苯妥英鈉合成課件

苯妥英鈉合成藥物的制備08化學(xué)制藥3班齊潞嘉張韜董繼宣黃欣劉超一、苯妥英鈉的發(fā)現(xiàn)發(fā)展歷程

苯妥英(phenytoin)是一種全世界廣泛使用的抗癲癇藥物，最近在躁郁癥病人的臨床研究顯示，和其他治療躁郁癥病人的抗痙攣藥物如carbamazepine或valproate比較，苯妥英除了有抗痙攣的效果外，可能還多一個(gè)穩(wěn)定情緒的作用。在2010年三月份實(shí)驗(yàn)生物及醫(yī)學(xué)(Experimental

Biology

and

Medicine)期刊發(fā)表的研究，Veronica

Mariotti

及同事利用DNA微陣列技術(shù)在大鼠腦部找尋受苯妥英作用而影響的基因表達(dá)，探討可能影響情緒穩(wěn)定的分子基礎(chǔ)。

和未處理的動物比較，苯妥英治療一個(gè)月的大鼠在下視丘多了508個(gè)不同的基因表達(dá)，在額葉皮質(zhì)區(qū)多了62個(gè)基因，這些基因參與包括GABA受體、麩氨酸神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)保護(hù)、以及其他被認(rèn)為和調(diào)節(jié)情緒有關(guān)的基因，有些基因和傳統(tǒng)穩(wěn)定情緒的藥物如鋰鹽或Valproate

所調(diào)節(jié)的基因是一樣的。因此這研究的發(fā)現(xiàn)指出長期服用苯妥英可以改變參與情緒調(diào)節(jié)的基因，以及已知可以穩(wěn)定情緒的基因表達(dá)，Mariotti博士說明"這研究提供一個(gè)初步的結(jié)果了解苯妥英有潛力作為一個(gè)情緒穩(wěn)定劑的分子作用機(jī)制，或是更廣泛地，雙極性躁郁癥的病態(tài)生理。二、苯妥英鈉目前在國內(nèi)最具實(shí)力的生產(chǎn)企業(yè)狀況、相關(guān)品種及該藥物的經(jīng)濟(jì)地位

天津力生制藥股份有限公司（原天津市力生制藥廠）始建于1951年，迄今為止已經(jīng)有50多年的歷史。力生制藥在多年的改革實(shí)踐中，建立起一整套適應(yīng)社會主義市場經(jīng)濟(jì)的現(xiàn)代企業(yè)經(jīng)營模式，靠“以德為本”使公司振興和發(fā)展；靠“科技興藥”為企業(yè)儲備了發(fā)展后勁，靠“過硬的質(zhì)量”占領(lǐng)國內(nèi)外市場，靠“優(yōu)質(zhì)的服務(wù)”贏得廣大消費(fèi)者的信賴。企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益保持了持續(xù)增長的勢頭，連續(xù)11年突破歷史最好水平。被列為中國100家最大醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)之一。

“八五”以來，我公司先后與日本和意大利合資，成立了天津武田藥品有限公司、天津田邊制藥有限公司、天津新內(nèi)田制藥有限公司、天津伊馬機(jī)器有限公司。面對新世紀(jì)展望未來，我公司將繼續(xù)把提高產(chǎn)品質(zhì)量放在第一位，同時(shí)加大科研開發(fā)的力度，走“中西結(jié)合、中外結(jié)合、靈活經(jīng)營、加快發(fā)展”的力生之路。主營產(chǎn)品或服務(wù)：壽比山、伊曲康唑膠囊（美扶）、奧沙拉秦鈉膠囊（暢美）、富馬酸片（盼得欣）、氨酚咖匹林片（原三魚正痛片）、維生素C片、維生素B1,B2,B4,B6片、谷維素片、復(fù)方蘆丁片、多種鈣片、葡萄糖酸鈣片、異煙肼片、雙嘧達(dá)莫片、桂利嗪片、苯妥英鈉片、奮乃靜片、復(fù)方甘草片

主營行業(yè)：西藥、原料藥、其他中成藥企業(yè)類型：股份有限公司經(jīng)營模式：生產(chǎn)加工年?duì)I業(yè)額：人民幣1億元/年以上年出口額：人民幣10萬元-30萬元主要市場：

大陸;港澳臺地區(qū);東亞;其它市場：北美經(jīng)營品牌：力生、三魚、壽比山月產(chǎn)量：3億片苯妥英鈉可以治療癲癇，其除具有抗癲癎作用外，還可加速維生素D代謝，可引起淋巴結(jié)腫大，有抗葉酸作用，對造血系統(tǒng)有抑制作用，可引起過敏反應(yīng)，有酶誘導(dǎo)作用，靜脈用藥可擴(kuò)張周圍血管。適用于治療全身強(qiáng)直-陣孿性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動性發(fā)作、顳葉癲癎）、單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）和癲癎持續(xù)狀態(tài)。也可用于治療三叉神經(jīng)痛，隱性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解（recessivedystrophicepidermolysisbullosa），發(fā)作性舞蹈手足徐動癥，發(fā)作性控制障礙（包括發(fā)怒、焦慮和失眠的興奮過度等的行為障礙疾患）三、苯妥英鈉的藥理作用五、不良反應(yīng)

本品副作用：常見齒齦增生（兒童發(fā)生率高）。應(yīng)加強(qiáng)口腔衛(wèi)生和按摩齒齦。長期服用后或血藥濃度達(dá)30μg/ml，可能引起惡心，嘔吐甚至胃炎，飯后服用可減輕。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，常見眩暈痛，嚴(yán)重時(shí)可引起眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、語言不清和意識模糊調(diào)整劑量或停藥可消失；較少見的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)有頭暈、失眠、一過性神經(jīng)質(zhì)、顫搐、舞蹈癥、肌張力不全、震顫、撲翼樣震顫等。

肌強(qiáng)直癥及三環(huán)類抗抑郁藥過量時(shí)心臟傳導(dǎo)障礙等。本品也適用于洋地黃中毒所致的室性及室上性心律失常，對其他各種原因引起的心律失常療效較差。六、苯妥英鈉制備的合成工藝路線合成路線一：路線二中所使用的維生素B1對人體是無毒無害的，可以放心使用，反應(yīng)是在常溫下進(jìn)行的，避免使用加熱器，造成資源的過多浪費(fèi)，同時(shí)，用到的Fecl3不會產(chǎn)生腐蝕性氣體，而污染環(huán)境。生產(chǎn)工藝要求：路線一在生產(chǎn)過程中需要對原料加熱，而路線二則可在常溫下進(jìn)行操作存在的問題：路線一由于有劇毒的原料加入，所以存在一定的危險(xiǎn)性，反應(yīng)需要加熱可造成資源的過多浪費(fèi)，同時(shí)又有腐蝕性氣體產(chǎn)生。路線二中通過實(shí)驗(yàn)研究，確定了第一步反應(yīng)的最佳催化劑用量、溫度和時(shí)間，第二步反應(yīng)的操作步驟和工藝條件，計(jì)算總收率為87.3％，產(chǎn)品純度為96．8％。上述改進(jìn)具有操作簡便、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、污染低、能耗低等優(yōu)點(diǎn)，易于工業(yè)化，具有很好的工業(yè)化前景。七、苯妥英鈉在制備中所使用的設(shè)備加料：1、三角瓶（玻璃）使固體、液體原料混合，采用玻璃制成任性大，不易腐蝕，氧化，耐高溫，清洗方便。2、圓底燒瓶（玻璃）使固體、液體原料混合攪拌：攪拌器（金屬+塑料）強(qiáng)度大，動力強(qiáng)，攪拌棒為塑料制品不易和原料發(fā)生反應(yīng)，使原料混合均勻。抽濾：布氏漏斗（陶瓷）抽濾瓶（玻璃）使產(chǎn)品固液分離，方便回收。回流：回流裝置：燒瓶（玻璃）、球型冷凝管（玻璃）使產(chǎn)品的溫度穩(wěn)定，便于成型加熱：水浴鍋（金屬）給原料加熱，升溫速度快，操作簡單具體的制備方法：一．安息香的制備（鹽酸硫胺催化）：在三角瓶中加入0.88g鹽酸硫胺（VitB1）和2ml水，溶解后加入95％乙醇7.5ml。室溫?cái)嚢柘碌渭?mol/L溶液2.5ml。再加入苯甲醛5ml。室溫靜置1周。有結(jié)晶析出，抽濾，用冷水洗滌。干燥后得粗品。測定熔點(diǎn)，計(jì)算收率。二.二苯乙二酮的制備：100ml圓底瓶中加入10ml冰乙酸、5ml水、9.0gFeCl3.6H2O，裝上回流裝置，加熱至沸后，再加入2.12g安息香，繼續(xù)加熱回流45－60分鐘，加水30－50ml，煮沸后冷卻，析出黃色固體，抽濾。粗產(chǎn)品用95％乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品1.9－2.9g，收率90－95％，熔點(diǎn)94－95℃。四.苯妥英鈉的制備：將苯妥英粗品加水（每克加5ml水），置于水浴上加熱至40℃，滴加15％NaOH溶液，使其全溶，60℃以下用活性碳脫色一次，濾液再用活性碳60℃以下脫色一次，濾液冷至室溫后用冷水冷卻，抽濾，用少量冷水（或冷乙醇－乙醚1：1混合液）洗滌，盡量抽干，真空干燥。五.檢查：所得產(chǎn)品按中國藥典檢查澄明度。取本品0.5g，加新煮沸過的冷蒸餾水20ml溶解后，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液2ml，溶液應(yīng)澄明。[2]曾昭瓊，曾和平，有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)（第三版），北京：高等教育出版社，2000：116－117。設(shè)備操作要點(diǎn)：[1].硝酸為強(qiáng)氧化劑，使用時(shí)應(yīng)避免與皮膚，服裝等接觸，氧化過程中，硝酸被還原產(chǎn)生大量的二氧化氮?dú)怏w，應(yīng)用氣體連續(xù)吸收裝置，避免逸至室內(nèi)影響健康。

[2].制備鈉鹽時(shí)，水量稍多，可使收率受到明顯影響，要嚴(yán)格按比例加水。

[3].苯妥英鈉可溶于水及乙醇，洗滌時(shí)要少用溶劑，洗滌后要