.3吸煙狀態(tài)：否/是/未知(%)64.8/32.2/3.078.6/17.9/3.6分期：IIIA/IIIB/IV(%)1.5/19.7/80.30/28.6/71.4WHOPS：0/1/2/未知(%)18.3/69.1/12.6/0.632.1/64.3/3.6/0.0組織學(xué)：腺癌/鱗癌/大細(xì)胞癌/其他(%)90.3/7.3/0.9/2.796.3/0/3.6/3.6中位治療時間(天)267.0926吉非替尼再次挑戰(zhàn)(%)19.450.0進(jìn)展后繼續(xù)吉非替尼治療(%)27.839.3基線特征NambaY,etal.2019ESMO,再次挑戰(zhàn)：OSNambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑戰(zhàn)(n=270)：中位774天P0.001OS(%)再次挑戰(zhàn)：OSNambaY,etal.2019ES吉非替尼再次挑戰(zhàn)OS的COX分析NambaY,etal.2019ESMO,abstract1253P.單變量分析多變量分析點估計值95%CIP值點估計值95%CIP值下限上限下限上限性別女/男0.7280.5470.9700.03040.8740.6241.2240.4338分期IV/IIIB1.4371.0122.0420.04301.3550.9471.9400.0961年齡51~60/~500.8150.4911.3540.13680.7480.4451.2580.026961~70/~500.9450.5831.5310.9360.5701.53971~80/~501.2800.7752.1151.2270.7302.06481~/~501.4800.6733.2542.0870.9364.652組織學(xué)腺癌/非腺癌1.0350.3303.2460.95300.9600.3003.0750.9452PS連續(xù)值1.1220.9841.2810.08631.1620.9991.3530.0519吸煙狀態(tài)連續(xù)值1.1161.0321.2080.00611.1041.0081.2100.0335再次給予吉非替尼是/否0.5190.3710.7260.00010.5170.3640.7340.0002吉非替尼再次挑戰(zhàn)OS的COX分析NambaY,etal問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？問題三：獲得性耐藥患者的管理策略？晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理研究人群120trialpatients107routinepatients分組因素疾病控制時間Durationofdiseasecontrol腫瘤負(fù)荷演變靶病灶VDI(volumedoublingtime)非靶病灶評分(1-4分)：原有病灶、胸腔內(nèi)新發(fā)、胸腔外新發(fā)、新發(fā)惡性胸水，任一進(jìn)展記為1分臨床癥狀6項0分：無癥狀1分：癥狀穩(wěn)定2分：任一癥狀惡化或新發(fā)227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.晚期非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI

臨床失敗模式與后續(xù)管理研究三種臨床失敗模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆發(fā)進(jìn)展:緩慢進(jìn)展局部進(jìn)展YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷快速增加癥狀評分達(dá)到2疾病控制≥6個月與以往評估相比，腫瘤負(fù)荷輕微增加癥狀評分達(dá)到1疾病控制≥3個月孤立性顱外進(jìn)展或顱內(nèi)進(jìn)展癥狀評分達(dá)到1三種臨床失敗模式57.3%24.2%18.5%爆發(fā)進(jìn)展:緩慢不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢4212.90.007局部559.2N中位P爆發(fā)13017.1緩慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100時間(月)時間(月)無進(jìn)展生存率總生存率總生存率(%)無進(jìn)展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.不同失敗模式的生存分析N中位(月)P爆發(fā)1309.3緩慢42臨床實踐EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)展

局部進(jìn)展持續(xù)TKI治療持續(xù)TKI治療+局部治療YangJJ,

etal.LungCancer.2019Jan;79(1):33-9.臨床實踐EGFR-TKI治療NSCLC失敗爆發(fā)進(jìn)展化療緩慢進(jìn)問題四：是否能夠?qū)τ谀退幒蟮幕颊?/p>

采取個體化的治療方案？問題四：是否能夠?qū)τ谀退幒蟮幕颊?/p>

采取個體化的治療方案？EGFRTKI治療肺癌的獲得性耐藥：

獲得組織是了解耐藥的關(guān)鍵Paoetal.2019.第0天第4個月第25個月骨病灶增大，肺病灶增大EGFRTKI治療肺癌的獲得性耐藥：

獲得組織是了解耐藥的以往不可逆EGFR-TKI的研究藥物靶點RR(%)文獻(xiàn)Neratinib(HKI-272)EGFR,HER22SequistJCO10XL-647EGFR,HER2,VEGF2Pennell,ChicagoLung08阿法替尼EGFR,HER27Miller,ESMO10Dacomitinib(PF-