談?wù)涿庖吲c兒童原發(fā)性免疫缺陷病課件

兒童免疫特點(diǎn)

及原發(fā)性免疫缺陷病上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)科談?wù)鋬和庖咛攸c(diǎn)

及原發(fā)性免疫缺陷病上海交通1內(nèi)容免疫系統(tǒng)組成及功能嬰幼兒免疫系統(tǒng)特點(diǎn)原發(fā)性免疫缺陷病分類(lèi)表現(xiàn)幾種常見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病內(nèi)容免疫系統(tǒng)組成及功能2免疫系統(tǒng)的作用生理性反應(yīng)（有益）病理性反應(yīng)（有害）免疫防御清除病原體及其他抗原感染或免疫缺陷病炎性反應(yīng)綜合癥免疫自穩(wěn)清除活化、損傷或衰老細(xì)胞過(guò)敏及自身免疫病免疫監(jiān)視清除突變或畸形的惡性細(xì)胞惡性腫瘤機(jī)體對(duì)“自己”和“異己（非己）”識(shí)別、應(yīng)答過(guò)程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的總和，排除“非己”，正常情況下是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性防御功能免疫系統(tǒng)的作用生理性反應(yīng)（有益）病理性反應(yīng)（有害）免疫防御清3人體的免疫概念圖第一道防線組成：皮膚和粘膜功能：阻擋、殺菌和清掃第二道防線組成：吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體、殺菌物質(zhì)功能：吞噬和殺菌，遞呈抗原第三道防線組成：淋巴細(xì)胞和免疫分子（細(xì)胞及體液免疫）功能：抗原淋巴細(xì)胞抗體非特異性免疫特異性免疫人體的免疫（固有免疫）（適應(yīng)性免疫）（免疫反應(yīng)）人體的免疫概念圖第一道防線組成：皮膚和粘膜功能：阻擋、殺菌和4免疫細(xì)胞的組成固有免疫細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（CD3）TH(CD4)Ts(CD8)TH1(γIFN)—細(xì)胞免疫（CD8\NK分化）TH2(IL-4)—體液免疫（B細(xì)胞分化）B細(xì)胞（CD19/CD20）NK細(xì)胞（CD16/CD56）淋巴細(xì)胞TH17(IL-17)Treg(CD25Foxp3+)免疫細(xì)胞的組成固有免疫細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀5免疫活化通路免疫活化通路6兒童固有免疫特點(diǎn)1.新生兒皮膚薄嫩，屏障作用(Barrierfunction)差。2.新生兒及嬰兒腸壁通透性(wallofintestinespermeability)高，胃酸(Gastricacid)少，殺菌力(Sterilizeforce)弱。3.嬰幼兒吞噬細(xì)胞吞噬功能不成熟，調(diào)理素低4.血清補(bǔ)體(Serumcomplement)含量較低。

兒童固有免疫特點(diǎn)1.新生兒皮膚薄嫩，屏障作用(Barrier7兒童特異性免疫特點(diǎn)-細(xì)胞免疫1.T細(xì)胞已發(fā)育，無(wú)記憶T細(xì)胞2.CD4/CD8比值高，TH2占優(yōu)勢(shì)3.細(xì)胞因子表達(dá)量低于成人胎兒T細(xì)胞數(shù)量少，Th1抑制，因而對(duì)宮內(nèi)病毒感染（Intrauterinevirus）如CMV不能產(chǎn)生足夠的免疫力，可造成胎兒長(zhǎng)期帶病毒現(xiàn)象。

兒童特異性免疫特點(diǎn)-細(xì)胞免疫1.T細(xì)胞已發(fā)育，無(wú)記憶T細(xì)胞8兒童特異性免疫特點(diǎn)-體液免疫IgG：血液中含量最高，惟一能夠通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒的Ig，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體是IgG。6-7歲達(dá)成人水平。IgM：分子量最大的Ig，最早出現(xiàn)的Ig。1歲達(dá)成人75%。IgA：參與黏膜局部免疫，嬰兒可從母體初乳中獲取。12歲達(dá)成人水平。IgE：為親細(xì)胞抗體，可引發(fā)I型超敏反應(yīng)。IgD：含量低，7歲達(dá)成人水平。兒童特異性免疫特點(diǎn)-體液免疫IgG：血液中含量最高，惟一能夠9小兒特異性免疫

體液免疫特點(diǎn)小兒特異性免疫

體液免疫特點(diǎn)10原發(fā)性免疫缺陷病概述基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病150種PID遺傳因素:基因突變或缺失（140種）發(fā)病率>1:5000（中國(guó)約3000人/年）感染、過(guò)敏、自身免疫病、腫瘤原發(fā)性免疫缺陷病概述基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病11分類(lèi)2009年6月免疫學(xué)會(huì)國(guó)際聯(lián)合會(huì)的原發(fā)性免疫缺陷專(zhuān)家委員會(huì)將該類(lèi)疾病分為8類(lèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷抗體為主的缺陷其他已明確的免疫缺陷綜合征免疫失調(diào)性疾病吞噬細(xì)胞數(shù)量、功能，或數(shù)量加功能的先天性缺陷天然免疫缺陷自身炎癥性疾病補(bǔ)體缺陷NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2009update.JAllergyClinImmunol2009,124:1161-78.分類(lèi)2009年6月免疫學(xué)會(huì)國(guó)際聯(lián)合會(huì)的原發(fā)性免疫缺陷專(zhuān)家委1250%18%2%抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞免疫10%聯(lián)合免疫缺陷20%50%18%2%抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞免疫聯(lián)合免疫13癥狀反復(fù)感染感染起病發(fā)生的年齡40％于1歲以?xún)?nèi)，1～5歲占40％，6～16歲占15％，僅5％發(fā)病于成人T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后6～12個(gè)月才發(fā)生感染成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷病

癥狀反復(fù)感染14感染的部位以呼吸道最常見(jiàn)；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。細(xì)胞免疫缺陷易發(fā)生病毒、胞內(nèi)菌、真菌和原蟲(chóng)感染吞噬細(xì)胞、體液免疫、補(bǔ)體成分缺陷易于發(fā)生化膿性細(xì)菌感染常呈機(jī)會(huì)感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、隱球菌，或巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染的過(guò)程：反復(fù)、持續(xù)、嚴(yán)重

易于患腫瘤和自身免疫性疾病多數(shù)有明確家族史感染的部位以呼吸道最常見(jiàn)；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染15體檢無(wú)異常不能排除免疫缺陷尋找:一般外表、體重和總的健康狀況毛發(fā)與皮膚（濕疹瘢痕紫癜擴(kuò)張）畸形（面部、心血管）牙齦炎、齲齒和竇炎扁桃體、胸腺、淋巴結(jié)、脾缺如或腫大關(guān)節(jié)炎、共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)缺陷體征體檢無(wú)異常不能排除免疫缺陷體征16疾病特異的皮膚表現(xiàn)濕疹和瘀斑–濕疹血小板減少伴免疫缺陷WAS毛細(xì)血管擴(kuò)張–共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征眼皮膚白化病–Chediak-Higashi皮肌炎樣皮疹–X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥慢性皮炎–高IgE綜合征（非高IgE血癥）全身性軟疣和念珠菌病–T細(xì)胞缺陷疾病特異的皮膚表現(xiàn)濕疹和瘀斑–濕疹血小板減少伴免疫缺17實(shí)驗(yàn)室檢查初篩、進(jìn)一步檢查、特殊/研究性試驗(yàn)1.數(shù)量：血常規(guī)、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞分類(lèi)及絕對(duì)計(jì)數(shù)、補(bǔ)體2.功能及進(jìn)一步分類(lèi)：吞噬活性、抗體亞類(lèi)及功能、淋巴細(xì)胞增殖功能、補(bǔ)體通路3.確診性研究：基因檢測(cè)4.研究性試驗(yàn)：細(xì)胞因子及免疫分子實(shí)驗(yàn)室檢查初篩、進(jìn)一步檢查、特殊/研究性試驗(yàn)18數(shù)量--中性粒細(xì)胞<1500/ul減少，<500/ul缺乏--反復(fù)或周期性降低--持續(xù)增高見(jiàn)于白細(xì)胞粘附分子缺陷或CGD功能流式細(xì)胞術(shù)測(cè)黏附抗原(CD11/CD18)四唑氮藍(lán)還原試驗(yàn)測(cè)吞噬細(xì)胞殺傷力（NBT）中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能數(shù)量中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能19血清免疫球蛋白定量（IgG、IgA、IgM、IgE）總Ig>6g/l正常，4-6g可疑，<4g異常；IgG<2g異?？焖俟烙?jì)：總蛋白-白蛋白>20g/L基本正常血清IgG亞類(lèi)定量及分泌型IgA抗體的定性評(píng)價(jià)同種血細(xì)胞凝集素–對(duì)ABO血型決定素的抗體破傷風(fēng)、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗體假如滴度低，予強(qiáng)化，4周后重復(fù)滴度測(cè)定2歲以下的兒童無(wú)法測(cè)多糖抗原的抗體體液免疫檢測(cè)血清免疫球蛋白定量（IgG、IgA、IgM、IgE）抗體的20兒童血清免疫球蛋白含量?jī)和迕庖咔虻鞍缀?1淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能異常：嬰兒淋巴細(xì)胞≤3,000/ul,兒童與成人<1500/ul總T細(xì)胞—CD3（60-75%）T輔助—CD3+CD4+（30-45%）T殺傷—CD3+CD8+（18-32%）B細(xì)胞—CD19/CD20（7-15%）NK細(xì)胞—CD16/CD56（10-23%）T-細(xì)胞功能遲發(fā)型超敏皮膚試驗(yàn)皮內(nèi)注射抗原：酵母、破傷風(fēng)和毛癬菌應(yīng)在48-72小時(shí)出現(xiàn)紅和硬結(jié)>5mm嚴(yán)重疾病，或糖皮質(zhì)激素能引起反應(yīng)降低有絲分裂原試驗(yàn)刀豆素A和植物血球凝集素的體外增殖反應(yīng)淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能異常：嬰兒淋巴細(xì)胞≤3,000/ul,22補(bǔ)體數(shù)量：C3、C4、CH50進(jìn)一步：調(diào)理素、其他補(bǔ)體成分測(cè)定、活化補(bǔ)體片段、補(bǔ)體功能前段補(bǔ)體（C1C2C4）缺乏易患免疫復(fù)合物??；后段補(bǔ)體（C5-9）缺乏奈瑟菌感染補(bǔ)體數(shù)量及功能補(bǔ)體數(shù)量：C3、C4、CH50補(bǔ)體數(shù)量及功能23治療抗生素免疫刺激：CGD可用γ–IFN免疫球蛋白替代（400mg/kg/月）酶替代，腺苷脫氨酶缺陷病人可應(yīng)用牛腺苷脫氨酶-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌肉注射治療，或輸紅細(xì)胞免疫重建治療抗生素24靜脈用免疫球蛋白可用于常見(jiàn)變異型免疫缺陷病、IgG亞類(lèi)缺陷、無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷和高IgM綜合征等每月1次，每次200～600mg/kg，持續(xù)終身治療劑量應(yīng)個(gè)體化，以能控制感染為尺度特異性高效價(jià)免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白和B組鏈球菌免疫球蛋白等用于防治相應(yīng)特定的病原體感染禁用于sIgA缺陷病靜脈用免疫球蛋白可用于常見(jiàn)變異型免疫缺陷病、IgG亞類(lèi)缺陷、25免疫重建胸腺組織移植干細(xì)胞移植：1.骨髓移植同種異體同型合子骨髓移植供體的骨髓取自同胞兄弟同種異體半合子骨髓移植常為家庭成員父母或兄弟無(wú)關(guān)供體配型骨髓2.臍血、外周血干細(xì)胞3.胎肝移植基因療法免疫重建胸腺組織移植26治療問(wèn)題及時(shí)識(shí)別感染和積極治療進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療可能的病原菌對(duì)顯著T細(xì)胞缺陷的病人，預(yù)防性用抗生素（SMZ）T細(xì)胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)只能輸X線照射過(guò)的、白細(xì)胞減少的和無(wú)病毒的血制品治療問(wèn)題及時(shí)識(shí)別感染和積極治療27選擇性IgA缺乏癥患兒應(yīng)禁忌輸血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可誘導(dǎo)患兒產(chǎn)生抗IgA抗體（屬I(mǎi)gG2類(lèi)）生前母子-胎盤(pán)輸血或生后喝牛奶也可產(chǎn)生抗IgA抗體再次輸注含IgA的血制品可發(fā)生過(guò)敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白選擇性IgA缺乏癥患兒28以抗體缺陷為主的免疫缺陷病

Bruton’s(X-連鎖)無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)常染色體隱性高IgM綜合征B細(xì)胞受體缺陷常見(jiàn)變異型免疫缺陷選擇性IgA缺陷IgG亞類(lèi)缺陷以抗體缺陷為主的免疫缺陷病Bruton’s(X-連鎖)無(wú)29X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如外周血B細(xì)胞極少或缺如淋巴器官生發(fā)中心缺如T細(xì)胞數(shù)量和功能正常Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變男孩，6月后反復(fù)化膿性感染與嬰兒暫時(shí)性低丙球血癥及CVID鑒別X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)IgM、IgG和IgA均明30普通變異型免疫缺陷病

起病較晚，可以出現(xiàn)在成人低丙種球蛋白血癥T和B細(xì)胞亞群無(wú)明顯異常常伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大慢性/反復(fù)呼吸道感染和腹瀉易患自身免疫病和淋巴系惡性腫瘤2/3的病人與HLAIII區(qū)域連鎖普通變異型免疫缺陷病起病較晚，可以出現(xiàn)在成人31選擇性IgG亞類(lèi)和選擇性IgA缺陷慢性/反復(fù)上呼吸道感染，尤其是鼻竇炎呼吸道和胃腸道過(guò)敏自身免疫病有可能自行緩解選擇性IgG亞類(lèi)和選擇性IgA缺陷慢性/反復(fù)上呼吸道感染，32嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征(SCID)X-連鎖SCID(c

缺陷)Jak3激酶缺陷腺苷酸脫氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴細(xì)胞綜合征RAG1andRAG2缺陷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征(SCID)X-連鎖SCID(33X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╔LA)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的最常見(jiàn)類(lèi)型(40%)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞非常低，B細(xì)胞數(shù)目低或正常，免疫球蛋白低IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受體γ鏈（

γc）基因突變所致生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，腹瀉、鵝口瘡、慢性皮疹、發(fā)育落后多數(shù)病例于嬰兒期死亡治療：骨髓移植X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（XLA)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的最常34嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病水痘嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病水痘35其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）DiGeorgesyndrome(1964)80-90%存在22q11微基因缺失包括一組疾病，稱(chēng)之為CATCH22syndrome是T細(xì)胞免疫缺陷其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeor36其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）胸腺異常：胸部X線檢查胸腺不發(fā)育或發(fā)育少甲狀旁腺異常：新生兒期發(fā)生不易糾正的低鈣抽搐心血管異常：可有大血管（如右主動(dòng)脈弓）異常、先天性心臟病（房、室間隔缺損、法四）面部發(fā)育異常：腭裂、食管閉鎖、懸雍垂裂、人中短、眼距寬、下頜骨發(fā)育不良、耳位低、智力低下免疫異常：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（<1000個(gè)/ml）CD3+T細(xì)胞減少明星血清Ig正?；驕p少，而IgE上升其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeor37胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）

人中短眼距寬下頜骨發(fā)育不良耳位低胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）人中短38Wiskott1937和Aldrich1954發(fā)現(xiàn)WASP基因突變所致血細(xì)胞WASP表達(dá)低定位Xp11.22發(fā)病率1/100000北歐,1/200000日本以免疫缺陷、濕疹、血小板減少為臨床表現(xiàn)聯(lián)合免疫缺陷其他已明確免疫缺陷綜合征–

濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）Wiskott1937和Aldrich1954發(fā)現(xiàn)其他已明確39出血以消化道出血為多見(jiàn)，為首發(fā)血小板減少伴體積小激素和IVIG治療效果差，易于復(fù)發(fā)免疫學(xué)變化：IgM低IgG輕度低或正常IgA、IgE可能升高B細(xì)胞多，T細(xì)胞少出血以消化道出血為多見(jiàn)，為首發(fā)40濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征WiskottAldrichSyndrome濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征41共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（AT)AR發(fā)病率1/40000-100000基因突變，定位11q22.23共濟(jì)失調(diào)、眼部和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)感染，內(nèi)分泌異常（無(wú)第二性征、生長(zhǎng)停滯，糖尿?。?、惡性腫瘤聯(lián)合免疫缺陷共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（AT)AR42共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征血清甲胎蛋白增高早期免疫缺陷不明顯，后期約70％病例免疫功能異常血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗體反應(yīng)下降T淋巴細(xì)胞數(shù)量和功能均下降DNA對(duì)放射線非常敏感，且不易修復(fù)，易患惡性腫瘤共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征血清甲胎蛋白增高43共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征44吞噬細(xì)胞缺陷慢性肉芽腫病(CGD)白細(xì)胞黏附分子缺陷(LADI)Chediak-Higashi綜合征IL-12/IFN通路缺陷慢性或周期性中性粒細(xì)胞減少癥吞噬細(xì)胞缺陷慢性肉芽腫病(CGD)45吞噬細(xì)胞缺陷

-慢性肉芽腫病(CGD)構(gòu)成NADPH氧化酶的4種蛋白之一的基因突變，導(dǎo)致吞噬細(xì)胞不能產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2）過(guò)氧化氫酶陽(yáng)性菌屬，特別是，葡萄球菌、沙雷菌、曲酶屬等的深部組織（淋巴結(jié)、肝、肺和胃腸道）感染，反復(fù)發(fā)生，感染局部形成慢性肉芽腫診斷：四唑氮蘭(NBT)試驗(yàn)或流式細(xì)胞術(shù)吞噬細(xì)胞缺陷

-慢性肉芽腫病(CGD)構(gòu)成NADPH氧化46慢性肉芽腫病肺炎鈣化淋巴結(jié)慢性肉芽腫病47慢性肉芽腫病治療復(fù)方新諾明、伊曲康唑預(yù)防感染γ干擾素促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄骨髓移植基因療法慢性肉芽腫病治療復(fù)方新諾明、伊曲康唑預(yù)防感染48吞噬細(xì)胞缺陷–

白細(xì)胞黏附分子缺陷I由于缺乏白細(xì)胞上的β2整合素亞單位，也稱(chēng)CD18，導(dǎo)致嚴(yán)重組織感染因脈管系統(tǒng)內(nèi)吞噬細(xì)胞的截留而不能形成膿液中性粒細(xì)胞持續(xù)增高假如沒(méi)有骨髓移植，10歲內(nèi)死亡吞噬細(xì)胞缺陷–

白細(xì)胞黏附分子缺陷I由于缺乏白細(xì)胞上的β49白細(xì)胞黏附分子缺陷I病人的臍炎白細(xì)胞黏附分子缺陷I病人的臍炎50白細(xì)胞黏附分子缺陷I病人的臍炎白細(xì)胞黏附分子缺陷I病人的臍炎51補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體由9個(gè)活性成分（C1～C9）和5個(gè)調(diào)節(jié)蛋白（C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、備解素、H因子和I因子）組成C1由3個(gè)亞單位組成：Clq、Clr和C1s。D、I、H和B因子參與補(bǔ)體旁路系統(tǒng)，上述成分均可發(fā)生缺陷除C1抑制物為常染色體顯性遺傳和備解素為X-連鎖遺傳外，其他補(bǔ)體成分缺陷均為常染色體隱性遺傳奈瑟菌感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征和其他化膿性感染是補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷的共同臨床表現(xiàn)補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體由9個(gè)活性成分（C1～C9）和5個(gè)調(diào)節(jié)蛋白（C152C1抑制物缺乏者伴有遺傳性血管性水腫C1、C2和C4缺陷則表現(xiàn)為系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎、多發(fā)性肌炎和化膿性感染C3、C3抑制物缺陷表現(xiàn)為反復(fù)化膿感染，類(lèi)似抗體缺陷C5、C6、C7、C8α、C8β、C9缺陷、因子D、備解素缺陷表現(xiàn)為奈瑟菌感染C1抑制物缺乏者伴有遺傳性血管性水腫53預(yù)警癥狀發(fā)育停滯無(wú)淋巴結(jié)或扁桃體、胸腺影皮膚病變：毛細(xì)血管擴(kuò)張、出血點(diǎn)、紅斑性狼瘡樣皮疹、皮膚霉菌共濟(jì)失調(diào)預(yù)警癥狀發(fā)育停滯54一年中有8次或8次以上的新的中耳炎一年中有2次或2次以上的嚴(yán)重鼻竇炎兩個(gè)月或兩個(gè)月以上用抗生素?zé)o效一年內(nèi)有2次或2次以上的肺炎嬰兒體重不增或生長(zhǎng)不正常反復(fù)發(fā)生的皮膚或臟器的深部膿腫一歲以后出現(xiàn)的鵝口瘡或皮膚真菌感染需要靜脈應(yīng)用抗生素才能清除的感染兩次或兩次以上的深部感染，如腦膜炎、骨髓炎、蜂窩織炎或膿毒血癥原發(fā)性免疫缺陷病家族史原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)警癥狀一年中有8次或8次以上的新的中耳炎原發(fā)性免疫缺陷病預(yù)警癥狀55Thanksforyourattention!Thanksforyourattention!56兒童免疫特點(diǎn)

及原發(fā)性免疫缺陷病上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)科談?wù)鋬和庖咛攸c(diǎn)

及原發(fā)性免疫缺陷病上海交通57內(nèi)容免疫系統(tǒng)組成及功能嬰幼兒免疫系統(tǒng)特點(diǎn)原發(fā)性免疫缺陷病分類(lèi)表現(xiàn)幾種常見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病內(nèi)容免疫系統(tǒng)組成及功能58免疫系統(tǒng)的作用生理性反應(yīng)（有益）病理性反應(yīng)（有害）免疫防御清除病原體及其他抗原感染或免疫缺陷病炎性反應(yīng)綜合癥免疫自穩(wěn)清除活化、損傷或衰老細(xì)胞過(guò)敏及自身免疫病免疫監(jiān)視清除突變或畸形的惡性細(xì)胞惡性腫瘤機(jī)體對(duì)“自己”和“異己（非己）”識(shí)別、應(yīng)答過(guò)程中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)的總和，排除“非己”，正常情況下是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種生理性防御功能免疫系統(tǒng)的作用生理性反應(yīng)（有益）病理性反應(yīng)（有害）免疫防御清59人體的免疫概念圖第一道防線組成：皮膚和粘膜功能：阻擋、殺菌和清掃第二道防線組成：吞噬細(xì)胞、補(bǔ)體、殺菌物質(zhì)功能：吞噬和殺菌，遞呈抗原第三道防線組成：淋巴細(xì)胞和免疫分子（細(xì)胞及體液免疫）功能：抗原淋巴細(xì)胞抗體非特異性免疫特異性免疫人體的免疫（固有免疫）（適應(yīng)性免疫）（免疫反應(yīng)）人體的免疫概念圖第一道防線組成：皮膚和粘膜功能：阻擋、殺菌和60免疫細(xì)胞的組成固有免疫細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞適應(yīng)性免疫細(xì)胞：T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（CD3）TH(CD4)Ts(CD8)TH1(γIFN)—細(xì)胞免疫（CD8\NK分化）TH2(IL-4)—體液免疫（B細(xì)胞分化）B細(xì)胞（CD19/CD20）NK細(xì)胞（CD16/CD56）淋巴細(xì)胞TH17(IL-17)Treg(CD25Foxp3+)免疫細(xì)胞的組成固有免疫細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀61免疫活化通路免疫活化通路62兒童固有免疫特點(diǎn)1.新生兒皮膚薄嫩，屏障作用(Barrierfunction)差。2.新生兒及嬰兒腸壁通透性(wallofintestinespermeability)高，胃酸(Gastricacid)少，殺菌力(Sterilizeforce)弱。3.嬰幼兒吞噬細(xì)胞吞噬功能不成熟，調(diào)理素低4.血清補(bǔ)體(Serumcomplement)含量較低。

兒童固有免疫特點(diǎn)1.新生兒皮膚薄嫩，屏障作用(Barrier63兒童特異性免疫特點(diǎn)-細(xì)胞免疫1.T細(xì)胞已發(fā)育，無(wú)記憶T細(xì)胞2.CD4/CD8比值高，TH2占優(yōu)勢(shì)3.細(xì)胞因子表達(dá)量低于成人胎兒T細(xì)胞數(shù)量少，Th1抑制，因而對(duì)宮內(nèi)病毒感染（Intrauterinevirus）如CMV不能產(chǎn)生足夠的免疫力，可造成胎兒長(zhǎng)期帶病毒現(xiàn)象。

兒童特異性免疫特點(diǎn)-細(xì)胞免疫1.T細(xì)胞已發(fā)育，無(wú)記憶T細(xì)胞64兒童特異性免疫特點(diǎn)-體液免疫IgG：血液中含量最高，惟一能夠通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒的Ig，刺激機(jī)體產(chǎn)生的抗體是IgG。6-7歲達(dá)成人水平。IgM：分子量最大的Ig，最早出現(xiàn)的Ig。1歲達(dá)成人75%。IgA：參與黏膜局部免疫，嬰兒可從母體初乳中獲取。12歲達(dá)成人水平。IgE：為親細(xì)胞抗體，可引發(fā)I型超敏反應(yīng)。IgD：含量低，7歲達(dá)成人水平。兒童特異性免疫特點(diǎn)-體液免疫IgG：血液中含量最高，惟一能夠65小兒特異性免疫

體液免疫特點(diǎn)小兒特異性免疫

體液免疫特點(diǎn)66原發(fā)性免疫缺陷病概述基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病150種PID遺傳因素:基因突變或缺失（140種）發(fā)病率>1:5000（中國(guó)約3000人/年）感染、過(guò)敏、自身免疫病、腫瘤原發(fā)性免疫缺陷病概述基因缺陷導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能損害的疾病67分類(lèi)2009年6月免疫學(xué)會(huì)國(guó)際聯(lián)合會(huì)的原發(fā)性免疫缺陷專(zhuān)家委員會(huì)將該類(lèi)疾病分為8類(lèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷抗體為主的缺陷其他已明確的免疫缺陷綜合征免疫失調(diào)性疾病吞噬細(xì)胞數(shù)量、功能，或數(shù)量加功能的先天性缺陷天然免疫缺陷自身炎癥性疾病補(bǔ)體缺陷NotarangeloLD,etal.Primaryimmunodeficiencies:2009update.JAllergyClinImmunol2009,124:1161-78.分類(lèi)2009年6月免疫學(xué)會(huì)國(guó)際聯(lián)合會(huì)的原發(fā)性免疫缺陷專(zhuān)家委6850%18%2%抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞免疫10%聯(lián)合免疫缺陷20%50%18%2%抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞細(xì)胞免疫聯(lián)合免疫69癥狀反復(fù)感染感染起病發(fā)生的年齡40％于1歲以?xún)?nèi)，1～5歲占40％，6～16歲占15％，僅5％發(fā)病于成人T細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷病發(fā)病于出生后不久以抗體缺陷為主者，因存在母體抗體，在生后6～12個(gè)月才發(fā)生感染成人期發(fā)病者多為普通變異型免疫缺陷病

癥狀反復(fù)感染70感染的部位以呼吸道最常見(jiàn)；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染可為膿癤、膿腫或肉芽腫。細(xì)胞免疫缺陷易發(fā)生病毒、胞內(nèi)菌、真菌和原蟲(chóng)感染吞噬細(xì)胞、體液免疫、補(bǔ)體成分缺陷易于發(fā)生化膿性細(xì)菌感染常呈機(jī)會(huì)感染，弱毒菌株多：表皮葡萄球菌、大腸桿菌、白色念珠菌、隱球菌，或巨細(xì)胞病毒、EB病毒等感染的過(guò)程：反復(fù)、持續(xù)、嚴(yán)重

易于患腫瘤和自身免疫性疾病多數(shù)有明確家族史感染的部位以呼吸道最常見(jiàn)；其次為胃腸道，如慢性腸炎。皮膚感染71體檢無(wú)異常不能排除免疫缺陷尋找:一般外表、體重和總的健康狀況毛發(fā)與皮膚（濕疹瘢痕紫癜擴(kuò)張）畸形（面部、心血管）牙齦炎、齲齒和竇炎扁桃體、胸腺、淋巴結(jié)、脾缺如或腫大關(guān)節(jié)炎、共濟(jì)失調(diào)和神經(jīng)缺陷體征體檢無(wú)異常不能排除免疫缺陷體征72疾病特異的皮膚表現(xiàn)濕疹和瘀斑–濕疹血小板減少伴免疫缺陷WAS毛細(xì)血管擴(kuò)張–共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征眼皮膚白化病–Chediak-Higashi皮肌炎樣皮疹–X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥慢性皮炎–高IgE綜合征（非高IgE血癥）全身性軟疣和念珠菌病–T細(xì)胞缺陷疾病特異的皮膚表現(xiàn)濕疹和瘀斑–濕疹血小板減少伴免疫缺73實(shí)驗(yàn)室檢查初篩、進(jìn)一步檢查、特殊/研究性試驗(yàn)1.數(shù)量：血常規(guī)、免疫球蛋白、淋巴細(xì)胞分類(lèi)及絕對(duì)計(jì)數(shù)、補(bǔ)體2.功能及進(jìn)一步分類(lèi)：吞噬活性、抗體亞類(lèi)及功能、淋巴細(xì)胞增殖功能、補(bǔ)體通路3.確診性研究：基因檢測(cè)4.研究性試驗(yàn)：細(xì)胞因子及免疫分子實(shí)驗(yàn)室檢查初篩、進(jìn)一步檢查、特殊/研究性試驗(yàn)74數(shù)量--中性粒細(xì)胞<1500/ul減少，<500/ul缺乏--反復(fù)或周期性降低--持續(xù)增高見(jiàn)于白細(xì)胞粘附分子缺陷或CGD功能流式細(xì)胞術(shù)測(cè)黏附抗原(CD11/CD18)四唑氮藍(lán)還原試驗(yàn)測(cè)吞噬細(xì)胞殺傷力（NBT）中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能數(shù)量中性粒細(xì)胞數(shù)量及功能75血清免疫球蛋白定量（IgG、IgA、IgM、IgE）總Ig>6g/l正常，4-6g可疑，<4g異常；IgG<2g異?？焖俟烙?jì)：總蛋白-白蛋白>20g/L基本正常血清IgG亞類(lèi)定量及分泌型IgA抗體的定性評(píng)價(jià)同種血細(xì)胞凝集素–對(duì)ABO血型決定素的抗體破傷風(fēng)、白喉的糖蛋白和肺炎球菌多糖的抗體假如滴度低，予強(qiáng)化，4周后重復(fù)滴度測(cè)定2歲以下的兒童無(wú)法測(cè)多糖抗原的抗體體液免疫檢測(cè)血清免疫球蛋白定量（IgG、IgA、IgM、IgE）抗體的76兒童血清免疫球蛋白含量?jī)和迕庖咔虻鞍缀?7淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能異常：嬰兒淋巴細(xì)胞≤3,000/ul,兒童與成人<1500/ul總T細(xì)胞—CD3（60-75%）T輔助—CD3+CD4+（30-45%）T殺傷—CD3+CD8+（18-32%）B細(xì)胞—CD19/CD20（7-15%）NK細(xì)胞—CD16/CD56（10-23%）T-細(xì)胞功能遲發(fā)型超敏皮膚試驗(yàn)皮內(nèi)注射抗原：酵母、破傷風(fēng)和毛癬菌應(yīng)在48-72小時(shí)出現(xiàn)紅和硬結(jié)>5mm嚴(yán)重疾病，或糖皮質(zhì)激素能引起反應(yīng)降低有絲分裂原試驗(yàn)刀豆素A和植物血球凝集素的體外增殖反應(yīng)淋巴細(xì)胞數(shù)量及功能異常：嬰兒淋巴細(xì)胞≤3,000/ul,78補(bǔ)體數(shù)量：C3、C4、CH50進(jìn)一步：調(diào)理素、其他補(bǔ)體成分測(cè)定、活化補(bǔ)體片段、補(bǔ)體功能前段補(bǔ)體（C1C2C4）缺乏易患免疫復(fù)合物??；后段補(bǔ)體（C5-9）缺乏奈瑟菌感染補(bǔ)體數(shù)量及功能補(bǔ)體數(shù)量：C3、C4、CH50補(bǔ)體數(shù)量及功能79治療抗生素免疫刺激：CGD可用γ–IFN免疫球蛋白替代（400mg/kg/月）酶替代，腺苷脫氨酶缺陷病人可應(yīng)用牛腺苷脫氨酶-多聚乙二烯糖結(jié)合物肌肉注射治療，或輸紅細(xì)胞免疫重建治療抗生素80靜脈用免疫球蛋白可用于常見(jiàn)變異型免疫缺陷病、IgG亞類(lèi)缺陷、無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷和高IgM綜合征等每月1次，每次200～600mg/kg，持續(xù)終身治療劑量應(yīng)個(gè)體化，以能控制感染為尺度特異性高效價(jià)免疫球蛋白如乙型肝炎免疫球蛋白、水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白和B組鏈球菌免疫球蛋白等用于防治相應(yīng)特定的病原體感染禁用于sIgA缺陷病靜脈用免疫球蛋白可用于常見(jiàn)變異型免疫缺陷病、IgG亞類(lèi)缺陷、81免疫重建胸腺組織移植干細(xì)胞移植：1.骨髓移植同種異體同型合子骨髓移植供體的骨髓取自同胞兄弟同種異體半合子骨髓移植常為家庭成員父母或兄弟無(wú)關(guān)供體配型骨髓2.臍血、外周血干細(xì)胞3.胎肝移植基因療法免疫重建胸腺組織移植82治療問(wèn)題及時(shí)識(shí)別感染和積極治療進(jìn)行培養(yǎng)，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療可能的病原菌對(duì)顯著T細(xì)胞缺陷的病人，預(yù)防性用抗生素（SMZ）T細(xì)胞缺陷的病人不能用活疫苗不宜輸新鮮血制品，以防發(fā)生移植物抗宿主反應(yīng)只能輸X線照射過(guò)的、白細(xì)胞減少的和無(wú)病毒的血制品治療問(wèn)題及時(shí)識(shí)別感染和積極治療83選擇性IgA缺乏癥患兒應(yīng)禁忌輸血、血制品及使用免疫球蛋白因血制品中的IgA可誘導(dǎo)患兒產(chǎn)生抗IgA抗體（屬I(mǎi)gG2類(lèi)）生前母子-胎盤(pán)輸血或生后喝牛奶也可產(chǎn)生抗IgA抗體再次輸注含IgA的血制品可發(fā)生過(guò)敏性休克如因病情需要而用免疫球蛋白，可用去除IgA的免疫球蛋白選擇性IgA缺乏癥患兒84以抗體缺陷為主的免疫缺陷病

Bruton’s(X-連鎖)無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)常染色體隱性高IgM綜合征B細(xì)胞受體缺陷常見(jiàn)變異型免疫缺陷選擇性IgA缺陷IgG亞類(lèi)缺陷以抗體缺陷為主的免疫缺陷病Bruton’s(X-連鎖)無(wú)85X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)IgM、IgG和IgA均明顯下降或缺如外周血B細(xì)胞極少或缺如淋巴器官生發(fā)中心缺如T細(xì)胞數(shù)量和功能正常Xq12.3～22上的Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺失或突變男孩，6月后反復(fù)化膿性感染與嬰兒暫時(shí)性低丙球血癥及CVID鑒別X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥(XLA)IgM、IgG和IgA均明86普通變異型免疫缺陷病

起病較晚，可以出現(xiàn)在成人低丙種球蛋白血癥T和B細(xì)胞亞群無(wú)明顯異常常伴有淋巴結(jié)腫大和脾腫大慢性/反復(fù)呼吸道感染和腹瀉易患自身免疫病和淋巴系惡性腫瘤2/3的病人與HLAIII區(qū)域連鎖普通變異型免疫缺陷病起病較晚，可以出現(xiàn)在成人87選擇性IgG亞類(lèi)和選擇性IgA缺陷慢性/反復(fù)上呼吸道感染，尤其是鼻竇炎呼吸道和胃腸道過(guò)敏自身免疫病有可能自行緩解選擇性IgG亞類(lèi)和選擇性IgA缺陷慢性/反復(fù)上呼吸道感染，88嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征(SCID)X-連鎖SCID(c

缺陷)Jak3激酶缺陷腺苷酸脫氨酶缺陷嘌呤核苷磷酸化酶缺陷Bare淋巴細(xì)胞綜合征RAG1andRAG2缺陷嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷綜合征(SCID)X-連鎖SCID(89X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╔LA)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的最常見(jiàn)類(lèi)型(40%)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞非常低，B細(xì)胞數(shù)目低或正常，免疫球蛋白低IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受體γ鏈（

γc）基因突變所致生后不久即發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌或病毒感染，腹瀉、鵝口瘡、慢性皮疹、發(fā)育落后多數(shù)病例于嬰兒期死亡治療：骨髓移植X-連鎖嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病（XLA)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的最常90嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病水痘嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病水痘91其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）DiGeorgesyndrome(1964)80-90%存在22q11微基因缺失包括一組疾病，稱(chēng)之為CATCH22syndrome是T細(xì)胞免疫缺陷其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeor92其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）胸腺異常：胸部X線檢查胸腺不發(fā)育或發(fā)育少甲狀旁腺異常：新生兒期發(fā)生不易糾正的低鈣抽搐心血管異常：可有大血管（如右主動(dòng)脈弓）異常、先天性心臟?。ǚ?、室間隔缺損、法四）面部發(fā)育異常：腭裂、食管閉鎖、懸雍垂裂、人中短、眼距寬、下頜骨發(fā)育不良、耳位低、智力低下免疫異常：外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（<1000個(gè)/ml）CD3+T細(xì)胞減少明星血清Ig正?；驕p少，而IgE上升其他已明確的免疫缺陷綜合征

-胸腺發(fā)育不全（DiGeor93胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）

人中短眼距寬下頜骨發(fā)育不良耳位低胸腺發(fā)育不全（DiGeorge綜合征）人中短94Wiskott1937和Aldrich1954發(fā)現(xiàn)WASP基因突變所致血細(xì)胞WASP表達(dá)低定位Xp11.22發(fā)病率1/100000北歐,1/200000日本以免疫缺陷、濕疹、血小板減少為臨床表現(xiàn)聯(lián)合免疫缺陷其他已明確免疫缺陷綜合征–

濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征（WAS）Wiskott1937和Aldrich1954發(fā)現(xiàn)其他已明確95出血以消化道出血為多見(jiàn)，為首發(fā)血小板減少伴體積小激素和IVIG治療效果差，易于復(fù)發(fā)免疫學(xué)變化：IgM低IgG輕度低或正常IgA、IgE可能升高B細(xì)胞多，T細(xì)胞少出血以消化道出血為多見(jiàn)，為首發(fā)96濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征WiskottAldrichSyndrome濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征97共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征（AT)AR發(fā)病率1/40000-100000基因突變，定位11q22.23共濟(jì)失調(diào)、眼部和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)感染，內(nèi)分泌異常（無(wú)第二性征、生長(zhǎng)停滯，糖尿?。?、