肝 臟 移 植課件

肝臟移植

近況與發(fā)展一、肝臟移植發(fā)展史 ★1955年Welch最早施行狗的同種異位肝移植術(shù)。隨后，Starzal教授等以狗作動物實驗，摸索和創(chuàng)造了一整套切實可行的手術(shù)技術(shù)和移植術(shù)式，揭開了肝臟移植的序幕。 ★1963年3月1日，Starzal在Denver市率先為一位3歲的先天性膽道閉鎖癥施行了原位肝移植術(shù)，但因術(shù)中大出血，患兒死亡。1967年7月23日，Starzal又為一肝癌患兒行原位肝移植術(shù)，術(shù)后400天，患兒死于肝癌復(fù)發(fā)。至此，原位肝移植手術(shù)技術(shù)已趨完善。肝臟移植發(fā)展史

★早期肝移植術(shù)后病人沒有應(yīng)用免疫抑制劑，很快因為排斥反應(yīng)而移植物失功能。1963年，Starzal將硫唑嘌啉和類固醇用于臨床肝移植。1980年，Starzal應(yīng)用環(huán)孢霉素＋強的松的免疫抑制治療方案，從而大大提高移植肝的生存率。1989年，F(xiàn)K506應(yīng)用于臨床，從而使肝移植受體1年及5年生存率分別達到90％和70%~80%。 ★1988年，美國威斯康星大學(xué)的Belzer創(chuàng)造了一種新的器官保存液，稱為UW液，使肝臟冷保存安全時間達到16～24小時。 ★1983年，美國國家衛(wèi)生研究機構(gòu)正式承認肝移植是治療終末期肝病的一種治療方法。二、受體的選擇和手術(shù)時機的選擇

肝臟移植的適應(yīng)癥 原則上說，任何各種急慢性、良惡性肝病用其他內(nèi)外科方法無法治愈，預(yù)計在短期內(nèi)（6～12個月）無法避免死亡者均是肝移植的適應(yīng)癥。具體可分為終末期肝硬化、肝臟惡性疾病、先天性代謝性疾病和急性或亞急性肝功能衰竭四類。

終末期肝硬化疾病

終末期肝病可以說都是肝臟移植的適應(yīng)癥，關(guān)鍵是要掌握手術(shù)時機，即何時手術(shù)對患者最有利。目前普遍認為出現(xiàn)以下任何一種情況即可考慮肝移植： 1.TB>850μmol/l,Alb<25g/l,PT>對照5秒以上,或反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性腹膜炎及嚴重消瘦時，皆提示患者生命不到1年，應(yīng)考慮行肝移植術(shù)。 2.出現(xiàn)了預(yù)后嚴重的并發(fā)癥（如肝性腦?。瑹o法治愈的并發(fā)癥（如頑固性腹水），高度危機生命的并發(fā)癥（如食管靜脈曲張破裂出血），或出現(xiàn)了嚴重影響生活質(zhì)量的并發(fā)癥（如嚴重瘙癢，嗜睡，嚴重代謝性骨病，反復(fù)發(fā)作的細菌性膽管炎等）。

肝臟惡性腫瘤

肝癌歷來是肝移植的適應(yīng)癥。但由于肝癌在移植后的一個較高的復(fù)發(fā)性，術(shù)后1年達50%~70%,2年復(fù)發(fā)率可達85%，UNOS的資料顯示，肝癌行肝移植術(shù)患者5年生存率為30~40%，如果是中晚期肝癌，則5年生存率為10~20%。這使得歐美一些移植中心甚至將肝移植列為相對禁忌癥。但資料顯示，對于一些未侵入血管的較小的腫瘤，肝移植有良好的療效。目前多數(shù)學(xué)者認為若對肝癌患者進行嚴格的選擇，則肝移植是有效可行的方法。目前多數(shù)學(xué)者認為：

1.肝移植術(shù)治療肝惡性腫瘤的療效優(yōu)于或等同于肝切除術(shù)，尤其是伴有肝硬化的肝癌患者。 2.只有肝移植才能徹底消除原有的肝臟疾病，如：肝硬化，原發(fā)行硬化性膽管炎等，從而防止在原有肝病基礎(chǔ)上新生腫瘤。 3.單個腫瘤直徑<5cm、多個腫瘤，結(jié)節(jié)少于3個，直徑<3cm、纖維板層型肝癌，“意外性”（術(shù)前未發(fā)現(xiàn)，術(shù)中或術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)）肝癌，肝移植可獲得良好效果，甚至可長期無瘤生存。 4.轉(zhuǎn)移性肝臟腫瘤，肝移植作為姑息性手段，仍教其他方法療效好。FHF的適應(yīng)癥▲法國Bernuau制定的適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn) 1.年齡<30歲，凝血因子Ⅴ水平<正常對照的20％。 2.年齡>30歲，因子Ⅴ水平<正常對照的30％。 三、肝臟移植的禁忌癥★絕對禁忌癥 1.肝外存在難以根治的惡性腫瘤。 2.存在難以控制的感染。 3.難以戒除的酗酒或吸毒者。 4.心、肺、腦、腎等重要臟器有嚴重器質(zhì)性病變。 5.HIV感染者。 6.難以控制的心理變態(tài)或精神病。四、供肝的選擇與獲取技術(shù)

◆供肝的來源 主要有腦死亡患者及新鮮尸肝兩種，還包括親屬供體，無腦兒等其他來源。

◆腦死亡患者 是目前移植器官的主要來源。歐美國家對于腦死亡有較完善的定義，以美國為例，其標(biāo)準(zhǔn)為：①確認導(dǎo)致腦死亡的病因并排除類似死亡的可逆性昏迷；②深昏迷，對疼痛無任何反應(yīng)；③無腦干反射；④無自主呼吸。

◆新鮮尸肝 由于我國沒有腦死亡法，故供肝主要來源為新鮮尸肝。

供肝的選擇

▲年齡：一般<50歲，特殊情況下可放寬至55歲。 ▲ABO血型：供受體應(yīng)力爭一致，如不一致，至少符合輸血原則。血型不合僅用于少數(shù)緊急情況下，但應(yīng)隨時準(zhǔn)備作二次肝移植。 ▲肝臟形態(tài)，質(zhì)地，功能正常。 ▲無其他全身性疾病。 ▲臨終前血流動力學(xué)穩(wěn)定，保證肝臟有足夠的血液灌注。

★由于肝臟是個免疫特惠器官，故對淋巴細胞毒交叉配合試驗及HLA配型無嚴格要求，但以細胞毒試驗陰性為佳。供肝的獲取技術(shù)

★由于我國主要供肝來源為心跳剛剛停止的新鮮尸肝，故我們主要采取快速供肝切取技術(shù)，以盡量縮短肝臟的冷熱缺血時間。由于供肝的短缺，往往聯(lián)合切取其他臟器。

▲手術(shù)步驟 1.碘伏快速消毒胸腹部皮膚，鋪巾。 2.腹部巨大十字切口，上起劍突，下至恥骨聯(lián)合，左右到腋后線。 3.四位醫(yī)生分兩組，一組解剖腸系膜上靜脈，向門靜脈方向插入灌注管，灌注1000ml左右UW液；另一組解剖腹主動脈下段，向心方向插入灌注管，灌注腎保養(yǎng)液。供肝的獲取技術(shù) 4.剪開膈肌，于右心房水平離斷下腔靜脈、腹主動脈、食管；緊貼十二指腸上緣離斷膽總管，于腎動脈平面以下離斷下段腹主動脈，在盡可能保留長的門靜脈的前提下離斷門靜脈；然后將肝臟于周圍臟器分開。 5.切開膽囊底部，灌洗膽道。 6.將取下的肝臟置于無菌肝袋中（內(nèi)有UW液），再外加兩層無菌袋，袋與袋之間盛少量碎冰，放入保溫箱內(nèi)。供肝的獲取技術(shù)（圖）五、肝臟移植的手術(shù)方式 ★目前應(yīng)用的最多的仍然是經(jīng)典的原位肝臟移植術(shù)。即，切除病肝，保留受體的部分肝上下腔靜脈、門靜脈、肝固有動脈、膽總管，分別與供肝的肝上下腔靜脈、門靜脈、肝固有動脈、膽總管吻合。背馱式原位肝臟移植術(shù) ★又稱保留下腔靜脈的原位肝移植術(shù)，即在切除病肝時，保留其肝后下腔靜脈將供肝的肝上下腔靜脈與受體的下腔靜脈以一定方式吻合，形似受體下腔靜脈背馱供肝而得名。 ☆其中供肝肝上下腔靜脈與受體肝中、肝左靜脈共同開口吻合的術(shù)式為經(jīng)典的背馱肝臟移植。 ☆此外尚有供肝下腔靜脈與受體下腔靜脈側(cè)側(cè)吻合、直接端側(cè)吻合、與三條肝靜脈開口吻合等各種術(shù)式。 其他肝移植術(shù)式 隨著肝移植的不斷發(fā)展，供肝不足的矛盾日益突出，成為阻礙肝移植發(fā)展的最大障礙。其中兒童是供肝匱乏的最大受害者。由于絕大部分供肝來自成人，因此大部分供肝對兒童來說顯得過大，所以就有必要對成人供肝根據(jù)解剖學(xué)基礎(chǔ)進行適當(dāng)?shù)臏p體積，使之適合兒童腹腔的體積，于是減體積式肝移植和肝段移植，劈離式肝移植，活體供肝肝移植等術(shù)式隨之出現(xiàn)。減體積式肝移植

根據(jù)供受體體重比及受體的腹腔容積情況（可通過術(shù)前的CT和MRI評估）來決定供肝減體積的方式。一般減為肝右葉，肝左葉，左外側(cè)葉等。

供受體體重比減體積供肝下腔靜脈保留供者受者0.5~2全肝+-/+1.0~2右半肝+-/+1.5~4左半肝+-/+3.0~6左內(nèi)葉+左外葉-+5.0~10（最高可達14）左外葉-+活體肝移植 用自愿捐獻肝臟的活體供體的左半肝或右半肝作為移植物，移植給受體。 ★浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院在鄭院長的帶領(lǐng)下，于2002年6月12日為一9個月大的先天性膽道閉鎖的患兒，以其母親的肝左外葉為供肝，行活體肝移植術(shù)，術(shù)后患兒母子恢復(fù)順利?；純褐两裆鏍顩r良好。六、肝臟移植的免疫排斥 由于受體與供體之間的基因差別，各類同種異體移植在一般情況下都會出現(xiàn)不同程度的排異反應(yīng)，稱位同種移植排異。 根據(jù)對排異反應(yīng)發(fā)生的時間，強度，對治療的反應(yīng)及免疫應(yīng)答的方式，通常將排異反應(yīng)分為急性排異，慢性排異，體液排異等幾種。體液排異

發(fā)生機制：

ABO血型及MHC抗原不符及其他原因可誘導(dǎo)受體形成抗供體的抗體。移植肝的抗原主要存在于血管內(nèi)皮細胞，與受體的抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，損傷內(nèi)皮細胞，破壞肝臟的微循環(huán)，導(dǎo)致肝組織的出血壞死。

病理表現(xiàn)：

缺乏特異的表現(xiàn)。動脈炎及動脈壁纖維素樣壞死，隨時間日益加劇的膽管變性壞死等都是體液排異反應(yīng)的有力支持。但細針穿刺標(biāo)本中很難見到這種典型的表現(xiàn)。體液排異

治療： 體液排異反應(yīng)罕見發(fā)生，但臨床上仍應(yīng)最大限度的減少其發(fā)生，要爭取同血型，至少要血型相配。一旦發(fā)生，則意味著移植失敗，需要作二次肝移植手術(shù)。急性同種移植排異

世界胃腸病學(xué)會議確立的意義：由于供、受體之間基因的差異所引起的移植物炎性反應(yīng)，此類炎性反應(yīng)主要累及葉間小膽管、肝靜脈及門靜脈，也可累及肝動脈及其分支血管的內(nèi)皮細胞稱之為急性同種移植排異。

發(fā)病機制：

供體的樹突狀細胞主要存在于匯管區(qū)，當(dāng)植入受體后，即于異體的T細胞粘附，經(jīng)過24~48小時，T淋巴細胞被激活，分泌各種細胞因子，促使Tc和Th增生，B細胞分泌抗體，引起異常的免疫反應(yīng) 急性同種移植排異

病理改變：

1.匯管區(qū)炎癥細胞浸潤：以單個核細胞為主，?；祀s多少不等的中性粒細胞和嗜酸性粒細胞。單個核細胞的免疫表型大多為CD8（+）的T淋巴細胞，少數(shù)為B細胞，巨噬細胞及其他白細胞。 2.膽管病變：膽管上皮細胞出現(xiàn)核旁空泡變性和（或）胞漿嗜酸性增強，細胞核固縮；嚴重者上皮細胞壞死，管壁結(jié)構(gòu)破壞，管腔不規(guī)則或塌陷，基地膜斷裂，不完整。 3.血管炎：主要表現(xiàn)為匯管區(qū)小靜脈、終末肝靜脈及中央靜脈內(nèi)皮下淋巴細胞浸潤，內(nèi)皮細胞腫脹甚至壞死。急性同種移植排異肝急性排異的分級級別Banff分級NIDDK系統(tǒng)不確定的匯管區(qū)僅見炎細胞浸潤，無其他損傷——輕度排異（Ⅰ級）排異性浸潤僅見于少數(shù)匯管區(qū)，浸潤輕微且僅限于匯管區(qū)內(nèi)部分匯管區(qū)（不是大部分）見到排異浸潤，且限于匯管區(qū)內(nèi)中度排異（Ⅱ級）排異性浸潤累及大部分或全部匯管區(qū)同左，可伴有或不伴有小葉侵犯，但無小葉中央壞死，氣球樣變或肝細胞脫失重度排異（Ⅲ級）除中度表現(xiàn)外，炎細胞侵入?yún)R管區(qū)周圍區(qū)，并有中度或重度靜脈周圍炎。炎癥侵入肝實質(zhì)并有靜脈周圍肝細胞壞死除中度表現(xiàn)外，尚伴有中等嚴重的小葉炎癥及壞死

臨床表現(xiàn)： 急性排異的癥狀大多發(fā)生于移植后5~30天。早期及輕度急性排異者常無明顯的臨床癥狀，較嚴重者可出現(xiàn)發(fā)熱，肝腫大且可伴有疼痛，各項肝功能檢查均表現(xiàn)異常。

治療： 治療方案較多，且能夠有效的控制和治療急性排斥。⑴目前一般采用大劑量類固醇激素沖擊治療。我院常用方案為：甲強龍靜推，第一天1000毫克，第二天500毫克，第三天240毫克，以后每天遞減40毫克，至40毫克后改為強的松40毫克口服。該方案可使大約70%~80%的患者肝功能改善；如不能控制，可再次沖擊，有效率為50%。 ⑵當(dāng)激素沖擊無效時可用OKT35毫克/天靜脈滴注10~14天，對急性排斥逆轉(zhuǎn)率達70%~100%。⑶FK506對大多數(shù)難治性排斥反應(yīng)均有效，發(fā)生急性排異時，可增加其劑量來控制排異。如上述皆無效，應(yīng)及早作二次肝移植。

急性同種移植排異慢性同種移植排異 國際胃腸病學(xué)會議所確定的概念是：肝組織出現(xiàn)了兩類不可逆的病理變化，即阻塞性血管病變和膽管的喪失。其原因除了供受體之間的差異外，還涉及很多其他輔助因素。一般是由于對免疫治療耐受所致，是移植后期失敗的主要原因。

發(fā)病機制：

與許多高危因素有關(guān)。如多次發(fā)生難以控制的急性排異反應(yīng)，移植失敗而再次移植者，術(shù)前淋巴細胞毒交叉配型實驗陽性者，術(shù)后出現(xiàn)Ⅰ類MHC抗體，抗平滑肌抗體和抗核抗體陽性者

慢性同種移植排異

病理改變：

1.閉塞性動脈病變：此病變主要發(fā)生于肝門附近中等大小的肌型動脈，故在細針穿刺中不易見到。主要表現(xiàn)為內(nèi)膜下泡漠狀細胞積聚，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，管腔狹窄甚至閉塞。 2.膽管減少：標(biāo)準(zhǔn)是匯管區(qū)內(nèi)管徑<60μm的小膽管數(shù)量減少50%以上。其計數(shù)方法可通過匯管區(qū)肝動脈分之與膽管數(shù)之比來確定，一般大于0.7可認為膽管減少。 3.其他病變：小葉中央肝細胞變性，氣球樣變，萎縮或消失，少數(shù)肝細胞呈嗜酸性壞死，肝細胞及毛細膽管淤膽等。慢性同種移植排異

慢性排異分級Ⅰ級膽管喪失>50%，但不合并小葉病變Ⅱ級膽管喪失>50%，合并下述一種病變：小葉中央淤膽；靜脈周圍硬化；肝細胞氣球樣變，壞死及脫失。Ⅲ級膽管喪失>50%，合并上述二種以上病變。慢性同種移植排異

臨床表現(xiàn)： 多發(fā)生于術(shù)后兩個月以后，主要表現(xiàn)為進行性膽汁淤滯所致的肝功能持續(xù)障礙，尤以黃疸及AKP，γ-GT的增高為突出。

治療： 目前對慢性排異的治療尚無明顯療效。Wiesner認為如果組織學(xué)已證明慢性排異，應(yīng)用OKT3一個療程無效，應(yīng)采取下列措施：⑴第二次激素靜脈沖擊。⑵將CsA換為FK506，或者將FK506換成CsA。⑶加用MMF。

我院肝移植免疫移植方案

▲方案一：FK506+激素

FK506濃度的控制：第一月：10~15ng/dl 第二月以后：5~10ng/dl

▲方案二：FK506+MMF+激素

FK506濃度的控制：第一月：7~15ng/dl 第二月以后：5~7ng/dl

▲方案三：CsA+MMF+激素

CsA濃度的控制：一月內(nèi)：250~300ng/dl三月后：180ng/dl左右六月后：150ng/dl左右一年后：100~150ng/dl七、肝移植術(shù)后非免疫性并發(fā)癥

術(shù)后出血

㈠腹腔內(nèi)出血

多發(fā)生于術(shù)后的48小時內(nèi)。常見原因有：⑴術(shù)前凝血功能較差，術(shù)后移植肝功能發(fā)揮不良；⑵對于后腹膜等處創(chuàng)面止血不嚴密；⑶血管吻合口漏血等。表現(xiàn)為患者引流管內(nèi)引流出大量鮮血，腹部膨隆，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，紅細胞進行性下降，若經(jīng)抗休克治療及補充凝血因子的情況下仍未好轉(zhuǎn)，應(yīng)及時再次手術(shù)止血。手術(shù)探查時，應(yīng)妥善縫扎出血創(chuàng)面；如遇大血管吻合口漏血，應(yīng)使吻合口處于無張力情況下再行吻合，以免造成血管壁更嚴重的撕脫。術(shù)后出血

㈡消化道出血 發(fā)生原因多為胃十二指腸粘膜糜爛或潰瘍所致（可能與應(yīng)激或大劑量激素沖擊有關(guān)）。在肝功能發(fā)揮正常的情況下，出血量一般不大，在內(nèi)科治療下基本可停止；少數(shù)情況下需胃鏡甚至手術(shù)止血。膽道并發(fā)癥

㈠膽漏

⑴吻合口漏：多因吻合技術(shù)缺陷或吻合口供血不足所致，幾乎均發(fā)生于術(shù)后早期。表現(xiàn)為膽汁性腹膜炎的癥狀體征，引流管或切口有膽汁引流出。診斷明確而膽汁漏出量大者應(yīng)立即手術(shù)。如手術(shù)中未發(fā)現(xiàn)膽漏的明確部位，可進行術(shù)中的膽道造影，并同時行肝動脈造影，以排除肝動脈栓塞。

⑵肝斷面漏：減體積肝移植等可見肝臟的斷面膽漏，這類膽漏一般量少，多能自愈。嚴重者可通過手術(shù)縫扎斷面，留置引流治療。膽道并發(fā)癥

㈡膽道梗阻

⑴吻合口狹窄：肝移植術(shù)后的膽道吻合口狹窄并不多見，主要是因為膽管血供不良所致。因為切取供肝時，將供肝的膽總管橫斷，故供肝的膽管缺少自下而上的血供，血供相對減少，易發(fā)生吻合口的狹窄。臨床上可表現(xiàn)為膽管炎的癥狀，并可有GPT，GOT，AKP，膽紅素等的升高。活檢顯示淤膽和細小膽管的增生。一般MRCP可明確診斷。 治療方法主要有4種：①對于程度很輕的狹窄，用思美泰，優(yōu)思弗利膽通常就能達到效果。②有明確狹窄處，程度較重者，可經(jīng)ERCP于狹窄處球囊擴張并放置支架。③介入無效者可行膽腸吻合內(nèi)引流術(shù)。④如上述方法都無效，肝功能不全患者，只有行二次肝移植。膽道并發(fā)癥

⑵肝內(nèi)膽管狹窄：肝動脈栓塞與肝的缺血損害是兩大主要原因。肝臟冷缺血時間過長，可直接損害膽管上皮和膽管動脈網(wǎng)的微動脈，而引起膽管狹窄。另外，膽汁對缺血狀態(tài)的膽管上皮有很強的毒性，可引起移植后的膽管狹窄，因此取肝時要以UW液灌洗膽道。治療上主要有三種方法：①使用利膽藥物。②可行球囊擴張并留置支架支撐引流。③經(jīng)反復(fù)擴張，仍出現(xiàn)膽管炎和進行性肝功能損害的患者；伴有肝動脈栓塞，發(fā)生膽管炎甚至肝膿腫的患者，預(yù)后都很差，應(yīng)爭取行二次肝移植術(shù)。血管并發(fā)癥 血管并發(fā)癥是肝移植術(shù)的最嚴重的并發(fā)癥，常需急診再次肝移植手術(shù)來挽救生命。 ㈠肝動脈栓塞

是最常見的血管并發(fā)癥，成人發(fā)生率為1.6%~8%。常見的原因有：⑴吻合技術(shù)不當(dāng)：外膜內(nèi)翻，吻合口扭曲，內(nèi)膜損傷等；⑵肝流出道不暢：肝上下腔靜脈吻合口扭曲，狹窄，成角等；⑶排斥反應(yīng)導(dǎo)致的肝血流阻力增加；⑷供肝血管管腔較小和肝動脈變異。其他諸如受體年齡過?。ㄔ叫?，發(fā)生機會越多），肝動脈直徑小于3mm，冷缺血時間過長都是發(fā)生肝動脈栓塞的危險因素。肝動脈栓塞

臨床表現(xiàn)：

1.暴發(fā)性肝壞死和膿毒血癥：常表現(xiàn)為進行性的肝損，膿毒血癥，發(fā)熱，凝血功能障礙等；肝酶譜升高，白細胞增多，血培養(yǎng)可陽性，X線可見氣性壞疽。 2.反復(fù)菌血癥并常伴有肝膿腫：常表現(xiàn)為發(fā)熱，而肝酶譜輕度異常，白細胞升高，血培養(yǎng)可以陽性；B超和CT提示肝膿腫。 3.膽道并發(fā)癥：這類病人的栓塞發(fā)生于移植術(shù)后數(shù)月，肝臟已有較多的側(cè)枝循環(huán)，因此，肝臟不會出現(xiàn)廣泛的壞死，但將嚴重影響膽管的血供，造成膽管的狹窄和膽