膽汁淤積性疾病的診治進(jìn)展課件

膽汁淤積的診斷和治療進(jìn)展同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科2015.7定義和概述病理生理狀態(tài)而非疾病膽汁形成減少和/或膽汁流動(dòng)障礙臨床可表現(xiàn)為黃疸、乏力、和瘙癢在無(wú)癥狀患者中，早期生化異常往往表現(xiàn)為ALP

和-GT升高，病情進(jìn)一步發(fā)展后出現(xiàn)高膽紅素血癥類(lèi)型肝內(nèi)膽汁淤積：肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞肝外膽汁淤積膽汁淤積的生化指標(biāo)（EASL，2009）ALP（AKP）水平高于1.5倍正常值上限（ULN）+-GT水平高于3倍正常值上限（ULN）1.2.膽汁的形成和分泌肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體肝外膽汁淤積形成主要機(jī)制ZollnerG&TraunerM.

ClinLiverDis2008;12:1肝內(nèi)膽汁淤積形成主要機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)功能遺傳缺陷活性表現(xiàn)肝竇基側(cè)膜

NTCP膽鹽不明明顯降低OATP2有機(jī)陰離子中度降低毛細(xì)膽管膜

BSEP膽鹽PFIC2中度降低

MDR1多種特異性有機(jī)溶質(zhì)無(wú)變化

MDR3磷脂酰膽堿PFIC3無(wú)變化

MRP1有機(jī)陰離子增加

MRP2有機(jī)陰離子，葡萄糖醛酸膽紅素Dubin-Johnson綜合征降低

MRP3有機(jī)陰離子，膽鹽增加

CFTR氯離子囊性纖維化

FIC1氨基磷脂PFIC1無(wú)變化膽汁淤積時(shí)肝和膽管細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的變化膽管細(xì)胞性膽汁淤積

PBC、PSC及合并AIH重疊綜合癥IgG4相關(guān)性膽管炎特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥管壁發(fā)育異常：膽汁性錯(cuò)構(gòu)瘤，卡羅利綜合征囊性纖維化藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:各種膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他類(lèi)型的脈管炎），與AIDS和其他類(lèi)型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等

最近，由荷蘭Ulrich教授、美國(guó)EricGershwin教授等牽頭，正式倡議，將PBC（原發(fā)性膽汁性肝硬化更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎）PrimaryBiliaryCirrhosisPrimaryBiliaryCholangitisPBCPBCJHepatol,2015有助于緩解PBC患者的心理壓力，增強(qiáng)戰(zhàn)勝疾病的信心PBC更名上海地區(qū)各型慢性肝病中膽汁淤積的發(fā)生率慢性病毒性肝炎

病毒性肝炎肝硬化

酒精性肝炎

酒精性肝硬化

（%）非酒精性脂肪肝

藥物性肝病

隱源性肝硬化

混合性肝硬化

血吸蟲(chóng)性肝硬化肝腫瘤

原發(fā)性膽汁性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎自身免疫性肝炎陸倫根，等.上海數(shù)據(jù)，2014病因男性女性總?cè)巳篜值總發(fā)生率+-+-+-（%）慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝炎肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎1261151366-16.46酒精性肝硬化78501786-7.53非酒精性脂肪肝122014136-2.70藥物性肝病20392780471190.23628.31隱源性肝硬化43394713800.0.47413.98混合性肝硬化33008338-7.32血吸蟲(chóng)性肝硬化52654110670.74312.99肝腫瘤12821031731592830.13435.97原發(fā)性膽汁性肝硬化32182621280.73342.86原發(fā)性硬化性膽管炎112031-75自身免疫性肝炎05813818-30.77性別在多型膽汁淤積性肝病中的分布差異陸倫根，等.上海數(shù)據(jù)，2014膽汁淤積的病因BortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原發(fā)性膽汁性膽管炎；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎CPH:慢性遷延性肝炎；CAH:慢性活動(dòng)性肝炎一項(xiàng)歐洲的多中心研究、對(duì)2520例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析膽汁淤積的結(jié)局BileacidshBileacidshApoptosisNecrosisFibrosisBileacidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2008,12:53膽汁淤積對(duì)慢性肝病預(yù)后的影響膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細(xì)胞和膽管膜和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變細(xì)胞代謝受損細(xì)胞變性、壞死肝功能受損肝纖維化肝細(xì)胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化病史、體檢肝功能試驗(yàn)ALP和γ-GT↑B超、CT膽管擴(kuò)張膽管不擴(kuò)張肝外膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手術(shù)、內(nèi)鏡、經(jīng)皮介入無(wú)梗阻肝活檢膽汁淤積診斷步驟EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267臨床常見(jiàn)膽汁淤積性肝病原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重疊綜合征IgG4相關(guān)性膽管炎藥物性膽汁淤積性肝病遺傳性膽汁淤積性肝病妊娠期膽汁淤積性肝病病毒性肝炎后膽汁淤積原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)CommonbileductDuodenum膽管閉塞性肝纖維化IgG4相關(guān)性膽管炎膽酶升高明顯IgG4血清學(xué)、組織學(xué)均（+）線粒體抗體AMA、AMA-M2均（-）組織學(xué)可見(jiàn)小膽管周?chē)衫w維細(xì)胞呈席紋狀改變可伴有胰腺和/或腎臟的損傷對(duì)激素治療反應(yīng)良好藥物性膽汁淤積性肝病(2009年EASL建議)診斷藥物性膽汁淤積肝病（ALP>2×ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值<2）主要依據(jù)藥物攝入和臨床起病的時(shí)間關(guān)系，并除外其他病因（Ⅲ/C1）。肝活組織檢查并非必需（Ⅲ/C2）。即刻停用可疑藥物并進(jìn)行仔細(xì)的臨床與生化監(jiān)測(cè)(Ⅲ/C2)；可應(yīng)用UDCA或糖皮質(zhì)激素進(jìn)行試驗(yàn)性治療。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)妊娠期瘙癢血清ALT水平以及空腹膽汁酸水平升高除外其他原因的肝功能異?；蝠W產(chǎn)后血清肝功能完全正常后，ICP的診斷即可得到確證膽汁淤積治療選擇去除病因和病因治療保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，防止凋亡和壞死增加膽汁流動(dòng)和膽汁分泌抑制肝纖維化形成和肝硬化發(fā)生膽汁淤積治療藥物選擇熊去氧膽酸(UDCA)S-腺苷蛋氨酸糖皮質(zhì)激素其他：如核受體類(lèi)藥物和中藥等熊去氧膽酸(UDCA)一種親水、非細(xì)胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國(guó)人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病YearsBilirubin(μmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌PBC:UDCA延緩纖維化進(jìn)展Corpechotetal.,Hepatology2000;32:1196-9%每年P(guān)BC:死亡和肝移植

(薈萃分析,7個(gè)對(duì)照研究,共783名患者)Shietal.,AmJGastroenterol2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olssonetal.,Gastroenterology,2005;129:1464PSC:UDCA與安慰劑的生存率比較PSC:超高劑量UDCA

(n=150;28-30mg/kg)Lindoretal.,Hepatology2009數(shù)量024681012DeathLivertransplantationUDCAPlaceboS腺苷蛋氨酸減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護(hù)肝細(xì)胞增加膽汁的流動(dòng)和排泄轉(zhuǎn)甲基促進(jìn)膜磷脂合成恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性增加Na+-K+-ATP酶活性修復(fù)肝臟功能抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}解毒保肝SAMe促進(jìn)肝細(xì)胞復(fù)制、組織再生恢復(fù)丙氨化作用RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21隨機(jī)對(duì)照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積瘙癢肝外表現(xiàn)的處理（EASL)瘙癢：消膽胺已得到廣泛應(yīng)用。孕烷X受體（PXR）激動(dòng)劑、利福平是廣泛使用的兩種二線藥物?？诜⑵?lèi)拮抗劑可作為第三線藥物。疲乏：尚無(wú)特異性治療能夠逆轉(zhuǎn)PBC的疲乏，盡管輔助性或心理性臨床治療將能增強(qiáng)患者應(yīng)對(duì)疲乏的能力。肝移植后可能并不能顯著改善疲乏，所以不適宜于缺少其他指征的患者。膽汁淤積瘙癢常用藥物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219–234藥物治療原理劑量不良反應(yīng)消膽胺增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過(guò)16g腹脹、便秘、吸收不良UDCA保護(hù)肝細(xì)胞和膽管，增加膽汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次數(shù)多S-腺苷蛋氨酸增加肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)1.0-2.0g/日，靜脈注射安全性好利福平未明如血清膽紅素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制劑拮抗劑降低阿片類(lèi)物質(zhì)納洛酮0.4mg靜脈內(nèi)滴注，0.2μg/kg/min；納曲酮50mg/日，口服阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見(jiàn)肝毒性反應(yīng)舍曲林（5-羥色胺再攝取劑）未明75-100mg/日，口服失眠Fenofibrate-mediatedreductionofcholestasisviaPPARαEl-sisiA,etal.

PPARRes.2013

GhonemNS,etal.Hepatology2014GhonemNS,etal.Hepatology2015FenofibratePPARTNF,IL-6IL-1

CYP7A1HNF4NF-kBCholestasisAnti-InflammationReducedbileAcidsynthesisBiliaryPCsecrectionMDR3/ABCB4Micellizehydro-Phobicbileacids肝外表現(xiàn)的處理（EASL)骨質(zhì)疏松癥：慢性膽汁淤積患者，首診即需檢查骨密度，以后每年檢查一次；流行病學(xué)資料支持補(bǔ)鈣和增加維生素D攝入（減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然丟失的速度），但無(wú)支持或反對(duì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后的女性有效。實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持使用阿侖磷酸鹽或雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松。脂溶性維生素缺乏：應(yīng)予以預(yù)防性腸內(nèi)補(bǔ)充維生素A、D、E、K。建議測(cè)定血液脂溶性維生素的水平以指導(dǎo)其補(bǔ)充的需要，但還沒(méi)有得到普遍使用和推廣。NuclearreceptorsastherapeutictargetsincholestasisBritishJournalofPharmacology(2009)156,7–27

肝外膽管阻塞的治療選擇膽汁淤積超聲膽管擴(kuò)張MRCP結(jié)石或狹窄ERCP成功失敗EST,鼻膽管支架PTC必要時(shí)外科手術(shù)ALP或-GT異常，或伴直接膽紅素升高證實(shí)異常為肝源性病史、查體、超聲超聲正常，無(wú)明確臨床線索超聲膽系異常，或有明確臨床線索AMA及其亞型A