藥品不良反應監(jiān)測方法及其原理1

藥物不良反應的概述

1.藥物不良反應（ADR)：合格藥品在正常用法用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應為了防治、診斷疾病或改變?nèi)梭w的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現(xiàn)的非期望的有害反應。

2.ADR的嚴重性：美國：每年200萬人因ADR而病情惡化；每年約11萬人死于ADR。中國：2000年19萬人死于ADR。

WHO:全世界的死亡病例，50%死于ADR。藥物不良反應的概述3.ADR發(fā)生的原因：藥物作用的多樣性；用藥機體的個體差異；臨床試驗的局限性?！獣r間短、人數(shù)少、有并發(fā)癥者不得參與、不允許合并用藥。4.

ADR的分類：（1）與藥理作用相關類副作用、毒性反應、后遺效應、繼發(fā)反應、致畸反應（2）與機體反應相關類：超敏反應：特異質反應、高敏性藥物不良反應的概述（3）與長期連續(xù)用藥相關類：藥物依賴性、致癌、致突變、停藥反應、耐受性5.ADR的診斷用藥與發(fā)病有因果關系：用藥—反應時間順序合理；該反應與已知的ADR相符合；停止用藥后反應停止；

重新用藥后反應再現(xiàn)；無法用病人的疾病解釋。藥品不良反應（ADR）監(jiān)測的起源美國1906年《純凈食品藥品法》針對假冒偽劣藥品、食品等，要求藥物純凈無污染，并未對上市后藥品的有效性和安全性作進一步要求。美國1938年《食品、藥品、化妝品法》規(guī)定上市前必須進行毒性試驗，提高了上市前的審批標準藥品不良反應（ADR）監(jiān)測的起源美國1954年、英國1964年、瑞典1965年、法國1973年、日本1965年建立ADR報告制度，較早建立ADR報告制度的還有澳大利亞、加拿大、荷蘭、新西蘭、德國等國家。例如：美國醫(yī)學會建立了針對某些藥物的重癥血液病報告制度，英國藥品安全委員會的黃卡制度（自愿報告制度）。我國ADR監(jiān)測的發(fā)展歷史我國不良反應監(jiān)測工作始于80年代?！端幤范靖狈磻獔蟾嬷贫取?，后改為《藥品不良反應監(jiān)察報告制度》

上世紀八十年代末九十年代初，衛(wèi)生部藥政局和醫(yī)政司先后在北京、上海等地區(qū)共十四個醫(yī)療單位進行藥品不良反應監(jiān)測工作試點1989年，衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心成立1998年3月，加入WHO國際藥品監(jiān)測合作計劃組織1999年，衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心并入國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心，改為國家藥品不良反應監(jiān)測中心1999年11月，法規(guī)依據(jù)的頒布——《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》2001年11月，國家藥品不良反應信息通報制度和各地藥品不良反應病例報告情況通報制度建立2001年12月1日開始實施新修訂的《藥品管理法》第71條明確提出“國家實行藥品不良反應報告制度”2003年8月18日，《藥品不良反應信息通報》正式面向社會公開發(fā)布2003年11月，在5個地區(qū)測試成功的基礎上，國家藥品不良反應遠程信息網(wǎng)絡開通，目前正在部分地區(qū)開展試運行2004年3月4日，修訂后的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》正式頒布實施我國目前的ADR監(jiān)測只收集病例資料，沒有人群數(shù)據(jù)，尚不能計算ADR的發(fā)生率，十分有必要建立健全醫(yī)院的病歷和處方登記報告系統(tǒng)，并與ADR監(jiān)測資料鏈接，獲得真實可靠的發(fā)生率。藥品不良反應監(jiān)測的概述藥品不良反應報告和監(jiān)測是指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。WHO藥品不良反應監(jiān)測合作中心對“Pharmacovigilance”的定義為：Pharmacovigilanceisconcernedwiththedetection,assessmentandpreventionofadversereactionstodrugs.WHO官員強調：藥品不良反應預示著繼續(xù)給藥會有危險，需要預防或特定治療措施，或減少劑量，乃至停藥。本世紀國外發(fā)生的重大藥害事件年代地區(qū)藥物用途毒性表現(xiàn)受害人數(shù)1890歐美亞甘汞通便、驅蟲、汞中毒死亡兒童～1950制牙粉>585人1900歐美蛋白銀消毒、抗炎銀質沉著癥～1949>100人1930各國醋酸鉈頭癬鉈中毒半數(shù)用藥者～1960死亡(>1萬人)1922各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡>2082人～19701940各國硫代硫酸風濕病、哮喘肝、腎、骨髓約1/3用藥者～金鈉損害1935歐美二硝基酚減肥白內(nèi)障近萬人失明～1970死亡9人1937美磺胺酏抗菌消炎肝腎損害358人中毒(含甘二醇)107人死亡1953歐美加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病>2000人 死亡500人藥品不良反應的危害

美國1994年住院病人嚴重ADR占6.7%，致死ADR占0.32%（106000）；藥源性死亡高居美國人口死亡的第4-6位，僅次于心臟?。?43460）、癌癥（529904）、中風（150108）和肺部疾?。?01077）。

ADR致死人數(shù)在2001年我國軍隊人員住院死亡譜中位列第二.

2001年軍隊人員住院死亡譜排序:惡性腫瘤:1025人,

ADR:958人,心血管病:312人,腦血管病:240人,支氣管炎:139人.ADR監(jiān)測方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學研究方法（pharmacoepidemiology）一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用

藥物流行病學：應用流行病學方法來研究藥物的使用、效果和不良反應。藥物引起的不良反應在性質上亦屬一種流行病。

流行病學常用的方法有以下幾種:1病例報告法：就是簡單的每個病人用藥及患有某種疾病的報告。優(yōu)點：可為更嚴密的研究方法提供某些假說。缺點：本身不能為接觸藥物與發(fā)生事例之間提供建立相關的證據(jù)。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用2相同病例系列法：是一系列接觸某同一藥物的病人(例如口服避孕藥),或患有同一疾病(例如心肌梗死)病人的一系列報告。優(yōu)點：可以推測分別是典型用藥者或典型某種疾病患者。缺點：不能從此系列得出結論說他(她)們的共同特點單純是接觸該藥物或所患疾病為唯一致因。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用3長期趨勢的分析(Analysisofseculartrends)：是指一種所謂原因的趨勢與一種所謂效果的趨勢之間的對比。優(yōu)點：雖然平行相關的趨勢是提供了一種相關因果的證據(jù)。缺點：不能排除其它許多因素中的某幾項非致病因素,因為有時也可看到有平行相關的趨勢。4隊列研究(CohortStudies)：是將樣本分為兩個組,一組為暴露于某一藥物的患者,另一組為不暴露于該藥物的患者,進行觀察,驗證其結果的差異,即不良事件的發(fā)生率或療效。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（1）前瞻性隊列調查：是從現(xiàn)在時點起,對固定人群的觀察。在藥物不良反應監(jiān)測中較常用。優(yōu)點:①可收集到所有的資料。②病人的隨訪可持續(xù)進行。③可估計相對和絕對危險度。④假設可產(chǎn)生,亦可得到檢驗。缺點:①資料可能偏性。②容易漏查。③假若不良反應發(fā)生率低,為了得到經(jīng)得起統(tǒng)計學上檢驗的病例數(shù),就要擴大對象人群或延長觀察時間,但有時不易做到。④費用較量高。（2）回顧性隊列調查。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用5病例對照研究(CaseControlStudies)：是對比有某病的患者與未患病的對照組的研究,其目的是為找出兩組先前的藥物暴露的差異。優(yōu)點：能迅速進行,且費用不高。缺點：易出現(xiàn)資料的偏差。在資料不全時,難以選擇對照。在進行病例對照研究時,應注意以下幾個方面:(1)正確選定所要研究的因素。調查是否成功,關鍵在于有無把真正的病因包括在內(nèi),所以對可能起作用的因素要多選幾個,但也不要太多。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(2)病例的選擇。選擇病例時疾病的定義應清楚明了,這樣才能收集典型病例。診斷應準確無誤,如是癌癥,就要有病理診斷。(3)對照組的選擇。正確選擇對照組是回顧性調查成功的關鍵之一。常用配對法選擇對照。對照者除沒有患所研究的疾病(不良反應)外,其它方面的特性如年齡、性別、職業(yè)、習慣等也應該一致或相似,即所謂均衡,只有均衡的兩組才是可比的。(4)資料的收集。資料來源有①直接索??；②各種記錄的利用；③數(shù)據(jù)庫的利用；通過面談、電話、通訊等方式直接對研究對象索取資料即直接索取。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用（5）資料的分析即進行相關檢驗。方法如下。藥物病例對照合計+aba+b-cdc+d合計a+cb+da/a+c與b/b+d比較,如差異有顯著性(p<0.05),藥物與疾病相關。除此以外還可推論相對危險性a/a+b與c/c+d比較。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用(6)結果的解釋。如果一個相關不可能是巧合,方法學上也沒有什么問題,那么可以考慮可疑藥物與不良反應之間有因果關系。如果以下幾種情況存在,因果關系基本可以確定:①相對危險性大；②不同研究有相同的發(fā)現(xiàn)；③有劑量效應關系或時間效應關系；④與實驗研究的結果一致。一、流行病學基本原理在藥物不良反應監(jiān)測設計中的應用6隨機化臨床試驗(ClinicalTrials)：是臨床研究藥物療效及不良反應最常用的一種方法。（1）臨床對照試驗為前瞻性研究,包括2(或3)個組,即治療組和對照組(3個組時為安慰劑組及替代治療組)。（2）隨機化對照臨床試驗是將受試者隨機化、無偏倚地分配到治療組及對照組中去。隨機化對照臨床試驗設計簡便,可控制未知的或不能測量的干擾混雜因素,是藥物有效性研究的主要方法。（3）雙盲試驗是指患者及醫(yī)生都不知道患者接受的是那種藥物或安慰劑。意義：可用于療效驗證及更改或發(fā)現(xiàn)新的臨床療效。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法目前常用的藥物不良反應監(jiān)測方法有：1自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneousreportingsystem）：分為正式和非正式自發(fā)呈報兩種形式。前者指國家或地區(qū)設有專門的藥物不良反應登記處,成立有關藥物不良反應的專門委員會或監(jiān)測中心,以收集、整理分析自發(fā)呈報的藥物不良反應資料,并負責反饋。非正式自發(fā)呈報無正式登記處,也不設監(jiān)測中心等組織,大多時醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應后向醫(yī)藥商或醫(yī)藥期刊雜志投稿。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.1正式自發(fā)呈報監(jiān)測：美國1962年修改的食品藥物條例要求醫(yī)藥工業(yè)公司把藥物不良反應報告呈交FDA。英國1964年由藥物安全委員會（CSM）負責成立不良反應登記處,印統(tǒng)一表格發(fā)給醫(yī)生,如發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應就填寫呈報,此即“黃卡系統(tǒng)”。澳大利亞藥物評價委員會于1963年成立,對藥物的安全性和有效性進行評價,1964年要求醫(yī)生報告可疑的藥物不良反應,其統(tǒng)一表格為藍色即“藍卡系統(tǒng)”。1970年成立了藥物不良反應咨詢委員會以監(jiān)督自發(fā)呈報計劃與其它有關藥物不良反應的實施情況。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法世界衛(wèi)生組織于1963年號召各國建立藥物不良反應監(jiān)測報告制度。設立相應機構并開展國際間交流。到1968年,世界上已有10個國家建立了這樣的制度,設立了國家一級的監(jiān)測中心。1970年世界性大會正式?jīng)Q定設立國際藥品監(jiān)測中心。目前已有27個成員國。優(yōu)點：監(jiān)測范圍廣,時間長，藥物上市后就自然地加入被監(jiān)測行列,且沒有時間限制。可以及早形成假說,使藥物不良反應得到早期警告。報告者得到反饋后可以改善處方以合理用藥。缺點：資料偏差和漏報。據(jù)估計,自發(fā)呈報的藥物不良反應占藥物不良反應的1%~10%。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法1.2非正式自發(fā)呈報監(jiān)測優(yōu)點：由醫(yī)生在臨床實踐中把觀察到的現(xiàn)象綜合起來,加以整理,基本上能排除其它原因,得出的結論較可靠。缺點：延誤時間較長。2集中監(jiān)測系統(tǒng)：指在一定時間(如數(shù)月、數(shù)年)、一定范圍(某一地區(qū)、幾個醫(yī)院或幾個病房)內(nèi)根據(jù)研究的目的詳細記錄藥物和藥物不良反應的發(fā)生情況。分類：（1）根據(jù)監(jiān)測對象不同可分為住院病人和門診病人監(jiān)測（以病人為線索,了解用藥及藥物不良反應情況）。（2）根據(jù)研究的目的又可分為病人源性和藥物源性監(jiān)測（以藥物為線索對某一種或幾種藥物的不良反應的監(jiān)測）。二、國際上常用的藥物不良反應監(jiān)測方法3記錄聯(lián)結：指通過一種獨特方式把各種信息聯(lián)結起來,