抗菌藥物基本原則及小兒抗菌藥物臨床應(yīng)用需要注意的幾個問題

內(nèi)容◆抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則◆兒科常用的內(nèi)酰胺類抗生素◆小兒使用抗菌藥物的安全性問題◆小兒使用抗菌藥物的用法用量◆醫(yī)院藥學(xué)與臨床實踐第一頁，共六十一頁。內(nèi)容抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則兒科常用的內(nèi)酰胺類抗生素小兒使用抗菌藥物的安全性問題小兒使用抗菌藥物的用法用量醫(yī)院藥學(xué)與臨床實踐第二頁，共六十一頁。第三頁，共六十一頁。抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法（第二版）廣醫(yī)附一[2009]10號自2009年1月1日起遵照執(zhí)行第四頁，共六十一頁?？咕幬锱R床應(yīng)用的基本原則一、嚴(yán)格掌握抗菌藥物治療性應(yīng)用的指征二、盡早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗結(jié)果選用抗菌藥物三、按照藥物的抗菌作用特點及其體內(nèi)過程特點選擇用藥第五頁，共六十一頁?？咕幬锱R床應(yīng)用的基本原則四、綜合病人病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌藥物治療方案五、聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物必須有明確指征六、嚴(yán)格掌握抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則第六頁，共六十一頁。臨床診斷抗菌藥物應(yīng)用情況痤瘡NOS左氧氟沙星分散片0.2g，bid尿失禁左氧氟沙星分散片0.2g，bid高血壓左氧氟沙星分散片0.2g，bid病毒性上呼吸道感染左氧氟沙星片0.5g，qd×4腹痛查因頭孢克洛膠囊0.25g，bid×6發(fā)熱查因左氧氟沙星分散片0.2g，bid×2門診處方--（1）無指征使用抗菌藥物第七頁，共六十一頁?！?/p>

患兒，男，4個月11天，體重4.0kg，頭孢呋辛0.4givdripbid，聯(lián)用苯唑西林0.4g

ivdripbid，即一日0.8g？

超劑量用藥；聯(lián)用拮抗藥品說明書：頭孢呋辛30-100mg/kg苯唑西林50-100mg/kg

門診處方—(2)用量用法□根據(jù)藥品說明書的推薦劑量給藥□根據(jù)藥物的藥理學(xué)特點給藥第八頁，共六十一頁?！趸颊吲?，4歲，體重16kg，使用頭孢西?。ㄟ_(dá)力叮）1.5g，ivdrip，qd

用量用法□頭孢西丁（達(dá)力叮）藥品說明書示：靜脈滴注常用量：3個月以上兒童每次13.3～26.7mg/kg，每6小時1次或每次20mg～40mg/kg，每8小時一次。由此計算：該患兒體重16kg，一次的靜滴劑量為0.5g為宜；而該處方用量用法為1.5g靜滴，每天一次，單次劑量過大，易引發(fā)藥品不良反應(yīng)，且不能維持藥效，因頭孢西丁為時間依賴性抗生素，應(yīng)分次給藥為宜門診處方—(3)第九頁，共六十一頁?！趸颊吲?，3歲，急性上呼吸道感染，聯(lián)用頭孢呋辛酯膠囊＋阿莫西林-克拉維酸鉀分散片？聯(lián)合用藥不當(dāng)門診處方--（4）用量用法不當(dāng)

用量用法□因頭孢呋辛和阿莫西林克拉維酸鉀同屬β內(nèi)酰胺類，作用靶點相似，同用可能產(chǎn)生拮抗作用，致使藥效降低，反而不良反應(yīng)增加第十頁，共六十一頁。

抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則四、綜合病人病情、病原菌種類及抗菌藥物特點制訂抗菌藥物治療方案

根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和病人的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用合適的品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等第十一頁，共六十一頁。

抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則

◆給藥途徑輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥重癥感染、全身性感染病人初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥第十二頁，共六十一頁。

◆給藥次數(shù)為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則(PK/PD)給藥青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則第十三頁，共六十一頁。內(nèi)容抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則兒科常用的內(nèi)酰胺類抗生素小兒使用抗菌藥物的安全性問題小兒使用抗菌藥物的用法用量醫(yī)院藥學(xué)與臨床實踐第十四頁，共六十一頁。-內(nèi)酰胺類抗生素的分類◆

青霉素類和半合成青霉素類◆

頭孢菌素類◆

非典型的-內(nèi)酰胺類◆-內(nèi)酰胺酶抑制劑第十五頁，共六十一頁。-內(nèi)酰胺類抗生素的共性青霉素類的基本結(jié)構(gòu)為6-氨基青酶烷酸(6-APA)頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)化學(xué)結(jié)構(gòu)：β-內(nèi)酰胺環(huán)第十六頁，共六十一頁。第十七頁，共六十一頁。常用口服頭孢菌素第一代口服頭孢菌素：

頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐第二代口服頭孢菌素：

頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯第三代口服頭孢菌素：

頭孢地尼、頭孢他美酯片、頭孢泊肟酯片頭孢特侖酯片、頭孢布烯第四代口服頭孢菌素：目前無第十八頁，共六十一頁。靜脈用頭孢菌素頭孢菌素類抗G+球菌抗G-桿菌酶穩(wěn)定性第一代頭孢菌素（Ⅰ～Ⅵ）頭孢唑啉（Ⅴ）頭孢拉定（Ⅵ

）頭孢硫脒第二代頭孢菌素

頭孢呋辛（西力欣）頭孢替胺（鋒替新）頭孢孟多酯（孟德新）第三代頭孢菌素頭孢噻肟頭孢哌酮（先鋒必）頭孢曲松（羅氏芬）頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）第四代頭孢菌素

頭孢吡肟（馬斯平）第十九頁，共六十一頁。非典型內(nèi)酰胺類抗生素頭霉素類碳青霉烯類氧頭孢烯類單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺酶抑制劑第二十頁，共六十一頁。非典型內(nèi)酰胺類抗生素◆頭霉素類

頭孢西丁、頭孢美唑

抗菌譜廣，對G-桿菌作用強(qiáng)，對厭氧菌高敏，對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單胞菌無效

用于G-菌和厭氧菌所致的感染第二十一頁，共六十一頁。非典型內(nèi)酰胺類抗生素◆碳青霉烯類亞胺培南、美羅培南、帕尼培南

抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對多數(shù)G+、G-菌有效，對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者

不僅對內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用

臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染第二十二頁，共六十一頁。非典型內(nèi)酰胺類抗生素◆氧頭孢烯類拉氧頭孢

抗菌譜廣，作用強(qiáng)、持久，與第三代頭孢菌素相似

對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強(qiáng)，腦脊液含量高◆單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素氨曲南

對G-桿菌高敏，G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺菌劑

對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定

用于G-需氧菌所致感染第二十三頁，共六十一頁。內(nèi)容◆抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則◆兒科常用的內(nèi)酰胺類抗生素◆小兒使用抗菌藥物的安全性問題◆小兒使用抗菌藥物的用法用量◆醫(yī)院藥學(xué)與臨床實踐第二十四頁，共六十一頁。頭孢菌素類的不良反應(yīng)◆過敏反應(yīng)：皮疹最常見，亦可見藥熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多等。過敏性休克較青霉素少見◆胃腸道反應(yīng)：口服制劑較多見（惡心、嘔吐、腹瀉），頭孢哌酮亦常見◆局部刺激性：注射部位疼痛◆腎臟毒性：第一代頭孢菌素多見◆血液系統(tǒng)：低凝血原酶癥而致出血，及戒酒樣反應(yīng)（頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢、頭孢美唑）◆中樞神經(jīng)系統(tǒng)：大劑量用藥時可引起抽搐、昏迷等第二十五頁，共六十一頁。頭孢拉定靜脈滴注引起血尿報告（1988-2005年6月共210余例）

血尿多發(fā)生于靜滴后或連續(xù)用藥的第2、3天報告者例數(shù)文獻(xiàn)糜麗珍16醫(yī)學(xué)理論與實踐1996.9（8）：375黎鏘5廣州醫(yī)藥1996.09(3）：16萬金意6藥物不良反應(yīng)雜志2001.03（3）：194譚志萍等18藥物不良反應(yīng)雜志2002.4（6）：371李翠昌中國醫(yī)院藥學(xué)雜志1998.18（2）：90柳文蘭3海南醫(yī)藥1996.（1）：60第二十六頁，共六十一頁。頭孢拉定致腎毒性頭孢拉定進(jìn)入體內(nèi)后主要集中分布于近曲小管上皮細(xì)胞和腎間質(zhì)組織，大劑量應(yīng)用時尿液濃度過高，可引起近曲小管壞死和急性腎衰，出現(xiàn)血尿、蛋白尿及腎功能減退。頭孢拉定全天劑量一次性靜脈滴注，或者是即使分次給藥，但靜脈滴注時間中藥物濃度過高，引起腎臟損害，出現(xiàn)血尿。

—摘自《中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志》之《頭孢拉定靜脈滴注致小兒血尿20例臨床分析》第二十七頁，共六十一頁。（2006）SFDA公布

頭孢曲松與鈣制劑合用引起新生兒死亡

頭孢曲松鈣為主要成分的膽、腎結(jié)石癥及相關(guān)并發(fā)癥頭孢曲松鈉主由腎臟排泄(給藥量的33%～67%，平均40%)，其余部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，故在膽汁與腎臟中濃度很高頭孢曲松為陰離子，與鈣離子親和力較高而形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀，并很快在膽管或膽囊以及腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石(或泥沙)，尤其是在彼此均為高劑量或長療程時更易發(fā)生第二十八頁，共六十一頁。2007年2月15日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局評價中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例，所有病例均為新生兒或嬰兒因此，決定立即對頭孢曲松鈉說明書進(jìn)行修訂，頭孢曲松鈉制劑說明書增加警示語：“本品不能加入哈特曼氏（復(fù)方乳酸鈉溶液）以及林格氏（復(fù)方氯化鈉溶液）等含有鈣的溶液中使用”

頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用第二十九頁，共六十一頁。頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用注意前后48小時禁用我們臨床工作常見的含Ca++制劑:TPN肝素鈣林格氏液法安明葡萄糖酸鈣注射液注射用亞葉酸鈣依地酸鈣鈉注射液碳酸鈣乳酸鈣氯化鈣注射液硫酸鈣磷霉素鈣非諾洛芬鈣第三十頁，共六十一頁。頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用

中國SFDA要求修改的新說明書第三十一頁，共六十一頁。在藥品說明書[禁忌癥]部分的“新生兒”子項目中增加了：“……羅氏芬不得與含鈣靜脈注射溶液合用，包括持續(xù)輸入含鈣液體（如胃腸道外營養(yǎng)），……曾有過在新生兒的肺和腎中出現(xiàn)頭孢曲松鈉-鈣復(fù)合物沉淀而引起死亡的病例報告……患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產(chǎn)兒）不宜使用羅氏芬。”頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用第三十二頁，共六十一頁。頭孢曲松不宜和含鈣溶液合用在[警告]部分任何年齡患者都不宜混合使用或同時使用羅氏芬與含鈣液體，包括持續(xù)輸入含鈣液體(如胃腸道外營養(yǎng))，即使是在不同的部位使用不同的給藥方式出于理論上以及頭孢曲松鈉半衰期的考慮，任何患者在使用羅氏芬48h之內(nèi)不宜使用含鈣溶液沒有數(shù)據(jù)證明靜脈頭孢曲松鈉和口服含鈣產(chǎn)品、肌內(nèi)注射頭孢曲松鈉和含鈣產(chǎn)品（靜脈注射劑或口服劑）之間存在相互作用第三十三頁，共六十一頁。第三十四頁，共六十一頁。第三十五頁，共六十一頁。第三十六頁，共六十一頁。其他抗菌藥物應(yīng)用的安全性◆氨基糖苷類抗生素:耳、腎毒性,小兒患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用,有人建議6歲以下禁用

◆萬古霉素和去甲萬古霉素:有一定腎,耳毒性,小兒患者僅在有明確指征時方可選用,并應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,個體化給藥

◆四環(huán)素類抗生素:可導(dǎo)致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良.不可用于8歲以下小兒

◆喹諾酮類抗菌藥:由于對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生的不良影響,該類藥物避免用于18歲以下未成年人第三十七頁，共六十一頁。內(nèi)容◆

抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則◆兒科常用的內(nèi)酰胺類抗生素◆小兒使用抗菌藥物的安全性問題◆小兒使用抗菌藥物的用法用量◆醫(yī)院藥學(xué)與臨床實踐第三十八頁，共六十一頁。小兒抗菌藥物的應(yīng)用◆了解小兒生長發(fā)育的特點◆

根據(jù)藥品說明書的推薦劑量給藥根據(jù)藥物的藥理學(xué)特點給藥◆提倡序貫療法◆合理聯(lián)合用藥第三十九頁，共六十一頁。病理和生理特點胃排空時間較長，一般為6～8h，胃液pH較高（pH6～8），腸蠕動慢而且不規(guī)則，因此對藥物的生物利用度有明顯影響，使某些主要在胃內(nèi)吸收的藥物其吸收率比成人高如：地高辛、青霉素、苯唑西林、氨芐西林、磺胺類藥、甲氧芐啶、地西泮等；相反可使慶大霉素、苯妥英鈉、苯巴比妥吸收減少第四十頁，共六十一頁。病理和生理特點小兒肌群少，皮下脂肪少，遇刺激可使周圍血管收縮，肌內(nèi)注射影響藥物的吸收小兒肝功能不完善，可使藥物的清除半衰期延長，毒性反應(yīng)增加血漿蛋白，尤其是清蛋白比例低，使藥物與血漿結(jié)合減少，使自由藥物增加而導(dǎo)致中毒。如阿莫西林、青霉素鈉、苯唑西林第四十一頁，共六十一頁。病理和生理特點小兒泌尿系統(tǒng)功能發(fā)育不全，引起某些藥物在體內(nèi)蓄積，如青霉素、氨基糖苷類抗生素，主要靠腎小管分泌排出體外嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育也不成熟，藥物血腦屏障通透性較強(qiáng)，藥物易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)第四十二頁，共六十一頁。頭孢菌素頭孢拉定（先鋒Ⅵ）靜脈用頭孢菌素類小兒劑量第一代第二代第四代頭孢唑啉（先鋒Ⅴ）頭孢呋辛（西力欣）頭孢替胺（鋒替新）頭孢西叮（達(dá)力叮）頭孢吡肟（馬斯平）第三代頭孢唑肟（法洛西）頭孢曲松（羅氏芬）頭孢哌酮（先鋒必）頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）頭孢孟多酯（孟得新）50～100mg/kg/d，bid或tid，靜脈給藥50～100mg/kg/d，qid，靜脈給藥30～100mg/kg/d，tid或qid，靜脈給藥60～120mg/kg/d，tid，靜脈給藥40～80mg/kg/d，tid或qid，靜脈給藥50～100mg/kg/d，tid或qid，靜脈給藥50～200mg/kg/d，bid～qid，靜脈給藥50mg/kg/d，tid～qid，靜脈給藥20～80mg/kg/d，qd，靜脈給藥30～100mg/kg/d，bid～tid，靜脈給藥30～50mg/kg/d，bid，靜脈給藥第四十三頁，共六十一頁。青霉素類、頭孢菌素類、克林霉素為時間依賴性抗生素，t1/2為0.5-2h，抗菌效果取決于血藥濃度大于MIC的維持時間，故應(yīng)分次給藥。喹諾酮類、氨基糖苷類為濃度依賴性抗生素，可一日一次給藥。根據(jù)藥物的藥理學(xué)特點給藥第四十四頁，共六十一頁。藥代/藥效學(xué)（PK/PD）原理藥效學(xué)：藥物對機(jī)體的藥理作用（療效/副作用）關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥與時間依賴性藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達(dá)到或超過MIC持續(xù)的時間占兩次給藥間期的百分比與濃度依賴性藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24h/MIC或Cmax/MIC第四十五頁，共六十一頁。根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對細(xì)菌的MIC值藥物參數(shù)給藥次數(shù)β內(nèi)酰胺類血藥濃度超過MIC的時間至少為2次給藥間期的50%，以使T＞MIC的時間盡可能的長1日多次給藥氨基苷類應(yīng)使Cmax/MIC≥81日1次給藥氟喹諾酮類治療嚴(yán)重感染時應(yīng)Cmax/MIC≥8；AUC24/MIC≥125，每日給藥1次或2次第四十六頁，共六十一頁。藥代/藥效學(xué)(PK/PD)參數(shù)參數(shù) 藥物種類T＞MIC 青霉素、頭孢菌素、氨曲南克林霉素、萬古霉素、碳青霉烯

Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類第四十七頁，共六十一頁。序貫治療◆序貫療法◆降級療法◆轉(zhuǎn)換療法第四十八頁，共六十一頁。序貫療法序貫療法是指同一種抗生素不同劑型間的轉(zhuǎn)換，即由靜脈給藥變?yōu)榭诜?，其藥效不變。如阿莫西?克拉維酸和頭孢呋辛由注射劑向片劑的轉(zhuǎn)換降級療法又稱“下行療法”,是指相同或不同種類抗生素由靜脈給藥改為口服給藥,其藥效下降。這種轉(zhuǎn)變一般是由高級抗生素改為低一級的抗生素轉(zhuǎn)換療法是指不同抗生素由靜脈給藥改為口服給藥,其藥效不變。一般是同一級抗生素不同藥物之間的轉(zhuǎn)換第四十九頁，共六十一頁。中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志2008年1月第7卷第1期第五十頁，共六十一頁。頭孢呋辛序貫療法頭孢呋辛序貫療法：成人靜脈滴注1.5g/次，bid，維持3天；繼以片劑口服0.5g/次，bid，維持6～8天）治療下呼吸道感染具有很好的臨床療效，安全性高，使用方便。

—摘自《頭孢呋辛鈉和頭孢呋辛酯序貫療法治療下呼吸道感染22例療效評價》第五十一頁，共六十一頁。

抗菌藥物不合理使用抗菌藥物用法不合理處方號處方醫(yī)生臨床診斷抗菌藥物的用法7658129急性支氣管炎0.9%NS100ml＋頭孢呋辛1.0g，ivdripqd×27658129支氣管哮喘0.9%NS100ml＋頭孢孟多1.5g，ivdripqd×27742085上呼吸道感染0.9%NS100ml＋頭孢西叮1.0g，ivdripqd×37741198—7741199發(fā)熱NOS0.9%NS100ml＋頭孢替安0.5g，ivdripqd×3上述處方頭孢孟多、頭孢西叮、頭孢替安均為時間依賴性抗生素，抗菌效果取決于血藥濃度大于MIC的維持時間，應(yīng)分次給藥?？紤]到門診病人一天多次靜脈滴注藥物的可操作性低，為維持療效，可考慮在靜滴一次抗菌藥物后，使用與前者完全相同的口服劑型，也可使用同一類或抗菌譜相似的同一級藥物。但處方中并未顯示有其他口服抗菌藥物的使用第二代口服頭孢菌素：

頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯第五十二頁，共六十一頁。內(nèi)容◆

抗菌藥物臨床應(yīng)用的基本原則◆兒科常用的內(nèi)酰胺類抗生素◆小兒使用抗菌藥物的安全性問題◆小兒使用抗菌藥物的用法用量◆醫(yī)院藥學(xué)與臨床實踐第五十三頁，共六十一頁。藥學(xué)與臨床第五十四頁，共六十一頁。頭孢菌素使用注意事項1．對任何一種頭孢菌素類抗生素有過敏史或有青霉素過敏性休克史的患者，禁用各種劑型的頭孢菌素類抗生素2．對有青霉素過敏史或過敏體質(zhì)的患者（如蕁麻疹、濕疹、支氣管哮喘等）（1）使用注射劑型的頭孢菌素類抗生素包括其復(fù)方制劑（如頭孢哌酮、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢哌酮-他唑巴坦等），必須使用該藥物同一批號