抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀-課件

抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_圖文.ppt抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_圖文.pptUenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批準的口服抗血小板藥物

1988年FDA批準單用療效有限，劑量過大可能增加出血風險

1991年FDA批準

第一個噻吩并吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗劑副作用：中性粒細胞減少/血小板減少性紫癜

1998年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結合

2001年中國上市，ACS常用藥物之一

2009年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結合快速起效，更強血小板抑制

2011年FDA批準P2Y12受體拮抗劑，可逆性結合快速起效，更強血小板抑制，主要出血與氯吡格雷相當UenoM,etal.JAtherosclerT抗血小板藥物抵抗的定義抗血小板藥物抵抗的臨床意義抗血小板藥物抵抗的實驗室檢查方法抗血小板藥物抵抗的可能機制抗血小板藥物抵抗的處理策略抗血小板藥物抵抗的定義抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象的定義抗血小板藥物抵抗常見于阿司匹林抵抗(AspirinResistance,AR)氯吡格雷抵抗(ClopidogrelResistance,CR)臨床抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥

即使在雙聯(lián)抗血小板治療的情況下冠心病患者血栓形成事件（包括支架內血栓）發(fā)生率仍高達10%實驗室抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物對血小板的一種或多種功能沒有抑制實驗室定義者傾向于同時有臨床抵抗抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象的定義抗血小板藥物抵抗常見于定義與發(fā)生率目前對AR和CR均沒有統(tǒng)一的診斷標準.一般認為AA誘導的血小板聚集率>20%也就是抑制率<80%定義為ARCR的定義為經驗性比較普遍應用的是是治療前后ADP誘導的血小板聚集率下降≤10%.

定義與發(fā)生率目前對AR和CR均沒有統(tǒng)一的診斷標準.阿司匹林抵抗的產生機制阿司匹林抵抗的機制有許多，但并未完全闡明，部分可控，部分仍有待探索。研究顯示，依從性差有可能是其中最重要的危險因素之一。高CRP、高血糖、高血脂與阿司匹林抵抗有關。AR與基因多態(tài)性的關系阿司匹林抵抗的產生機制阿司匹林抵抗發(fā)生率比較低不超過1%-5%阿司匹林抵抗發(fā)生率比較低不超過1%-5%氯吡格雷抵抗的各種診斷標準國際上尚缺乏公認的一致性標準。不同研究采用的定義大都是經驗性的。Muller等]定義CR是指當給予600mg負荷劑量的氯吡格雷后4小時對ADP誘導的血小板聚集較基線相比降低<10%，降低10%～29%則定義為半抵抗，抑制>30%則為正常反應。Gurbel等將其定義為用百分比計算血小板聚集，使用5μmol/L的ADP作激動劑，基線值與使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值<10%定義為CR。Barragan等將其定義為在治療的任何時間內血小板反應性均相對較高(>50%)。

氯吡格雷抵抗的各種診斷標準

治療期間高血小板反應性highon-treatmentplateletreactivityHTPR1血管舒張刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）檢測顯示血小板活性指數（PRI）＞５０％；2快速血小板聚集功能(VerifyNowP2Y12）檢測P2Y12反應單位PRU＞２３0；3５μmol/LPLADP＞４６％；

血栓彈力圖對氯吡格雷反應性的檢測血小板抑制率評價標準：＜20%為無作用，20%～50%為反應不良50%～75%為有效＞75%為顯效血栓彈力圖對氯吡格雷反應性的檢測CR發(fā)生率CR的發(fā)生率波動于4.2%～31%。各家報道不盡一致，可能與下列因素有關：(1)缺乏公認的統(tǒng)一標準；(2)判定標準及研究樣本的不同；(3)血小板PLT聚集的檢測方法不同；(4)患者本身存在導致血小板反應基線值增大的因素。CR發(fā)生率CR的發(fā)生率波動于4.2%～31%。各家報道不盡一血小板對抗血小板藥物治療的反應多樣性Δ5μMADP-誘導的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數低反應者缺血性事件率更高?高反應者出血風險更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51<10%>80%

血小板反應多樣性(VariabilityOfPlateletResponseVPR)：不同患者對同一種抗血小板藥物所產生的不同抗血小板效應血小板對抗血小板藥物治療的反應多樣性Δ5μMADP-誘導抗血小板藥物抵抗的實驗室依據人群對同等劑量抗血小板藥物治療反應性存在差異Gurbeletal.Circulation.2003;107:2908-13抗血小板藥物抵抗的實驗室依據人群對同等劑量抗血小板藥物治療反最新臨床研究：對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治療后

均存在高比例VPR為一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機時及隨機后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性。AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.208PRU(事后分析的臨界值)230PRU(研究設計中的臨界值)采用VerifyNow分析法檢測接受治療后2h(臨界值208PRU):替格瑞洛組46.2%出現(xiàn)血小板低反應普拉格雷組34.6%出現(xiàn)血小板低反應替格瑞洛與普拉格雷在ACS患者中存在起效延遲及個體間差異PRU=P2Y12反應單位最新臨床研究：對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治療后

均RAPID研究：

替格瑞洛或普拉格雷LD后2小時僅半數STEMI患者達有效血小板抑制，大多數患者需至少4小時普拉格雷與替格瑞洛LD后2小時：殘留血小板反應無顯著差異高殘留血小板反應

(PRU值≥240)的發(fā)生率為替格瑞洛60%

vs.普拉格雷44%

ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.44%60%p=0.258患者達到PRU值<240的平均時間，替格瑞洛5±4hvs.普拉格雷3±2h

研究納入癥狀發(fā)作12小時內的STEMI患者，行PPCI前(急診室或導管室)隨機給予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)負荷劑量(LD)，在基線及LD后2、4、8、12h時通過VerifyNow方法評估殘留血小板反應，高殘留血小板反應(HRPR)定義為血小板反應單位(PRU)≥240。RAPID研究：

替格瑞洛或普拉格雷LD后2小時僅半數STE二抗血小板藥物抵抗的臨床意義GumPA,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高二抗血小板藥物抵抗的臨床意義GumPA,etal.尿11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐)P=0.01N=967Circulation2002;105:1650~1655抗血小板藥物抵抗的臨床意義AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高*尿11-脫氫TXB2為血TXA2代謝產物，間接反映機體對阿司匹林的反應性尿11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐)P=0.01CR發(fā)生率及臨床意義——Meta分析25項研究3688例冠脈支架術后病人

CR發(fā)生率21%(95%CI:17%~25%)亞急性血栓

OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11臨床缺血事件

OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P<0.00001心肌壞死

OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07所有事件

OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P<0.00001AmHeartJ2007;154:221231抗血小板藥物抵抗的臨床意義CR發(fā)生率及臨床意義——Meta分析25項研究3688例冠脈治療前的高反應性是HTPR的重要預測因素治療前的高反應性是HTPR的重要預測因素抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件三抗血小板藥物抵抗的可能機制治療反應性下降依從性差/劑量不足藥物相互作用血小板更新過快旁路途徑活化基因多態(tài)性臨床危險因素三抗血小板藥物抵抗的可能機制治療反應性依從性差/劑量不足藥臨床危險因素女性糖尿病吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病抗血小板藥物抵抗炎癥介質細胞因子血管反應性血小板數量血小板功能抗血小板藥物抵抗的可能機制臨床危險因素女性抗血小板藥物抵抗炎癥介質抗血小板藥物抵抗的可藥物相互作用布洛芬與阿司匹林NEJM2001;345:1809-17Lancet2003;361:573-4ASA與COX-1不可逆結合，阻斷AA生成TXA2；布洛芬與COX-1可逆結合，減弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA抗血小板藥物抵抗的可能機制藥物相互作用布洛芬與阿司匹林NEJM2001;345:氯吡格雷CYP3A4活性代謝產物阿托伐他汀辛伐他汀CYP3A4代謝競爭性抑制抗血小板藥物抵抗的可能機制藥物相互作用他汀與氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代謝產物阿托伐他汀CYP3A4代謝競實驗室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性Circulation2003;107:32爭議：他汀與氯吡格雷實驗室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性CirculaCirculation2003;108:921臨床：阿托伐他汀不降低氯吡格雷的抗血小板活性爭議：他汀與氯吡格雷Circulation2003;108:921臨床：阿托伐雖然阿托伐他汀與氯吡格雷的代謝物與CYP3A4相關，但由于人體內肝臟有豐富的CYP3A4表達，臨床劑量的阿托伐他汀與CPG的血藥濃度遠未達到CYP4503A4的飽和濃度，而且它們都不是后者的特異性強激動劑或抑制劑，另一方面，氯吡格雷可由多種CYP450同工酶系統(tǒng)所激活，而不局限于CYP4503A4。隨后進行的研究結果也表明，氯吡格雷的抗血小板效應并未受到他汀類藥物的影響雖然阿托伐他汀與氯吡格雷的代謝物與CYP3A4相關，但由于氯吡格雷CYP2C19活性代謝產物奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑CYP2C19代謝競爭性抑制抗血小板藥物抵抗的可能機制藥物相互作用PPI與氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19活性代謝產物奧美拉唑CYP2C19代謝目前對于PPI在PCI術后的使用存在爭議：2009年初發(fā)表的兩項大規(guī)模研究顯示（CMAJ2009，180:713）、（JAMA2009，301:937），氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加患者再發(fā)心梗和再入院的風險。

亦有研究持相反的觀點，認為兩者合用并不增加心血管不良事件的風險（Lancet2009，374:989-997）、（Circulation2008;118:815A）。爭議：PPI與氯吡格雷目前對于PPI在PCI術后的使用存在爭議：爭議：PPI與氯吡不同PPI對氯吡格雷的影響奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑埃索美拉唑雷貝拉唑起效速度-+++-+++++++生物利用度%30-4080776452半衰期h0.5--1.50.7-1.5對CYP2C19的依賴++++++++++++-對CYP2C19的抑制強度：蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑DrugSafety2006,29:769-784Siller-MatulaJM等發(fā)現(xiàn)奧美拉唑對氯吡格雷抑制血小板的減效作用并未出現(xiàn)在使用埃索美拉唑及泮托拉唑的患者上（AmHeartJ.2009Jan;157:148）。不同PPI對氯吡格雷的影響奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑埃索美拉唑抗血小板藥物抵抗與基因多態(tài)性COX-1GPIIb-IIIa信號傳導通路TXA2阿司匹林AACOX-2CYP2C193A4氯吡格雷代謝產物研究靶點多多為單基因研究目前仍無確切證據ADP受體P2Y12ADP受體P2Y1抗血小板藥物抵抗與基因多態(tài)性COX-1GPIIb-IIIa信我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比我國漢族人中約14％的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內的活性氯吡格雷生成速率緩慢其中純合子*2/*2比例為9.0%XieHG.LifeSci2000;66:175–181N=573ChenM,LiuXJ,YanSD,etal.Atherosclerosis.2012;220(1):168-71.血小板功能測定和基因檢測尚未在我國臨床上廣泛開展，目前主要用于科研我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比我國漢族人中約14％DES術后支架血栓在亞洲和西方人中的差異使用第一代DES：亞洲注冊研究和隨機對照研究顯示支架血栓發(fā)生率相似，較西方注冊研究的數據低。本幻燈片(略微修改)由Dr.Young-HungJeong提供.

隨訪（年）發(fā)生率(%)伯爾尼/鹿特丹注冊研究j-Cypher(日本注冊研究)AMC(韓國中心注冊研究)

0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTsDES術后支架血栓在亞洲和西方人中的差異使用第一代DES：亞ARCTIC-GENE基因型與氯吡格雷抵抗快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）正常69.1%40.3抵抗30.959.7ARCTIC-GENE基因型與氯吡格雷抵抗快代謝型慢代謝調整治療后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）AtPCI30.9%40.3PCI后14-30天9.722.7最后隨訪改為普拉格雷8.1%11.5%調整治療后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率快代謝型慢代謝型AtPCI3抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件亞洲悖論由于亞洲人血小板低反應比例與臨床結局之間存在顯著差異，因此提出東亞悖論概念亞洲悖論由于亞洲人血小板低反應比例與臨床結局之間存在顯著差異氯吡格雷反應多態(tài)性機制探討：

已知因素只起部分作用，更多其它因素值得關注已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了氯吡格雷反應多態(tài)性機制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應多樣性變化中只占5.2%，對于治療后高殘留血小板聚集的檢測敏感性僅45.1%，特異性75%。HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根據多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應多樣性的影響因素氯吡格雷反應多態(tài)性機制探討：

已知因素只起部分作用，更多其它四抗血小板藥物抵抗的檢測常用檢測方法：血流狀態(tài)檢測：PFA-100代謝產物：TXB2，11-脫氫TXB2電學特性：WBA光學特性：比濁法、VerifyNow膜糖蛋白：流式細胞術四抗血小板藥物抵抗的檢測常用檢測方法：血流狀態(tài)檢測：PFA-血小板聚集功能檢測血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成過程中的主要的功能表現(xiàn)?，F(xiàn)有的血小板聚集功能檢測是在體外模擬體內狀況，在全血或富含血小板血漿中加入誘聚劑（ADP、花生四希酸、膠原等）刺激血小板上相應的受體，誘導血小板聚集，并對其聚集功能水平進行評價的方法。不同個體、不同狀態(tài)（如用抗血小板藥前、后及對藥物的敏感程度不同），血小板反應出不同的聚集功能狀態(tài)。因此該項檢測結果可以反映血小板總體功能狀態(tài)，并可以直接用于評價患者使用抗血小板藥物后藥效情況血小板聚集功能檢測血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板變形纖維蛋白原受體(Ⅱb/Ⅲa)血小板血栓血小板聚集原理誘導劑(ADP或AA)誘導劑受體ⅡbⅢaFiB血小板變形纖維蛋白原受體(Ⅱb/Ⅲa)血小板血栓血小板聚集原抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件該檢測使用枸櫞酸鈉作為抗凝血劑。激活的血小板和包被纖維蛋白原的珠粒之間發(fā)生凝集，沉入底部，引起標本透光率的增加。通過檢測某一時間段內血小板聚集所致透光率的改變，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗劑（如抗血小板治療藥物）存在時，血小板反應單位（PRU）值會迅速下降。該檢測使用枸櫞酸鈉作為抗凝血劑。激活的血小板和包被纖維蛋白TEG是什么？

TEG?5000血栓彈力圖儀原理杯體震蕩旋轉，周期為10秒鐘杯蓋和懸垂絲附著在一起血塊使杯子和蓋耦合在一起杯蓋的運動就是反應血塊的強度系統(tǒng)將檢測到信息進行分析TEG是什么？

TEG?5000血栓彈力圖儀原理杯體震蕩TEG是什么？

48常規(guī)凝血檢測PTAPTT出凝血時間D-二聚體FSP血小板計數/功能評估凝血全貌血液凝固過程啟動血小板栓子形成纖維蛋白鏈形成血凝塊增多最大血凝塊血凝塊降解血凝塊溶解損傷修復血凝塊形成的速度最大血凝塊強度血凝塊穩(wěn)定性TEG是什么？

48常規(guī)凝血檢測PT出凝血時間D-二聚體抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件TEG能做什么？

TEG血小板圖測試方法

50ADPADPFIBRINATHROMBIN高嶺土K血樣本肝素管NothrombinAAAAP1ActivatorFP2ADPagonistP3AAagonist枸櫞酸化抗凝Thrombin肝素抗凝A，AA，ADPTEG能做什么？

TEG血小板圖測試方法

50ADPAD51TEG能做什么？

TEG血小板圖檢測藥物干預后的血小板功能42.5%抑制100%活性CKADP/AAACK基線的血小板纖維蛋白凝塊強度(可以是CKH,K,KH樣本)ADP/AA使用藥物后（如Plavix?）剩余的.血小板纖維蛋白凝塊強度A體現(xiàn)纖維蛋白的功能51TEG能做什么？

TEG血小板圖檢測藥物干預后的血小板抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗的應對策略ARCR去除外因替代治療加大劑量(負荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等)其他抗血小板藥(西洛他唑,普拉格雷等)抗凝治療(LMWH等）強化治療增強服藥依從性停用拮抗藥物(布洛芬、PPI等)戒煙、消炎、控制血糖等總體思路：抗血小板藥物抵抗的應對策略AR去除外因替代治療加大劑量(負荷P=0.041P=0.56N=129N=126PCI術前氯吡格雷負荷量300mgvs600mgCirculation2005;111:2099-2106增加氯吡格雷負荷量：ARMYDA-2研究抗血小板藥物抵抗的應對策略30天MACE減少而血腫未增加P=0.041P=0.56N=129PCI術前氯吡格雷負荷量氯吡格雷600mgPCIDay0氯吡格雷75mg/d氯吡格雷150mg/dN=29Day30N=31成功隨機化≥2h血小板功能測定：光學比濁法及VerifyNowEurHeartJ2007;28:1814-9.增加氯吡格雷維持量：ISAR-CHOICE-2研究抗血小板藥物抵抗的應對策略PCIDay0氯吡格雷75mg/d氯吡格雷150mg/d150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強ADP誘導的血小板聚集率P2Y12作用單位(VerifyNow)EurHeartJ2007;28:1814-9.ISAR-CHOICE-2結果：150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強ADP誘導的血抗血小板藥物抵抗的應對策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑雙聯(lián)三聯(lián)三聯(lián)雙聯(lián)降低P2Y12反應單位增加血小板抑制率抗血小板藥物抵抗的應對策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+p=0.011(%)HanYL.TCT2007抗血小板藥物抵抗的應對策略三聯(lián)抗血小板：1年主要終點事件（減少）p=0.011(%)HanYL.TCT2007抗血小板LeeSW.AmJCardiol.2005;95(7):859-62P=0.61BMS術后西洛他唑與氯吡格雷對比研究抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：氯吡格雷西洛他唑（無差別）LeeSW.AmJCardiol.2005;95經CYP3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用

是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：普拉格雷經CYP3A4代謝ACC2005抗血小板藥物抵抗的應對策略替抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：普拉格雷（TIMI44）與氯吡格雷600mg負荷劑量相比，普拉格雷60mg有更強的血小板抑制能力抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：普拉格雷（TIMI44）CVD/MI/CVAMajorBleedingHR0.80(0.69-0.93)p=0.003HR0.81(0.72-0.90)p=0.0001HR0.82(0.69-0.97)p=0.02HR1.37(0.95-1.99)p=0.09HR1.27(0.99-1.63)p=0.06HR1.19(0.83-1.72)p=0.34N=12844N=6461N=5743CLOPIDOGRELPRASUGREL普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷且更安全TIMI38CVD/MI/CVAMajorBleedingHR0.抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）可逆的P2Y12受體拮抗劑無需P450轉換直接發(fā)揮作用抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）可抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）30天及1年的一級終點事件累積發(fā)病率抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）3抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件結果發(fā)現(xiàn)，VASP組患者無一例發(fā)生MACE事件，而對照組發(fā)生8例（10％，2例心血管死亡，4例支架內血栓，2例TVR，P=0.007）。VASP組患者有3例發(fā)生輕微出血事件，而對照組有4例（P=1.0），兩組無一例發(fā)生嚴重出血事件。

通過檢測血管舒張劑刺激磷蛋白（VASP）指導PCI術前負荷量氯吡格雷的應用安全、有效，能夠顯著降低術后主要心血管事件！結果發(fā)現(xiàn)，VASP組患者無一例發(fā)生MACE事件，而對照組發(fā)抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件該試驗陰性的可能原因有許多，包括納入人群為低?；颊咝难苁录l(fā)生率低高劑量組的血小板活性抑制仍欠缺以及標準劑量組血小板活性高達40％。另一個潛在的原因是，HTPR可能在PCI術后本身就不能被高劑量氯吡格雷抑制該試驗陰性的可能原因有許多，包括GRAVITAS試驗的事后歸因分析顯示，PCI術后12-24小時血小板活性<208PRU與較低的心血管事件發(fā)生率相關.GRAVITAS試驗的事后歸因分析顯示，PCI術后12-24抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件血小板反應與臨床結局：相關性尚不明確新近多項臨床研究顯示，血小板功能檢測結果與臨床結局無明確相關性，通過檢測結果調整治療的策略并無顯著優(yōu)勢研究研究設計研究結論TRILOGYACS亞組研究1（2012）普拉格雷vs氯吡格雷，VerifyNow檢測ACS患者基線及治療后血小板功能未發(fā)現(xiàn)血小板反應與臨床終點的發(fā)生存在相關性SCAAR亞組研究2（2011）VerifyNow、VASP兩種方法檢測明確出現(xiàn)支架內血栓(STh)和心梗(MI)患者血小板反應性對于PCI術后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測結果與結局無明確相關性ARCTIC研究3（2012）調控治療組vs常規(guī)治療組調控治療組支架置入前后檢測血小板活性，并據此調整抗血小板藥物或劑量支架置入前后通過血小板功能檢測調整治療的策略并未改善患者臨床結局1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangéG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.血小板反應與臨床結局：相關性尚不明確新近多項臨床研究顯示，血藥代/藥效學與最新臨床研究的不一致，

源自臨床實際中ACS患者特有的病理狀態(tài)vanVelzenJE,deGraafFR,JukemaJW,etal.AmJCardiol.2011;108(5):658-64.RanjithMP,DivyaR,MehtaVK,etal.JClinPathol.2009;62(9):830-3.ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.藥代/藥效學分析最新2項臨床研究ACS健康志愿者或穩(wěn)定性CAD血小板體積與數量差異：平均血小板體積↑（潛在促血栓形成活性高）血小板數量↓（可能為血栓形成前狀態(tài)）病變斑塊形態(tài)與組成復雜：斑塊數量/人↑非鈣化斑塊↑斑塊面積↑壞死核心區(qū)域面積↑薄纖維帽粥樣斑塊數量↑（斑塊負荷及易損性高）藥物吸收減少或作用延遲：血流動力學紊亂全身血管收縮腎上腺素激活嘔吐風險↑年齡↑體重↑肝腎等合并癥↑多種藥物聯(lián)合使用藥代/藥效學與最新臨床研究的不一致，

源自臨床實際中ACS患歐美指南均未推薦血小板功能檢測為常規(guī)項目

JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.HammCW,etal.EuropeanHeartJournal.2011;32,2999–3054.FerrarisVA,etal.ThoracSurg.2011Mar;91(3):944-82.指南推薦內容證據等級2011ACC/AHA/SCAIPCI使用氯吡格雷治療的PCI患者不推薦進行常規(guī)血小板功能檢測C2012ACC/AHAUA/NSTEMI對于使用噻吩吡啶類治療的UA/NSTEMI（或ACS和PCI后）患者，當血小板功能測定結果可能影響治療方案時，可考慮進行該檢測B2011ESCNSTE-ACS使用氯吡格雷治療的特殊患者可考慮行血小板功能檢測B2011STS/SCA檢測血小板ADP聚集功能有助于判斷停用氯吡格雷后是否可行CABG手術CⅠⅡaⅡbⅢ歐美指南均未推薦血小板功能檢測為常規(guī)項目JneidH,目前關于血小板功能檢測有幾個得到公認的事實①多種血小板功能檢測方法已經證實了抗血小板藥物反應多樣性的存在;②多種方法診斷的抗血小板藥物低反應(如阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗等)與動脈粥樣硬化性疾病的血栓性不良反應相關。這就是我們探索個體化抗血小板治療方案的基礎。

目前關于血小板功能檢測有幾個得到公認的事實問題是血小板功能檢測和基因型檢測，whichisbetter？哪一種血小板功能檢測最好？theoptimalcutoffvalue？什么時間檢測？問題是血小板功能檢測和基因型檢測，whichisbett抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_圖文.ppt抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_圖文.pptUenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42./NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm替格瑞洛普拉格雷阿司匹林噻氯匹定氯吡格雷FDA批準的口服抗血小板藥物

1988年FDA批準單用療效有限，劑量過大可能增加出血風險

1991年FDA批準

第一個噻吩并吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗劑副作用：中性粒細胞減少/血小板減少性紫癜

1998年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結合

2001年中國上市，ACS常用藥物之一

2009年FDA批準

P2Y12受體拮抗劑，不可逆結合快速起效，更強血小板抑制

2011年FDA批準P2Y12受體拮抗劑，可逆性結合快速起效，更強血小板抑制，主要出血與氯吡格雷相當UenoM,etal.JAtherosclerT抗血小板藥物抵抗的定義抗血小板藥物抵抗的臨床意義抗血小板藥物抵抗的實驗室檢查方法抗血小板藥物抵抗的可能機制抗血小板藥物抵抗的處理策略抗血小板藥物抵抗的定義抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象的定義抗血小板藥物抵抗常見于阿司匹林抵抗(AspirinResistance,AR)氯吡格雷抵抗(ClopidogrelResistance,CR)臨床抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥

即使在雙聯(lián)抗血小板治療的情況下冠心病患者血栓形成事件（包括支架內血栓）發(fā)生率仍高達10%實驗室抗血小板藥物抵抗抗血小板藥物對血小板的一種或多種功能沒有抑制實驗室定義者傾向于同時有臨床抵抗抗血小板藥物抵抗現(xiàn)象的定義抗血小板藥物抵抗常見于定義與發(fā)生率目前對AR和CR均沒有統(tǒng)一的診斷標準.一般認為AA誘導的血小板聚集率>20%也就是抑制率<80%定義為ARCR的定義為經驗性比較普遍應用的是是治療前后ADP誘導的血小板聚集率下降≤10%.

定義與發(fā)生率目前對AR和CR均沒有統(tǒng)一的診斷標準.阿司匹林抵抗的產生機制阿司匹林抵抗的機制有許多，但并未完全闡明，部分可控，部分仍有待探索。研究顯示，依從性差有可能是其中最重要的危險因素之一。高CRP、高血糖、高血脂與阿司匹林抵抗有關。AR與基因多態(tài)性的關系阿司匹林抵抗的產生機制阿司匹林抵抗發(fā)生率比較低不超過1%-5%阿司匹林抵抗發(fā)生率比較低不超過1%-5%氯吡格雷抵抗的各種診斷標準國際上尚缺乏公認的一致性標準。不同研究采用的定義大都是經驗性的。Muller等]定義CR是指當給予600mg負荷劑量的氯吡格雷后4小時對ADP誘導的血小板聚集較基線相比降低<10%，降低10%～29%則定義為半抵抗，抑制>30%則為正常反應。Gurbel等將其定義為用百分比計算血小板聚集，使用5μmol/L的ADP作激動劑，基線值與使用氯吡格雷最大血小板聚集率的差值<10%定義為CR。Barragan等將其定義為在治療的任何時間內血小板反應性均相對較高(>50%)。

氯吡格雷抵抗的各種診斷標準

治療期間高血小板反應性highon-treatmentplateletreactivityHTPR1血管舒張刺激磷蛋白－磷酸化（VASP-P）檢測顯示血小板活性指數（PRI）＞５０％；2快速血小板聚集功能(VerifyNowP2Y12）檢測P2Y12反應單位PRU＞２３0；3５μmol/LPLADP＞４６％；

血栓彈力圖對氯吡格雷反應性的檢測血小板抑制率評價標準：＜20%為無作用，20%～50%為反應不良50%～75%為有效＞75%為顯效血栓彈力圖對氯吡格雷反應性的檢測CR發(fā)生率CR的發(fā)生率波動于4.2%～31%。各家報道不盡一致，可能與下列因素有關：(1)缺乏公認的統(tǒng)一標準；(2)判定標準及研究樣本的不同；(3)血小板PLT聚集的檢測方法不同；(4)患者本身存在導致血小板反應基線值增大的因素。CR發(fā)生率CR的發(fā)生率波動于4.2%～31%。各家報道不盡一血小板對抗血小板藥物治療的反應多樣性Δ5μMADP-誘導的血小板聚集率(%)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者數低反應者缺血性事件率更高?高反應者出血風險更高?SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246–51<10%>80%

血小板反應多樣性(VariabilityOfPlateletResponseVPR)：不同患者對同一種抗血小板藥物所產生的不同抗血小板效應血小板對抗血小板藥物治療的反應多樣性Δ5μMADP-誘導抗血小板藥物抵抗的實驗室依據人群對同等劑量抗血小板藥物治療反應性存在差異Gurbeletal.Circulation.2003;107:2908-13抗血小板藥物抵抗的實驗室依據人群對同等劑量抗血小板藥物治療反最新臨床研究：對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治療后

均存在高比例VPR為一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機時及隨機后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性。AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.208PRU(事后分析的臨界值)230PRU(研究設計中的臨界值)采用VerifyNow分析法檢測接受治療后2h(臨界值208PRU):替格瑞洛組46.2%出現(xiàn)血小板低反應普拉格雷組34.6%出現(xiàn)血小板低反應替格瑞洛與普拉格雷在ACS患者中存在起效延遲及個體間差異PRU=P2Y12反應單位最新臨床研究：對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治療后

均RAPID研究：

替格瑞洛或普拉格雷LD后2小時僅半數STEMI患者達有效血小板抑制，大多數患者需至少4小時普拉格雷與替格瑞洛LD后2小時：殘留血小板反應無顯著差異高殘留血小板反應

(PRU值≥240)的發(fā)生率為替格瑞洛60%

vs.普拉格雷44%

ParodiG,ValentiR,BellandiB,etal.JAmCollCardiol.2013;61(15):1601-6.44%60%p=0.258患者達到PRU值<240的平均時間，替格瑞洛5±4hvs.普拉格雷3±2h

研究納入癥狀發(fā)作12小時內的STEMI患者，行PPCI前(急診室或導管室)隨機給予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)負荷劑量(LD)，在基線及LD后2、4、8、12h時通過VerifyNow方法評估殘留血小板反應，高殘留血小板反應(HRPR)定義為血小板反應單位(PRU)≥240。RAPID研究：

替格瑞洛或普拉格雷LD后2小時僅半數STE二抗血小板藥物抵抗的臨床意義GumPA,etal.JAmCollCardiol2003;41:961-965AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高二抗血小板藥物抵抗的臨床意義GumPA,etal.尿11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐)P=0.01N=967Circulation2002;105:1650~1655抗血小板藥物抵抗的臨床意義AR病人臨床心血管事件發(fā)生率增高*尿11-脫氫TXB2為血TXA2代謝產物，間接反映機體對阿司匹林的反應性尿11-脫氫TXB2濃度(ng/mmol肌酐)P=0.01CR發(fā)生率及臨床意義——Meta分析25項研究3688例冠脈支架術后病人

CR發(fā)生率21%(95%CI:17%~25%)亞急性血栓

OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11臨床缺血事件

OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P<0.00001心肌壞死

OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07所有事件

OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P<0.00001AmHeartJ2007;154:221231抗血小板藥物抵抗的臨床意義CR發(fā)生率及臨床意義——Meta分析25項研究3688例冠脈治療前的高反應性是HTPR的重要預測因素治療前的高反應性是HTPR的重要預測因素抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件三抗血小板藥物抵抗的可能機制治療反應性下降依從性差/劑量不足藥物相互作用血小板更新過快旁路途徑活化基因多態(tài)性臨床危險因素三抗血小板藥物抵抗的可能機制治療反應性依從性差/劑量不足藥臨床危險因素女性糖尿病吸煙代謝綜合征急性冠脈綜合征既往心血管事件肝腎功能異常血液系統(tǒng)疾病抗血小板藥物抵抗炎癥介質細胞因子血管反應性血小板數量血小板功能抗血小板藥物抵抗的可能機制臨床危險因素女性抗血小板藥物抵抗炎癥介質抗血小板藥物抵抗的可藥物相互作用布洛芬與阿司匹林NEJM2001;345:1809-17Lancet2003;361:573-4ASA與COX-1不可逆結合，阻斷AA生成TXA2；布洛芬與COX-1可逆結合，減弱ASA的作用ASA+布洛芬(存活率下降)ASA抗血小板藥物抵抗的可能機制藥物相互作用布洛芬與阿司匹林NEJM2001;345:氯吡格雷CYP3A4活性代謝產物阿托伐他汀辛伐他汀CYP3A4代謝競爭性抑制抗血小板藥物抵抗的可能機制藥物相互作用他汀與氯吡格雷氯吡格雷CYP3A4活性代謝產物阿托伐他汀CYP3A4代謝競實驗室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性Circulation2003;107:32爭議：他汀與氯吡格雷實驗室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性CirculaCirculation2003;108:921臨床：阿托伐他汀不降低氯吡格雷的抗血小板活性爭議：他汀與氯吡格雷Circulation2003;108:921臨床：阿托伐雖然阿托伐他汀與氯吡格雷的代謝物與CYP3A4相關，但由于人體內肝臟有豐富的CYP3A4表達，臨床劑量的阿托伐他汀與CPG的血藥濃度遠未達到CYP4503A4的飽和濃度，而且它們都不是后者的特異性強激動劑或抑制劑，另一方面，氯吡格雷可由多種CYP450同工酶系統(tǒng)所激活，而不局限于CYP4503A4。隨后進行的研究結果也表明，氯吡格雷的抗血小板效應并未受到他汀類藥物的影響雖然阿托伐他汀與氯吡格雷的代謝物與CYP3A4相關，但由于氯吡格雷CYP2C19活性代謝產物奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑CYP2C19代謝競爭性抑制抗血小板藥物抵抗的可能機制藥物相互作用PPI與氯吡格雷氯吡格雷CYP2C19活性代謝產物奧美拉唑CYP2C19代謝目前對于PPI在PCI術后的使用存在爭議：2009年初發(fā)表的兩項大規(guī)模研究顯示（CMAJ2009，180:713）、（JAMA2009，301:937），氯吡格雷與PPI聯(lián)用增加患者再發(fā)心梗和再入院的風險。

亦有研究持相反的觀點，認為兩者合用并不增加心血管不良事件的風險（Lancet2009，374:989-997）、（Circulation2008;118:815A）。爭議：PPI與氯吡格雷目前對于PPI在PCI術后的使用存在爭議：爭議：PPI與氯吡不同PPI對氯吡格雷的影響奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑埃索美拉唑雷貝拉唑起效速度-+++-+++++++生物利用度%30-4080776452半衰期h0.5--1.50.7-1.5對CYP2C19的依賴++++++++++++-對CYP2C19的抑制強度：蘭索拉唑>奧美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑DrugSafety2006,29:769-784Siller-MatulaJM等發(fā)現(xiàn)奧美拉唑對氯吡格雷抑制血小板的減效作用并未出現(xiàn)在使用埃索美拉唑及泮托拉唑的患者上（AmHeartJ.2009Jan;157:148）。不同PPI對氯吡格雷的影響奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑埃索美拉唑抗血小板藥物抵抗與基因多態(tài)性COX-1GPIIb-IIIa信號傳導通路TXA2阿司匹林AACOX-2CYP2C193A4氯吡格雷代謝產物研究靶點多多為單基因研究目前仍無確切證據ADP受體P2Y12ADP受體P2Y1抗血小板藥物抵抗與基因多態(tài)性COX-1GPIIb-IIIa信我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比我國漢族人中約14％的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內的活性氯吡格雷生成速率緩慢其中純合子*2/*2比例為9.0%XieHG.LifeSci2000;66:175–181N=573ChenM,LiuXJ,YanSD,etal.Atherosclerosis.2012;220(1):168-71.血小板功能測定和基因檢測尚未在我國臨床上廣泛開展，目前主要用于科研我國漢族CYP2C19基因型分組的構成比我國漢族人中約14％DES術后支架血栓在亞洲和西方人中的差異使用第一代DES：亞洲注冊研究和隨機對照研究顯示支架血栓發(fā)生率相似，較西方注冊研究的數據低。本幻燈片(略微修改)由Dr.Young-HungJeong提供.

隨訪（年）發(fā)生率(%)伯爾尼/鹿特丹注冊研究j-Cypher(日本注冊研究)AMC(韓國中心注冊研究)

0130.01235421.7%2.3%2.9%0.5%0.6%0.5%0.8%1.0%0.7%1.2%RCTsDES術后支架血栓在亞洲和西方人中的差異使用第一代DES：亞ARCTIC-GENE基因型與氯吡格雷抵抗快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）正常69.1%40.3抵抗30.959.7ARCTIC-GENE基因型與氯吡格雷抵抗快代謝型慢代謝調整治療后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率快代謝型n=935（%）慢代謝型n=459（%）AtPCI30.9%40.3PCI后14-30天9.722.7最后隨訪改為普拉格雷8.1%11.5%調整治療后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率快代謝型慢代謝型AtPCI3抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件亞洲悖論由于亞洲人血小板低反應比例與臨床結局之間存在顯著差異，因此提出東亞悖論概念亞洲悖論由于亞洲人血小板低反應比例與臨床結局之間存在顯著差異氯吡格雷反應多態(tài)性機制探討：

已知因素只起部分作用，更多其它因素值得關注已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了氯吡格雷反應多態(tài)性機制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應多樣性變化中只占5.2%，對于治療后高殘留血小板聚集的檢測敏感性僅45.1%，特異性75%。HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.根據多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應多樣性的影響因素氯吡格雷反應多態(tài)性機制探討：

已知因素只起部分作用，更多其它四抗血小板藥物抵抗的檢測常用檢測方法：血流狀態(tài)檢測：PFA-100代謝產物：TXB2，11-脫氫TXB2電學特性：WBA光學特性：比濁法、VerifyNow膜糖蛋白：流式細胞術四抗血小板藥物抵抗的檢測常用檢測方法：血流狀態(tài)檢測：PFA-血小板聚集功能檢測血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板在血栓形成過程中的主要的功能表現(xiàn)?，F(xiàn)有的血小板聚集功能檢測是在體外模擬體內狀況，在全血或富含血小板血漿中加入誘聚劑（ADP、花生四希酸、膠原等）刺激血小板上相應的受體，誘導血小板聚集，并對其聚集功能水平進行評價的方法。不同個體、不同狀態(tài)（如用抗血小板藥前、后及對藥物的敏感程度不同），血小板反應出不同的聚集功能狀態(tài)。因此該項檢測結果可以反映血小板總體功能狀態(tài)，并可以直接用于評價患者使用抗血小板藥物后藥效情況血小板聚集功能檢測血小板聚集功能是血小板的主要功能之一，也是血小板變形纖維蛋白原受體(Ⅱb/Ⅲa)血小板血栓血小板聚集原理誘導劑(ADP或AA)誘導劑受體ⅡbⅢaFiB血小板變形纖維蛋白原受體(Ⅱb/Ⅲa)血小板血栓血小板聚集原抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件該檢測使用枸櫞酸鈉作為抗凝血劑。激活的血小板和包被纖維蛋白原的珠粒之間發(fā)生凝集，沉入底部，引起標本透光率的增加。通過檢測某一時間段內血小板聚集所致透光率的改變，即可了解血小板活性的高低；血小板聚集拮抗劑（如抗血小板治療藥物）存在時，血小板反應單位（PRU）值會迅速下降。該檢測使用枸櫞酸鈉作為抗凝血劑。激活的血小板和包被纖維蛋白TEG是什么？

TEG?5000血栓彈力圖儀原理杯體震蕩旋轉，周期為10秒鐘杯蓋和懸垂絲附著在一起血塊使杯子和蓋耦合在一起杯蓋的運動就是反應血塊的強度系統(tǒng)將檢測到信息進行分析TEG是什么？

TEG?5000血栓彈力圖儀原理杯體震蕩TEG是什么？

134常規(guī)凝血檢測PTAPTT出凝血時間D-二聚體FSP血小板計數/功能評估凝血全貌血液凝固過程啟動血小板栓子形成纖維蛋白鏈形成血凝塊增多最大血凝塊血凝塊降解血凝塊溶解損傷修復血凝塊形成的速度最大血凝塊強度血凝塊穩(wěn)定性TEG是什么？

48常規(guī)凝血檢測PT出凝血時間D-二聚體抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件TEG能做什么？

TEG血小板圖測試方法

136ADPADPFIBRINATHROMBIN高嶺土K血樣本肝素管NothrombinAAAAP1ActivatorFP2ADPagonistP3AAagonist枸櫞酸化抗凝Thrombin肝素抗凝A，AA，ADPTEG能做什么？

TEG血小板圖測試方法

50ADPAD137TEG能做什么？

TEG血小板圖檢測藥物干預后的血小板功能42.5%抑制100%活性CKADP/AAACK基線的血小板纖維蛋白凝塊強度(可以是CKH,K,KH樣本)ADP/AA使用藥物后（如Plavix?）剩余的.血小板纖維蛋白凝塊強度A體現(xiàn)纖維蛋白的功能51TEG能做什么？

TEG血小板圖檢測藥物干預后的血小板抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗的應對策略ARCR去除外因替代治療加大劑量(負荷量、維持量)三聯(lián)治療(加用西洛他唑等)其他抗血小板藥(西洛他唑,普拉格雷等)抗凝治療(LMWH等）強化治療增強服藥依從性停用拮抗藥物(布洛芬、PPI等)戒煙、消炎、控制血糖等總體思路：抗血小板藥物抵抗的應對策略AR去除外因替代治療加大劑量(負荷P=0.041P=0.56N=129N=126PCI術前氯吡格雷負荷量300mgvs600mgCirculation2005;111:2099-2106增加氯吡格雷負荷量：ARMYDA-2研究抗血小板藥物抵抗的應對策略30天MACE減少而血腫未增加P=0.041P=0.56N=129PCI術前氯吡格雷負荷量氯吡格雷600mgPCIDay0氯吡格雷75mg/d氯吡格雷150mg/dN=29Day30N=31成功隨機化≥2h血小板功能測定：光學比濁法及VerifyNowEurHeartJ2007;28:1814-9.增加氯吡格雷維持量：ISAR-CHOICE-2研究抗血小板藥物抵抗的應對策略PCIDay0氯吡格雷75mg/d氯吡格雷150mg/d150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強ADP誘導的血小板聚集率P2Y12作用單位(VerifyNow)EurHeartJ2007;28:1814-9.ISAR-CHOICE-2結果：150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強ADP誘導的血抗血小板藥物抵抗的應對策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑雙聯(lián)三聯(lián)三聯(lián)雙聯(lián)降低P2Y12反應單位增加血小板抑制率抗血小板藥物抵抗的應對策略三聯(lián)抗血小板：阿司匹林+氯吡格雷+p=0.011(%)HanYL.TCT2007抗血小板藥物抵抗的應對策略三聯(lián)抗血小板：1年主要終點事件（減少）p=0.011(%)HanYL.TCT2007抗血小板LeeSW.AmJCardiol.2005;95(7):859-62P=0.61BMS術后西洛他唑與氯吡格雷對比研究抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：氯吡格雷西洛他唑（無差別）LeeSW.AmJCardiol.2005;95經CYP3A4代謝起效較氯吡格雷快抗血小板作用

是氯吡格雷的10倍ACC2005抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：普拉格雷經CYP3A4代謝ACC2005抗血小板藥物抵抗的應對策略替抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：普拉格雷（TIMI44）與氯吡格雷600mg負荷劑量相比，普拉格雷60mg有更強的血小板抑制能力抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：普拉格雷（TIMI44）CVD/MI/CVAMajorBleedingHR0.80(0.69-0.93)p=0.003HR0.81(0.72-0.90)p=0.0001HR0.82(0.69-0.97)p=0.02HR1.37(0.95-1.99)p=0.09HR1.27(0.99-1.63)p=0.06HR1.19(0.83-1.72)p=0.34N=12844N=6461N=5743CLOPIDOGRELPRASUGREL普拉格雷優(yōu)于氯吡格雷且更安全TIMI38CVD/MI/CVAMajorBleedingHR0.抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）可逆的P2Y12受體拮抗劑無需P450轉換直接發(fā)揮作用抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）可抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）30天及1年的一級終點事件累積發(fā)病率抗血小板藥物抵抗的應對策略替代治療：替格瑞洛（PLATO）3抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件抗血小板藥物抵抗研究現(xiàn)狀_課件結果發(fā)現(xiàn)，VASP組患者無一例發(fā)生MACE事件，而對照組發(fā)生8例（10％，2例心血管死亡，4例支架內血栓，2例TVR，P=0.007）。VASP組患者