I期臨床試驗的設(shè)計與實施

I期臨床試驗的設(shè)計與實施李金恒

國家藥品臨床研究基地南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科10/25/20221I期臨床試驗的設(shè)計與實施李金恒10/18/20221

藥品注冊管理辦法(2019.12.1起施行)

中藥、天然藥物注冊分類

化學(xué)藥品注冊分類

生物制品注冊分類化學(xué)藥品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2.改變給以藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑

注冊分類1~5的品種為新藥注冊分類6的品種為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品10/25/20222藥品注冊管理辦法(2019.12.1起施行)

藥物臨床研究分類

臨床試驗生物等效性試驗

藥物臨床研究要求

注冊分類1、2的新藥：臨床試驗

注冊分類3、4的新藥：人體藥代動力學(xué)研究+隨機(jī)對照臨床試驗（至少100對）

注冊分類5的新藥：

口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例)其他非口服固體制劑：臨床試驗（至少100對）速釋、緩釋、控釋制劑：單次、多次給藥的藥代動力學(xué)+臨床試驗（至少100對）注冊分類6的藥品：口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例)其他非口服固體制劑：可免臨床研究10/25/20223藥物臨床研究分類

臨床試驗臨床試驗分期

I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段耐受性程度、藥代動力學(xué)II期：治療作用初步評價階段隨機(jī)盲法對照，評價安全性、有效性III期：治療作用確證階段在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系IV期：新藥上市后申請人自主應(yīng)用研究階段廣泛條件下考察療效、ADR，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等10/25/20224臨床試驗分期I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段10I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段，新藥人體試驗的起始期研究內(nèi)容：(1)耐受性試驗是安全性，不是有效性!(2)藥代動力學(xué)研究研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。10/25/20225I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段，新藥人體臨床試驗前的研究資料

臨床前動物實驗已證明安全性、有效性報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗I、II、III期臨床試驗的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時開始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則10/25/20226臨床試驗前的研究資料臨床前動物實驗已證明安全性、有效性10一、耐受性試驗10/25/20227一、耐受性試驗10/18/20227試驗程序國家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結(jié)報告10/25/20228試驗程序國家SFDA批件10/18/20228

入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27；同一批試驗受試者體重應(yīng)相近

標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg

體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍10/25/20229入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾病（如ED患者參加西地那非類藥物試驗）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者10/25/202210排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，主動提出退出者失訪10/25/202211退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時按量用藥10/18/2剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無任何記錄者10/25/202212剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者10/18/202212單次給藥耐受性試驗設(shè)計總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量~最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個劑量組每個劑量組人數(shù)低劑量：23人/組；接近治療量：68人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量高劑量)，以找出MTD第一個劑量組試驗完畢后，方可進(jìn)行下一個劑量組試驗10/25/202213單次給藥耐受性試驗設(shè)計總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量確定最大耐受量–試驗終止在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量

試驗終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無毒副反應(yīng)時，不再增加劑量試驗終止10/25/202214確定最大耐受量–試驗終止在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前單次給藥試驗起始劑量的估計有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無參考時：根據(jù)臨床前動物試驗結(jié)果，推算起始劑量10/25/202215單次給藥試驗起始劑量的估計有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法敏感動物L(fēng)D50的1/600

或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)

兩種動物急毒試驗LD50的1/600

及兩種動物長毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)

最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)

小鼠急毒LD10的1/100

或大動物最低毒性劑量的1/40-1/3010/25/202216由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法10/1起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果

小鼠急毒LD50＝3000mg/kg

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急毒LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

長毒最低有毒量＝360mg/kg

家犬長毒最低有毒量＝180mg/kg

長毒最大耐受量＝60mg/kg

同類藥物，人體治療量＝10mg/kg＝600mg10/25/202217起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果

小鼠

起始劑量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50長毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19

大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0

家犬 180/60=3.0180/40=4.5

人體10/10=1.0

取最小值 1.71.0-2.04.5-19

起始劑量以Blachwell法定為1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：安全范圍很大的藥物可取最大值10/25/202218

單次給藥最大劑量的估計同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次最大劑量動物長毒試驗：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動物長毒試驗：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性10/25/202219單次給藥最大劑量的估計同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次

最大劑量估算(mg/kg)

mg/kg 長毒最低中毒量長毒最大耐受量臨床有效量

1/10 1/5~1/2

家犬180/10＝18 60/5＝12

人體 10

取最大值18 1210

最大劑量定為18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可10/25/202220

單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗）

(1)費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci法):

開始遞增快，以后按+1/3遞增：

+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3遞增)

(2)定比遞增法：

+1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用

I期臨床試驗的劑量遞增方案

試驗次數(shù)123456789101112

費(fèi)氏遞增123.356.79121621283850

+1/1遞增1248163264128

+1/2遞增11.52.23.457.6111726385887

+1/3遞增11.31.82.43.245.67.51013182410/25/202221單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗）

(1)費(fèi)試驗安排(爬坡試驗)起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg1002003305006709001200

遞增返回法2人2人 2人2人2人2人/

第一輪 (輕1人)

第二輪/ / 4人4人4人1人

(輕1人重1人)

固定例數(shù)法246666

*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200mg；

用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗共25人。

*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用10/25/202222試驗安排(爬坡試驗)起始量第1次本例單次用藥各組遞增劑量示意圖10/25/202223本例單次用藥各組遞增劑量示意圖10/18/202223本例單次用藥各組遞增比例示意圖10/25/202224本例單次用藥各組遞增比例示意圖10/18/20222410/25/20222510/18/202225多次給藥試驗設(shè)計預(yù)做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個劑量進(jìn)行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個劑量進(jìn)行另一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周10/25/202226多次給藥試驗設(shè)計預(yù)做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定)

組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日500mg 670mg 330mg劑量說明選次大耐受量最大耐受量 治療量范圍人數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人用藥次數(shù)每日1次 每日1次 每日1次用藥時間 7天 7天 7天備注第1組無ADR第1組有ADR時選用時選用10/25/202227續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定)組別

耐受性試驗

急性試驗：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失)

亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日

觀察指標(biāo)主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀客觀指標(biāo)：試驗前后的體征、檢驗檢查重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)10/25/202228耐受性試驗?zāi)褪芊磻?yīng)觀察表不適主訴□無□有用藥局部反應(yīng)□無□有皮疹□無□有瘙癢□無□有鞏膜黃染□無□有皮下出血□無□有鼻衄□無□有鼻塞□無□有牙齦出血□無□有頭暈□無□有心悸□無□有胸悶□無□有失眠□無□有…….（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）10/25/202229耐受反應(yīng)觀察表不適主訴嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱報告單位名稱報告時間

藥物名稱、類別、劑型臨床研究類別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導(dǎo)致住院

□延長住院時間

□傷殘

□功能障礙□導(dǎo)致先天畸形

□危及生命或死亡

□其它發(fā)生時間：年月日嚴(yán)重程度：□輕度□中度□重度試驗藥物：□繼續(xù)用藥

□減小劑量

□藥物暫停后又恢復(fù)

□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□癥狀消失(后遺癥

□有

□無)□癥狀持續(xù)

□死亡(死亡時間：

年

月日)

與試驗藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)□可能有關(guān)□可能無關(guān)□無關(guān)□無法判定破盲情況：□未破盲

□已破盲（破盲時間：

年

月

日）SAE報道情況：國內(nèi)：□有

□無

□不詳

國外：□有

□無

□不詳發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：10/25/202230嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱

癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用

1.問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測驗的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計學(xué)處理(信度、效度及項目分析)-量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-reportinventory)

是非式：對問題回答“是”或“否”

二擇一式：對兩個內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一

等級式：對某一問題分為不同等級作答

10/25/202231癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用10/18/202

癥狀定量：

2.目視模擬標(biāo)尺(visualanaloguescale,VAS)：視覺模擬評分法-試驗前向受試者說明填表目的、方法等-事先將某種主觀感覺分出等級(如03級，共4級)，由受試者自己選擇-由受試者于用藥前、后的不同時間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號來表達(dá)某種感覺的程度10/25/202232癥狀定量：10/18/202232

疼痛指標(biāo)疼痛分級無輕中重

跳痛0123刺痛0123

感刀割樣痛0123銳痛0123痙攣牽扯痛0123

覺絞痛0123熱灼痛0123持續(xù)性固痛0123

性脹痛0123觸痛0123撕裂痛0123

情軟弱無力0123

緒麻煩0123

性害怕0123受罪、懲罰感0123

感覺評分：情緒評分：總分：10/25/202233疼痛指標(biāo)

無痛

劇痛

0102030405060708090100mm時間(h)0.0×0.5×

1.0×1.5×2.0×

2.5×

3.0×

3.5×

4.0×

4.5×

5.0×

圖目視模擬標(biāo)尺及疼痛程度記錄10/25/202234無痛統(tǒng)計分析

*兩種方法均可使疼痛的程度量化*可計算相應(yīng)的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差*計量資料的統(tǒng)計分析

-對于疼痛，兩種方法可單用或合并使用-可反映疼痛性質(zhì)、程度及其與時間的關(guān)系，還可觀察心理因素的影響等，有一定的使用價值。-若要觀察其它指標(biāo)，可以此為參考重新設(shè)計項目，但應(yīng)注意客觀指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化。10/25/202235統(tǒng)計分析10/18/202235質(zhì)量控制（各種SOP）I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障搶救藥品齊全人員資格：醫(yī)師、護(hù)師、檢驗師、藥師培訓(xùn)標(biāo)準(zhǔn)餐，飲水血壓測定：臥位活動限定：輕微運(yùn)動，不出汗為宜實驗室：質(zhì)控藥品管理：保存、發(fā)放與服用時間、試驗后處理數(shù)據(jù)記錄與管理：不宜作回憶性記錄10/25/202236質(zhì)量控制（各種SOP）I期病房內(nèi)搶救設(shè)備齊全，無故障10/1統(tǒng)計與分析體重入組的隨機(jī)號統(tǒng)計受試者入選數(shù)量，脫落和剔除病例情況，人口統(tǒng)計學(xué)和其他基線特征及安全性分析描述性統(tǒng)計分析：頻數(shù)表，構(gòu)成比，標(biāo)準(zhǔn)差，或最大值、最小值、中位數(shù)，正/異列表推斷性統(tǒng)計分析：僅供臨床專家考慮設(shè)計與定量計算涉及：量效關(guān)系，LD10,ED50,PD-PK統(tǒng)計表達(dá)（圖、表），統(tǒng)計軟件完成統(tǒng)計后提交統(tǒng)計報告書10/25/202237統(tǒng)計與分析體重入組的隨機(jī)號10/18/202237不良反應(yīng)逐一分析詳表名稱劑量 嚴(yán)重處理出現(xiàn)消失最后與藥物備注 程度時間 時間 結(jié)果相關(guān) 頭暈670mg 輕 未處理 03-5-6 03-5-6 恢復(fù) 可能有關(guān)血壓670mg 輕 未處理 03-5-6 未恢復(fù) 可能無關(guān)正常波下降動范圍… … … … … … … … …10/25/202238不良反應(yīng)逐一分析詳表名稱劑量 嚴(yán)重試驗總結(jié)Ⅰ期臨床試驗的安全劑量推薦Ⅱ期臨床研究的劑量和理由未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生不良反應(yīng)的劑量發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量不良反應(yīng)分析：列出詳表，逐一分析。受試人數(shù)較少，個例的結(jié)果應(yīng)結(jié)合專業(yè)分析10/25/202239試驗總結(jié)Ⅰ期臨床試驗的安全劑量10/18/202239注意事項注意設(shè)計合理性、可操作性不宜從假想的II期試驗反推I期用藥量設(shè)置安慰劑組的價值有限僅是耐受性探索，II期單次用藥量的參考中藥注射液過敏反應(yīng)在極低劑量即可出現(xiàn)1/3至2/3的毒性反應(yīng)不能從動物試驗中反應(yīng)，動物試驗安全時人體試驗仍應(yīng)小心安全第一，一旦受試者致死，將會對整個試驗研究過程徹底調(diào)查10/25/202240注意事項注意設(shè)計合理性、可操作性10/18/202240二、藥代動力學(xué)試驗10/25/202241二、藥代動力學(xué)試驗10/18/202241一、研究目的與要求了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律，為制定合理的給藥方案提供依據(jù)按臨床給藥途徑，選擇推薦臨床治療用的劑量、測定用藥后12~72小時內(nèi)（視具體藥物而定）的血藥濃度，并計算藥物動力學(xué)參數(shù)一般要求作單劑給藥的藥物動力學(xué)；有條件時可研究多次給藥后的藥物動力學(xué)

10/25/202242一、研究目的與要求了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布與消除的規(guī)律二、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義人體藥物動力學(xué)研究，一般要求提供以下藥動學(xué)參數(shù)：Cmax：給藥后達(dá)到的最高血藥濃度Tmax：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間t1/2：半衰期Vd：表觀分布容積，表示藥物在體內(nèi)分布的廣窄程度，其數(shù)值并不代表真正的生理空間或身體容積ke：消除速率常數(shù)，表示單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)消除的分?jǐn)?shù)Cl：清除率，表示單位時間內(nèi)清除的藥量容積，其值與ke

及Vd有關(guān)(Cl=keVd)AUC：藥物-時間曲線下面積，反映藥物的吸收總量10/25/202243二、藥代動力學(xué)參數(shù)及其意義人體藥物動力學(xué)研究，一般要求提供以

三、藥代動力學(xué)基本知識

動力學(xué)模型

藥物的體內(nèi)過程是隨時間不斷變化的動態(tài)過程。為了定量地分析這些動力學(xué)過程，必須采用適當(dāng)?shù)哪Ｐ鸵院喕瘡?fù)雜的生物系統(tǒng)，進(jìn)而用數(shù)學(xué)公式對其模型進(jìn)行描述。動力學(xué)模型的建立是把身體看作一個系統(tǒng)，內(nèi)部又分若干房室。房室的劃分與解剖或生理功能無關(guān)，只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個房室。在多數(shù)藥物動力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)。10/25/202244三、藥代動力學(xué)基本知識(1)開放性一室模型：最簡單的模型

給藥后藥物可立即均勻地分布在整個房室，并以一定速率從該室消除。

若將屬于該室模型的藥物單次靜注，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得一條直線，即藥-時曲線呈單指數(shù)衰減。

其藥-時曲線的計算式為：

C=C0·e-ket

Vd=D/C0

ke=斜率·(-2.303)t1/2=0.693/ke

Cl=Vd·ke

10/25/202245(1)開放性一室模型：最簡單的模型

給藥后開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對數(shù)t:時間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級速率常數(shù)

K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級速率常數(shù)

K21或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù)10/25/202246開放性一室（a）和二室（b）模型10/18/202246(2)開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過程，把機(jī)體視為由中央室和周邊室兩個房室組成。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內(nèi)情況。將屬于二室模型的藥物單次快速靜脈注射，用血漿藥物濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線：初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相(主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程)

血漿半衰期t1/2α

=0.693/α分布平衡后，曲線進(jìn)入較慢衰落的β相或消除相(主要反映藥物從中央室的消除過程)

血漿半衰期t1/2β

=0.693/β

t1/2β代表總消除特征的半衰期，有重要的臨床意義。10/25/202247(2)開放性二室模型：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在開放性一室（a）和二室（b）模型B:中央室T:周邊室lgC:血藥濃度的對數(shù)t:時間K10：藥物由中央室轉(zhuǎn)運(yùn)到周邊室的一級速率常數(shù)

K12：藥物由周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)到中央室的一級速率常數(shù)

K21或Ke：藥物由中央室消除的一級速率常數(shù)10/25/202248開放性一室（a）和二室（b）模型10/18/202248四、藥代動力學(xué)研究的實施1.受試者選擇19～40歲(同批年齡相差≯10歲)男性女性兼有8~12例體重：標(biāo)準(zhǔn)體重±10%健康受試者篩選：同前簽署知情同意書，志愿參加試驗2.研究過程劑量：一般選高、中、低三個劑量；高劑量<最大耐受劑量給藥：禁食>10h、不禁水過夜，早晨空腹給藥飲水：150～200ml溫開水送服；服藥后1h適量飲水飲食：服藥2～4h后進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食服藥后避免劇烈運(yùn)動；禁服茶、含咖啡飲料、醇類飲料取血在監(jiān)護(hù)室進(jìn)行；適當(dāng)休息，但不得臥位(特殊情況除外)10/25/202249四、藥代動力學(xué)研究的實施1.受試者選擇10/18/2022四、藥代動力學(xué)研究的實施3.取樣點(diǎn)

服藥前：取空白血服藥后：于不同時間取血，測定血藥濃度，繪制藥-時曲線圖吸收相、平衡相：各2～3個取樣點(diǎn)；消除相：5～6個點(diǎn)采樣持續(xù)時間：至少3～5個半衰期，或血藥濃度降為Cmax的1/10～1/20以后

4.臨床觀察觀察用藥后的ADRs出現(xiàn)ADRs或異常情況時采取相應(yīng)措施，應(yīng)予以記錄

10/25/202250四、藥代動力學(xué)研究的實施3.取樣點(diǎn)10/18/202四、藥代動力學(xué)研究的實施

藥代動力學(xué)研究的具體方法，包括生物樣本的分析方法，研究設(shè)計及具體的規(guī)范要求等，與生物利用度研究多有類似之處。

請繼續(xù)：

“生物等效性試驗的設(shè)計與實施”

李金恒，等.I期臨床試驗的設(shè)計與操作(上、下).中國新藥雜志2000；9（6）：380-22000；9（8）：530-2

10/25/202251四、藥代動力學(xué)研究的實施藥代動力學(xué)研究的具體方法謝謝！10/25/202252謝謝！10/18/202252謝謝騎封篙尊慈榷灶琴村店矣墾桂乖新壓胚奠倘擅寞僥蝕麗鑒晰溶廷籮侶郎蟲林森-消化系統(tǒng)疾病的癥狀體征與檢查林森-消化系統(tǒng)疾病的癥狀體征與檢查謝謝騎封篙尊慈榷灶琴村店矣墾桂乖新壓胚奠倘擅寞僥蝕麗鑒晰溶廷I期臨床試驗的設(shè)計與實施李金恒

國家藥品臨床研究基地南京軍區(qū)南京總醫(yī)院臨床藥理科10/25/202254I期臨床試驗的設(shè)計與實施李金恒10/18/20221

藥品注冊管理辦法(2019.12.1起施行)

中藥、天然藥物注冊分類

化學(xué)藥品注冊分類

生物制品注冊分類化學(xué)藥品注冊分類1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品2.改變給以藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基(或者金屬元素)，但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑

注冊分類1~5的品種為新藥注冊分類6的品種為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品10/25/202255藥品注冊管理辦法(2019.12.1起施行)

藥物臨床研究分類

臨床試驗生物等效性試驗

藥物臨床研究要求

注冊分類1、2的新藥：臨床試驗

注冊分類3、4的新藥：人體藥代動力學(xué)研究+隨機(jī)對照臨床試驗（至少100對）

注冊分類5的新藥：

口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例)其他非口服固體制劑：臨床試驗（至少100對）速釋、緩釋、控釋制劑：單次、多次給藥的藥代動力學(xué)+臨床試驗（至少100對）注冊分類6的藥品：口服固體制劑：生物等效性(BE)試驗(18~24例)其他非口服固體制劑：可免臨床研究10/25/202256藥物臨床研究分類

臨床試驗臨床試驗分期

I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段耐受性程度、藥代動力學(xué)II期：治療作用初步評價階段隨機(jī)盲法對照，評價安全性、有效性III期：治療作用確證階段在較大范圍內(nèi)考察療效、安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系IV期：新藥上市后申請人自主應(yīng)用研究階段廣泛條件下考察療效、ADR，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等10/25/202257臨床試驗分期I期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段10I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段，新藥人體試驗的起始期研究內(nèi)容：(1)耐受性試驗是安全性，不是有效性!(2)藥代動力學(xué)研究研究目的：(1)人體對藥物的耐受程度(2)藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定II期給藥方案提供依據(jù)。10/25/202258I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價階段，新藥人體臨床試驗前的研究資料

臨床前動物實驗已證明安全性、有效性報請省、國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)，經(jīng)批準(zhǔn)后方可進(jìn)行臨床試驗I、II、III期臨床試驗的批準(zhǔn)件常一同下達(dá)，但不可同時開始，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行I期在先的原則10/25/202259臨床試驗前的研究資料臨床前動物實驗已證明安全性、有效性10一、耐受性試驗10/25/202260一、耐受性試驗10/18/20227試驗程序國家SFDA批件臨床研究方案設(shè)計，記錄表編制，SOP制定倫理委員會審定臨床研究方案、知情同意書研究人員培訓(xùn)，I期病房的準(zhǔn)備體檢初選自愿受試者，合格者入選合格入選者：知情同意、志愿受試，簽署知情同意書單次耐受性試驗累積性耐受性試驗數(shù)據(jù)錄入與統(tǒng)計分析總結(jié)報告10/25/202261試驗程序國家SFDA批件10/18/20228

入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤為細(xì)胞毒藥物）年齡在18～50歲，男女各半（男科和婦科用藥除外）體重：標(biāo)準(zhǔn)體重的±10%范圍內(nèi)，或體重指數(shù)為24~27；同一批試驗受試者體重應(yīng)相近

標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=0.7(身高cm-80)例：身高180cm者，標(biāo)準(zhǔn)體重為70.0kg，入選范圍為63.0~77.0kg

體重指數(shù)(BMI)=體重kg/(身高m)2血液生化檢驗，肝腎功能，血、尿常規(guī)，心電圖等檢查指標(biāo)：均在正常范圍10/25/202262入選標(biāo)準(zhǔn)健康志愿者（必要時為輕型患者如抗腫瘤藥物，尤排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）有重要的原發(fā)性疾病精神或軀體上的殘疾患者懷疑或確有酒精、藥物濫用病史具有較低入組可能性情況（如體弱等）過敏體質(zhì)(兩種以上藥物、食物、花粉)患有可使依從性降低的疾?。ㄈ鏓D患者參加西地那非類藥物試驗）研究者認(rèn)為不能入組的其他受試者10/25/202263排除標(biāo)準(zhǔn)妊娠期、哺乳期婦女（月經(jīng)期視具體藥物情況而定）退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時按量用藥使用其他影響耐受性判斷的藥物或食物受試者不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗，主動提出退出者失訪10/25/202264退出標(biāo)準(zhǔn)受試者依從性差，不能按時按量用藥10/18/2剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者符合排除標(biāo)準(zhǔn)者未藥用者無任何記錄者10/25/202265剔除標(biāo)準(zhǔn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者10/18/202212單次給藥耐受性試驗設(shè)計總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量預(yù)先確定起始劑量、最大耐受量(MTD)在起始劑量~最大耐受量范圍內(nèi)，預(yù)設(shè)6~8個劑量組每個劑量組人數(shù)低劑量：23人/組；接近治療量：68人/組給藥途徑：推薦用于臨床的給藥途徑起始劑量應(yīng)用后如無ADRs，可逐步遞增劑量(低劑量高劑量)，以找出MTD第一個劑量組試驗完畢后，方可進(jìn)行下一個劑量組試驗10/25/202266單次給藥耐受性試驗設(shè)計總數(shù)20-40人，每人只用1個劑量確定最大耐受量–試驗終止在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前的較低劑量為最大耐受量

試驗終止出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（影響正常工作，學(xué)習(xí)，生活等）半數(shù)受試者（如3/6，4/8）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)抗癌藥半數(shù)（如3/6，4/8）出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)達(dá)到預(yù)先設(shè)定的最大耐受量仍無毒副反應(yīng)時，不再增加劑量試驗終止10/25/202267確定最大耐受量–試驗終止在某劑量組試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，此前單次給藥試驗起始劑量的估計有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文獻(xiàn)）：取其起始劑量的1/2有同類藥臨床耐受性試驗參考：取其起始劑量的1/4同類藥臨床有效量：取該劑量的1/10，作為起始劑量無參考時：根據(jù)臨床前動物試驗結(jié)果，推算起始劑量10/25/202268單次給藥試驗起始劑量的估計有同樣藥臨床耐受性試驗參考（國外文由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法敏感動物L(fēng)D50的1/600

或最低有毒量的1/60改良Blachwell法(考慮安全性)

兩種動物急毒試驗LD50的1/600

及兩種動物長毒的有毒量的1/60

以其中最低者為起始劑量Dollry法(考慮有效性)

最敏感動物最小有效量的1/50-1/100改良Fibonacci法(起始量較大，用于抗癌藥)

小鼠急毒LD10的1/100

或大動物最低毒性劑量的1/40-1/3010/25/202269由臨床前資料估算單次給藥起始劑量Blachwell法10/1起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果

小鼠急毒LD50＝3000mg/kg

LD10＝1900mg/kg

最小有效量MED＝200mg/kg

大鼠急毒LD50＝1000mg/kg

最小有效量MED＝100mg/kg

長毒最低有毒量＝360mg/kg

家犬長毒最低有毒量＝180mg/kg

長毒最大耐受量＝60mg/kg

同類藥物，人體治療量＝10mg/kg＝600mg10/25/202270起始劑量估算例：某藥口服臨床前藥效及毒性試驗結(jié)果

小鼠

起始劑量估算（mg/kg）

mg/kg BlachwellDollery

Fibonacci

LD50長毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠3000/600=5.0200/100=2.01900/100=19

大鼠1000/600=1.7360/60=6.0100/100=1.0

家犬 180/60=3.0180/40=4.5

人體10/10=1.0

取最小值 1.71.0-2.04.5-19

起始劑量以Blachwell法定為1.7mg/kg(96-102mg/人，取100mg/人)注意：安全范圍很大的藥物可取最大值10/25/202271

單次給藥最大劑量的估計同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次最大劑量動物長毒試驗：引起中毒癥狀，或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10動物長毒試驗：最大耐受量的1/5~1/2最大劑量范圍內(nèi)應(yīng)包括預(yù)期的有效劑量注意可操作性10/25/202272單次給藥最大劑量的估計同樣藥、同類藥，或結(jié)構(gòu)相近的藥物：單次

最大劑量估算(mg/kg)

mg/kg 長毒最低中毒量長毒最大耐受量臨床有效量

1/10 1/5~1/2

家犬180/10＝18 60/5＝12

人體 10

取最大值18 1210

最大劑量定為18mg/kg(1000mg/人)

比起始量1.7mg/kg大10倍，故遞增6-7次即可10/25/202273

單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗）

(1)費(fèi)氏遞增法(改良Fibonacci法):

開始遞增快，以后按+1/3遞增：

+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按+1/3遞增)

(2)定比遞增法：

+1/1危險，+1/3太慢，+1/2也少用

I期臨床試驗的劑量遞增方案

試驗次數(shù)123456789101112

費(fèi)氏遞增123.356.79121621283850

+1/1遞增1248163264128

+1/2遞增11.52.23.457.6111726385887

+1/3遞增11.31.82.43.245.67.51013182410/25/202274單次給藥劑量遞增方案(爬坡試驗）

(1)費(fèi)試驗安排(爬坡試驗)起始量第1次第2次第3次第4次第5次第6次第7次

100mg1002003305006709001200

遞增返回法2人2人 2人2人2人2人/

第一輪 (輕1人)

第二輪/ / 4人4人4人1人

(輕1人重1人)

固定例數(shù)法246666

*遞增返回法：第一輪900mg有一人重度反應(yīng)，故不做1200mg；

用該量重復(fù)一人出現(xiàn)輕度反應(yīng)，故第二輪用330、500、670mg組，各加做4人；本次試驗共25人。

*固定例數(shù)法：人數(shù)稍多，但進(jìn)行速度快，常用10/25/202275試驗安排(爬坡試驗)起始量第1次本例單次用藥各組遞增劑量示意圖10/25/202276本例單次用藥各組遞增劑量示意圖10/18/202223本例單次用藥各組遞增比例示意圖10/25/202277本例單次用藥各組遞增比例示意圖10/18/20222410/25/20227810/18/202225多次給藥試驗設(shè)計預(yù)做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，男女各半按單次給藥耐受性試驗未出現(xiàn)不良反應(yīng)的次大耐受量進(jìn)行如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則下降一個劑量進(jìn)行另一組試驗如試驗中未見明顯的不良反應(yīng)，則上升一個劑量進(jìn)行另一組試驗每天單次，體積過大可多次用藥用藥時間：原則同預(yù)期療程；健康志愿者5-10天，4-6周10/25/202279多次給藥試驗設(shè)計預(yù)做2個劑量組，12-16人，每組6-8人，續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定)

組別 第1組 第2組(備選) 第2組(備選)劑量/日500mg 670mg 330mg劑量說明選次大耐受量最大耐受量 治療量范圍人數(shù) 6-8人 6-8人 6-8人用藥次數(shù)每日1次 每日1次 每日1次用藥時間 7天 7天 7天備注第1組無ADR第1組有ADR時選用時選用10/25/202280續(xù)前例：多次用藥劑量(根據(jù)爬坡試驗確定)組別

耐受性試驗

急性試驗：常用；單次給藥后觀察24～48h(有不良反應(yīng)觀察至消失)

亞急性試驗：根據(jù)需要觀察多日

觀察指標(biāo)主觀指標(biāo)：受試者描述用藥前后的癥狀客觀指標(biāo)：試驗前后的體征、檢驗檢查重要生命體征：不同時間的心率、心律、呼吸、血壓、體溫，EKG等三大常規(guī)，肝腎功能，出凝血試驗，乙肝全項、胸透、B超(肝、膽、脾、胰)10/25/202281耐受性試驗?zāi)褪芊磻?yīng)觀察表不適主訴□無□有用藥局部反應(yīng)□無□有皮疹□無□有瘙癢□無□有鞏膜黃染□無□有皮下出血□無□有鼻衄□無□有鼻塞□無□有牙齦出血□無□有頭暈□無□有心悸□無□有胸悶□無□有失眠□無□有…….（如填寫“有”，則需要再記錄至不良事件表）10/25/202282耐受反應(yīng)觀察表不適主訴嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱報告單位名稱報告時間

藥物名稱、類別、劑型臨床研究類別病人姓名、性別、年齡、民族、疾病診斷SAE情況：□導(dǎo)致住院

□延長住院時間

□傷殘

□功能障礙□導(dǎo)致先天畸形

□危及生命或死亡

□其它發(fā)生時間：年月日嚴(yán)重程度：□輕度□中度□重度試驗藥物：□繼續(xù)用藥

□減小劑量

□藥物暫停后又恢復(fù)

□停用藥物SAE轉(zhuǎn)歸：□癥狀消失(后遺癥

□有

□無)□癥狀持續(xù)

□死亡(死亡時間：

年

月日)

與試驗藥物關(guān)系：□肯定有關(guān)□可能有關(guān)□可能無關(guān)□無關(guān)□無法判定破盲情況：□未破盲

□已破盲（破盲時間：

年

月

日）SAE報道情況：國內(nèi)：□有

□無

□不詳

國外：□有

□無

□不詳發(fā)生及處理的詳細(xì)情況：10/25/202283嚴(yán)重不良事件記錄臨床研究批準(zhǔn)號醫(yī)療機(jī)構(gòu)及專業(yè)名稱

癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用

1.問卷(questionnaire)：所用工具為量表(scales)-根據(jù)測驗的性質(zhì)、用途而編制，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的統(tǒng)計學(xué)處理(信度、效度及項目分析)-量表結(jié)構(gòu)明確，包括很多具體問題由受試者作答，并換算為數(shù)量值。自陳量表(self-reportinventory)

是非式：對問題回答“是”或“否”

二擇一式：對兩個內(nèi)容相反的問題，讓受試者選擇其一

等級式：對某一問題分為不同等級作答

10/25/202284癥狀定量：評價受試者的自我感覺、副作用10/18/202

癥狀定量：

2.目視模擬標(biāo)尺(visualanaloguescale,VAS)：視覺模擬評分法-試驗前向受試者說明填表目的、方法等-事先將某種主觀感覺分出等級(如03級，共4級)，由受試者自己選擇-由受試者于用藥前、后的不同時間，在事先給定的帶有刻度的標(biāo)尺上劃一記號來表達(dá)某種感覺的程度10/25/202285癥狀定量：10/18/202232

疼痛指標(biāo)疼痛分級無輕中重

跳痛0123刺痛0