藥物化學輔導一(本)總結(jié)課件

藥物化學輔導一MedicinalChemistry藥物化學輔導一MedicinalChemistry1新藥研究與開發(fā)藥物發(fā)展簡史內(nèi)容提要藥物化學的作用和地位藥物概述藥物化學內(nèi)容概要新藥研究與開發(fā)藥物發(fā)展簡史內(nèi)容提要藥物化學的作用和地位藥物概2對疾病具有預防、緩解、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生理功能的，符合藥品質(zhì)量標準并經(jīng)政府有關(guān)部門批準生產(chǎn)的天然來源物質(zhì)或化學合成品。藥物概念高活性（HighActivity）高專一性（HighSpecificity）安全性（Safety）高生物利用度（HighBioavailability）代謝穩(wěn)定性（MetabolicStability）特性對疾病具有預防、緩解、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生3采用化學合成手段得到的藥物，現(xiàn)已成為臨床應用藥物的主要來源，也是藥物化學研究的主要內(nèi)容。根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分為三類：藥物的分類天然藥物或中藥化學藥物生化藥物采用化學合成手段得到的藥物，根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分4藥物的命名同一個藥物分子，通常具有多個名稱，如商品名、通用名和化學名等。商品名(TradeName)，也叫品牌名(BrandName)，需在國家商標或?qū)＠肿?，未?jīng)許可任何人不得擅自使用。通用名(GenericName)，也稱國際非專利名(InternationalNonproprietaryName,INN)，世界衛(wèi)生組織推薦使用的名稱。另外，按照國際標準命名法，藥物都有一個化學名。我國衛(wèi)生部藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱（CADN）》是中國藥品命名的依據(jù)，中文名可采用音譯、意譯或音譯意譯組合，但以音譯為主。藥物的命名同一個藥物分子，通常具有多個名稱，如商品名、通用名5INN采用的部分詞干的中文譯名表英文詞干中文詞干藥物類別英文詞干中文詞干藥物類別-cillin西林抗生素-caine卡因局部麻醉藥Cef-頭孢抗生素-lol洛爾β-受體阻斷劑-conazole康唑抗真菌藥-dipine地平鈣離子拮抗劑-vir韋抗病毒藥-pamil帕米鈣離子拮抗劑-nidazole硝唑抗菌藥-pril普利降壓藥-oxacin沙星合成抗菌藥-sartan沙坦降壓藥-statin他汀降膽固醇藥-profen洛芬抗炎藥-tidine替丁抗?jié)兯?prazole拉唑抗?jié)兯嶪NN采用的部分詞干的中文譯名表英文詞干中文詞干藥物類別英文6處方藥與非處方藥

安全性、購買地點處方藥物：必須通過由執(zhí)業(yè)醫(yī)師（Doctor）根據(jù)病情需要而開具的書面處方（Prescription）才能到藥店（Pharmacy）購買到的藥物，還必須在執(zhí)業(yè)藥師（Pharmacist）的指導下用藥，主要是輸液、粉針劑和毒、麻等藥物

。非處方藥物（OTC）：不需醫(yī)生處方即可在藥店直接購買到，而且不需醫(yī)療專業(yè)人員指導就能安全使用的藥物。外包裝上有專門標識。處方藥與非處方藥安全性、購買地點7新藥研究與開發(fā)后基因組時代創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的新模式：新藥研究與開發(fā)后基因組時代創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的新模式：8設(shè)計結(jié)構(gòu)化學合成7%研究中的新藥（IND）臨床研究I期II期III期48%藥政申報19%臨床前研究藥理毒理急性致突變亞急性26%10%90%20%致癌致畸10%35%25%新化學實體（NCE）中試放大組織生產(chǎn)信息反饋建立新藥情報檔案進入市場

藥物開發(fā)模式設(shè)計結(jié)構(gòu)化學合成7%研究中的新藥（IND）臨床I期II期II9何謂新藥？完全創(chuàng)新藥物（NewChemicalEntity,NCE）：新的作用靶點全新化學結(jié)構(gòu)獨特的作用機制再創(chuàng)藥物（Me-too藥物）：根據(jù)已有的藥物信息，研制出具有顯著特點的新型藥物，特點：藥理優(yōu)勢（藥效和毒副作用）和藥代特點（適合臨床）藥物新穎性（能獲得知識產(chǎn)權(quán)保護）改變藥物應用形式：劑型、適應癥、已知藥物的復方制劑。何謂新藥？完全創(chuàng)新藥物（NewChemicalEntit10需要不斷尋找新藥的原因？首先，對已知的許多疾病還沒有找到十分對癥的藥物，即使已有臨床應用的藥物，也或多或少存在各種缺陷，如療效不高、毒副作用等；其次，在藥物治療過程中，機體易出現(xiàn)成癮性、耐藥性或抗藥性等問題。如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物的成癮性，由微生物（包括寄生蟲、細菌、真菌、病毒等）引起的疾病逐漸產(chǎn)生的抗藥性，使得原來有效的藥物變成無效。第三，現(xiàn)代社會中還不斷有新的疾病出現(xiàn)，如上世紀八十年代初發(fā)現(xiàn)的愛滋?。ˋIDS）和2003年爆發(fā)的薩斯?。⊿ARS），這些新出現(xiàn)的疾病促使人們不得不迅速尋找對策，以發(fā)現(xiàn)有效藥物來控制并治療這些疾病。需要不斷尋找新藥的原因？首先，對已知的許多疾病還沒有找到十分11藥物作用靶標（靶點）靶標（Target）是指導致疾?。―iseaseorDisorder）或與疾病產(chǎn)生密切相關(guān)的生物大分子，包括蛋白質(zhì)（酶、受體、離子通道），核酸（DNA、RNA），糖類等。藥物－靶標相互作用：鎖鑰模型：剛性結(jié)合誘導契合模型：柔性結(jié)合藥物作用靶標（靶點）靶標（Target）是指導致疾?。―is12先導化合物先導化合物（LeadCompound）是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型呈現(xiàn)一定藥理活性的、可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性并可能導致新藥發(fā)現(xiàn)的特殊化合物；先導物的發(fā)現(xiàn)途徑主要有：天然產(chǎn)物提取、偶然發(fā)現(xiàn)、隨機篩選、老藥新用等；傳統(tǒng)先導物的發(fā)現(xiàn)主要靠運氣，而現(xiàn)代先導物發(fā)現(xiàn)則趨向于采用理性方法，即以疾病和靶標知識為基礎(chǔ)而進行。先導化合物先導化合物（LeadCompound）是指新發(fā)現(xiàn)13先導化合物結(jié)構(gòu)修飾藥物的潛伏化（druglantentiation)軟藥設(shè)計（softdrug)生物前體（bioprecursor)前藥（prodrugs)有藥理活性的原藥與某種化學基團、片段或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性鍵合藥物暫時轉(zhuǎn)運基團共價鍵前藥藥物暫時轉(zhuǎn)運基團+化學合成體內(nèi)再生前藥先導化合物結(jié)構(gòu)修飾藥物的潛伏化（druglantentia14軟藥即本身具有生物活性,體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后按可預料和可控的代謝方式,經(jīng)一步代謝為無毒或無藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物,其代謝物不蓄留在體內(nèi)發(fā)生有害的后續(xù)反應。X=H,pH=12~14,100℃X=吸電子基團生理條件（pH=7.437℃）軟藥軟藥即本身具有生物活性,體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后按可預料和可控的代15阿曲庫銨的體內(nèi)代謝阿曲庫銨的體內(nèi)代謝16受體：

存在于細胞膜或細胞漿內(nèi)的彈性三維結(jié)構(gòu)，一般含有大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白和脂蛋白）和核酸，可以識別并特異性地與有生物活性的化學信號物質(zhì)（配體）結(jié)合，從而激活或啟動一系列生物化學反應，最后導致該信號物質(zhì)特定的生物效應。受體：17生物電子等排體概念：是指一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學性質(zhì)的分子或基團。生物電子等排體概念：是指一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排18藥物代謝概要藥物代謝：在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化第I相生物轉(zhuǎn)化還原水解羥化氧化官能團化反應，意在藥物分子中引入官能團或使藥物分子暴露出極性基團硫酸酯化軛合氨基酸軛合谷胱甘肽軛合葡糖醛酸的軛合乙?；椇宪椇戏磻?，是在酶的作用下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中甲基化軛合藥物代謝概要藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學反應，又稱生物轉(zhuǎn)化。藥物代謝概要藥物代謝：在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）19藥物的質(zhì)量和標準藥典：是對藥物質(zhì)量指標作出具體規(guī)定的最權(quán)威出版物。是國家為保證藥品質(zhì)量、保護人民用藥安全有效而制定的法典；是執(zhí)行《中華人民共和國藥品管理法》、監(jiān)督檢驗藥品質(zhì)量的技術(shù)法規(guī)；也是我國藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理所必須遵循的法定依據(jù)。藥典的內(nèi)容；藥物療效和副作用；藥物純度及雜質(zhì)的要求和關(guān)系；化學合成藥物原料藥中雜質(zhì)主要來源藥物的質(zhì)量和標準藥典：是對藥物質(zhì)量指標作出具體規(guī)定的最權(quán)20藥典沿革版次年藥品數(shù)一部二部三部1953531化學藥,植物藥與油脂類,動物藥,抗生素,生物制品,各類制劑等19631310中藥材和中藥成方制劑化學藥品19771925中草藥材(包括少數(shù)民族藥材),中草藥提取物,植物油脂以及一些單味藥材制劑等,成方制劑(包括少數(shù)民族藥成方)化學藥品,生物制品等19851489中藥材、植物油脂及單味制劑、中藥成方化學藥品,生物制品等19901751同上同上19952375同上化學藥,抗生素,生化藥,放射性藥品,生物制品及輔料等20002691同上同上20053214中藥化學藥生物制品等20104615中藥（2136）（新增990種）化學藥（2348）生物制品等藥典沿革版次年藥品數(shù)一部二部三部1953531化學藥,植物藥21假藥（BogusDrug）《中華人民共和國藥品管理法》明確規(guī)定：藥品所含成分與國家藥品標準規(guī)定的成份不符的；以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。有下列情形之一的藥品，按假藥論處：

（一）國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；

（二）依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的；

（三）變質(zhì)的；

（四）被污染的；

（五）使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產(chǎn)的；

（六）所標明的適應癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。假藥（BogusDrug）《中華人民共和國藥品管理法》22What’stheMedicinalChemistry?Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.What’stheMedicinalChemistry23基于潛在藥物作用靶標，設(shè)計新的活性化合物分子；研究化學藥物的合成路線、制備原理及其穩(wěn)定性；研究化學藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內(nèi)的吸收、分布和代謝的規(guī)律及代謝產(chǎn)物；研究化合物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系），與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系），與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）；尋找和發(fā)現(xiàn)新藥(發(fā)展動力、中心任務和目標)。藥物化學的主要內(nèi)容和中心任務基于潛在藥物作用靶標，設(shè)計新的活性化合物分子；藥物化學的主24Sedative-hypnotics&Antiepileptics第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥Sedative-hypnotics第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗25鎮(zhèn)靜催眠藥的分類巴比妥類：苯巴比妥其它類醛類：水合氯醛氨基甲酸酯類：甲丙氨酯喹唑酮類：甲喹酮、氯苯喹唑酮其它：褪黑素（眠納多寧）苯二氮卓類藥物:地西泮（安定）咪唑并吡啶類：唑吡坦非苯二氮卓類藥物吡咯酮類：佐匹克隆鎮(zhèn)靜催眠藥的分類巴比妥類：苯巴比妥其它類醛類：水合氯醛氨基甲26R1非活性必需基團1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強。七元亞胺-內(nèi)酰胺為藥理作用的必須結(jié)構(gòu)R2為OH或酯化羥基，不影響活性（+>-），清除速度加快毒性下降。R3為吸電基，如Cl,Br,CF3,NO2,活性增加。苯環(huán)或芳雜環(huán)（噻吩環(huán)、吡啶環(huán)等）R4為吸電基活性增強，其活性次序為：NO2

＞CF3

＞Br＞Cl。4,5位雙鍵為重要藥效團，飽和時活性降低（拼入含氧噁唑環(huán)增加穩(wěn)定性，形成前藥）ABC苯二氮卓類的構(gòu)效關(guān)系藥效團之一（無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠作用）R1非活性必需基團1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強。七27第一個，催眠作用迅速可提高睡眠質(zhì)量，作用位點不同于苯二氮卓類，代謝物從唾液中排泄，故口腔會有苦味吡咯酮類吡咯酮類非苯二氮卓類GABAA受體激動劑Zopiclone佐匹克隆咪唑并吡啶Zolpidem唑吡坦對苯二氮卓的BZR1受體具有選擇性，因此鎮(zhèn)靜作用強副作用低，目前最常用第一個，催眠作用迅速可提吡咯酮類吡咯酮類非苯二氮卓類GABA28抗癲癇藥的分類溴化物如溴化鈉和溴化鉀（毒性大）巴比妥類：苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物：苯妥英鈉、乙琥胺苯二氮卓類：地西泮二苯并氮雜卓類：卡馬西平、奧卡西平脂肪羧酸類：丙戊酸、丙戊酸鈉和丙戊酰胺GABA類似物：加巴噴丁、噻加賓、鹵加比其他類型：托吡酯、拉莫三嗪抗癲癇藥的分類溴化物如溴化鈉和溴化鉀（毒性大）29巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的酸性解離常數(shù)(pKa)：7~8脂水分配系數(shù)(lgP)：人中樞神經(jīng)系統(tǒng)lgPi約為25位總碳數(shù)在4~9之間代謝失活過程:經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化（5位取代基的氧化、2位脫硫、水解開環(huán)、N上脫甲基等）引入一個甲基不僅降低解離度而且增加脂溶度且更易代謝；兩個N上都引入甲基則產(chǎn)生驚厥作用以S取代O增加解離度和脂溶性/超短時藥物巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的酸性解離常數(shù)(pKa)：7~8脂30苯巴比妥的合成路線弱酸性和水解性苯巴比妥的合成路線弱酸性和水解性31苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，露置空氣中可吸收CO2析出苯妥英，與堿加熱可發(fā)生水解開環(huán)。應密閉保存或新鮮配制?。?！苯妥英鈉性質(zhì)苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，露置空氣中可吸收32臨床用途：為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，主要適用于癲癇大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作，對各型小發(fā)作的效果更好。優(yōu)點：鎮(zhèn)靜作用小（典型代表）；對各種癲癇都有效。缺點：該類對肝臟有損害，且能通過胎盤，有致畸報道，孕婦應慎用。作用機制：能抑制GABA的降解代謝或促進其合成臨床用途：為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，主要適用于癲癇大發(fā)作、肌33第六章精神神經(jīng)疾病治療藥PsychotherapeuticDrug第六章精神神經(jīng)疾病治療藥Psychotherapeutic34抗精神病藥(抗精神分裂癥藥)：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性或降低多巴胺受體的敏感性?？挂钟羲帲阂种粕窠?jīng)末梢生物胺的再吸收及抑制單胺氧化酶，以提高單胺的活性，可治療抑郁癥，改善患者的情緒，無錐體外副作用，久用可產(chǎn)生習慣性。苯二氮?類氨基甲酸酯類其他類別：丁螺環(huán)酮抗躁狂藥：主要治療病態(tài)的情感活動過度高漲鋰鹽（碳酸鋰Li2CO3）經(jīng)典抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥抗焦慮藥：緩解不安、消除精神緊張等精神神經(jīng)疾病治療藥的分類抗精神病藥(抗精神分裂癥藥)：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性或35吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪噻噸類（硫雜蒽類）：氯普噻噸丁酰苯類及其類似物：氟哌啶醇苯酰胺類：舒必利、奈莫必利二苯并二氮卓類和苯并氧氮卓類：氯氮平、氯噻平抗精神病藥分類非經(jīng)典抗精神病藥：氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪噻噸類（硫雜蒽類）：氯普噻噸丁酰苯類及其36吩噻嗪類抗精神病藥物的構(gòu)效關(guān)系相隔３個直鏈Ｃ為基本結(jié)構(gòu)特征，且側(cè)鏈傾斜于含取代基的苯核方向重要結(jié)構(gòu)特征與受體表面作用的重要部分，Ｎ、Ｓ可被其電子等排體互換無取代基時無抗精神病作用，為吸電子基時作用增強為含硫取代基時鎮(zhèn)靜作用↑，錐體外系副作用↓側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為脂肪胺也可為氮雜環(huán)如哌嗪基或哌啶基；還與副作用有關(guān)1,3,4位有取代基時活性下降吩噻嗪類抗精神病藥物的構(gòu)效關(guān)系相隔３個直鏈Ｃ為基本結(jié)構(gòu)特征，37氯丙嗪的合成在氯苯中溶解度大氯丙嗪的合成在氯苯中溶解度大38丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系①所有的有效化合物在此都為氟取代②酮基被硫酮基/烯基/苯氧基取代或被還原時抗精神分裂作用減弱③延長、縮短三個碳原子的側(cè)鏈或引入支鏈都會引起活性下降④叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中，如哌啶、四氫吡啶，哌嗪，通常在環(huán)的4位上還有其它取代基羰基-3C-叔胺為抗精神病作用基本結(jié)構(gòu)丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系①所有的有效化合物在此都為氟取代②酮基39抗抑郁藥分類單胺氧化酶抑制劑：異煙肼、苯乙肼、嗎氯貝胺、托洛沙酮

5-羥色胺重攝取抑制劑：氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明和西酞普蘭去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）：丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林

α2腎上腺素受體阻斷劑：米氮平去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSAs）抗抑郁藥分類單胺氧化酶抑制劑：異煙肼、苯乙肼、嗎氯貝胺、40抗焦慮藥（一）苯二氮雜?類（首選藥）

（二）氨基甲酸酯：甲丙氨酯（三）其它類型：丁螺環(huán)酮、氯美扎酮（起效快）用來消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的藥物，抗精神病作用弱，但可使精神病人穩(wěn)定情緒，減輕焦慮、緊張狀態(tài)及改善睡眠。無錐體外系副作用，但長期應用可產(chǎn)生習慣性?？菇箲]藥（一）苯二氮雜?類（首選藥）41抗躁狂藥鋰鹽類（首選藥物）：碳酸鋰——Cade1949年首先用來治療躁狂癥還可用于精神分裂癥，口服吸收完全（顯效慢），可穩(wěn)定患者情緒?？咕袷СＫ幬铮郝缺骸⒎鷬^乃靜、氟哌啶醇等；抗癲癇藥物：丙戊酸鹽、卡馬西平等；抗躁狂藥鋰鹽類（首選藥物）：碳酸鋰——Cade1949年首先42第八章鎮(zhèn)痛藥Analgesics第八章鎮(zhèn)痛藥Analgesics43天然鎮(zhèn)痛藥：阿片生物堿類（嗎啡等）；體內(nèi)存在的具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)：腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽及其合成類似物合成鎮(zhèn)痛藥：哌啶類：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮類：美沙酮；嗎啡烴類（嗎啡分子去除呋喃環(huán)后的衍生物）：左啡諾、布托啡諾；苯并嗎喃類：非那佐辛（1959年）、噴他佐辛；其他藥物氨基四氫萘類：地佐辛；環(huán)己烷衍生物：曲馬朵；半合成鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑：納洛酮、納曲酮等；鎮(zhèn)痛藥的分類天然鎮(zhèn)痛藥：阿片生物堿類（嗎啡等）；體內(nèi)存在的具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛44嗎啡結(jié)構(gòu)的剖析ABCDE12345678910111213141516多氫菲左旋嗎啡：含有5個手性中心：（5R,6S,9R,13S和14R）B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象成三維的“T”形。酸堿兩性:N-甲基叔胺/酚羥基對酸性條件敏感:烯丙醇結(jié)構(gòu)/氧橋結(jié)構(gòu)嗎啡結(jié)構(gòu)的剖析ABCDE12345678910111213145嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾途徑烷基化導致鎮(zhèn)痛活性↓成癮性↓非活性必須基團雙鍵為非活性位點氫原子醚鍵叔氨基為活性必須基團嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾途徑烷基化導致鎮(zhèn)痛活性↓成癮性↓非活性必須基團46代表藥物化學名稱：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽/度冷丁；

1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicethylesterhydrochloricacid臨床用途：主要用于創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥晚期等引起的劇烈疼痛（典型μ受體激動劑，有成癮性）?！裼盟幫緩剑鹤⑸洌诜惺走^效應）鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）代表藥物化學名稱：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽47鹽酸哌替啶的合成：鹽酸哌替啶的合成：48代表藥物化學名稱：N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶]-N-苯基-丙酰胺枸櫞酸鹽臨床用途：強效鎮(zhèn)痛藥，適用于各種劇痛。枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）代表藥物化學名稱：N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶]-N-49枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）的合成枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）的合成50美沙酮的制備美沙酮異美沙酮12美沙酮的制備美沙酮異美沙酮1251反應所得異構(gòu)體采用正己烷或汽油提取分離可將其分開，2溶于溶劑而1不溶12122-氯-N,N’-二甲基丙胺環(huán)狀乙烯亞胺季銨鹽反應機理反應所得異構(gòu)體采用正己烷或汽油提取分離可將其分開，2溶于溶劑52嗎啡及其合成鎮(zhèn)痛藥的藥效構(gòu)象嗎啡嗎啡烴類苯并嗎喃類哌啶類氨基酮類嗎啡及其合成鎮(zhèn)痛藥的藥效構(gòu)象嗎啡嗎啡烴類苯并嗎喃類哌啶類氨基53阿片受體分類和模型受體受體2亞型1亞型調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導的高度親和結(jié)合位點控制呼吸抑制作用等嗎啡等2亞型1亞型成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯肽類受體2亞型1亞型鎮(zhèn)痛作用介于和之間，有鎮(zhèn)靜、致焦慮作用噴他佐辛等3亞型阿片受體分類和模型受體受體2亞型1亞型調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳54NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs,NSAIDS第二十二章非甾體抗炎藥Nonsteroidal第二十二章非甾體抗炎藥55甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥——激素氫化可的松醋酸地塞米松甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥——激素氫化可的松醋酸地塞米松56內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機理解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥（50年代出現(xiàn)）痛風治療藥物水楊酸類：阿司匹林乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚、撲炎痛吡唑酮類：安乃近水楊酸類3,5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類N-芳基鄰氨基苯甲酸類苯并噻嗪類COX-2抑制劑內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機理水楊酸類：阿司匹林水楊酸類57花生四烯酸環(huán)氧合酶分類及特點COX-1COX-2性質(zhì)與分布原生型（胃腸道、腎臟等）

誘導酶（同工酶）（受損傷組織細胞）結(jié)構(gòu)(60%同)523位為異亮氨酸N端含17個氨基酸殘基片段纈氨酸（?。〤端含18個氨基酸殘基片段功能促進生理性PGs合成調(diào)節(jié)正常組織細胞生理活性引起炎癥部位前列腺素產(chǎn)生增多致炎痛覺致敏抑制不良反應治療作用花生四烯酸環(huán)氧合酶分類及特點COX-1COX-2性質(zhì)與分布原58解熱鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesics）苯胺類：撲熱息痛水楊酸類：阿司匹林吡唑酮類：安乃近貝諾酯解熱鎮(zhèn)痛藥（AntipyreticAnalgesics）苯59對乙酰氨基酚(paracetamol)化學名：N-(4-羥基苯基)乙酰胺1893年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥，毒性低于非那西丁主要臨床用途:解熱鎮(zhèn)痛(安全);多種感冒復方制劑的活性成分;尤其適合于對阿司匹林敏感的患者；優(yōu)點:對胃無刺激;不引起兒童Reye癥;對乙酰氨基酚(paracetamol)化學名：N-(4-羥基60對乙酰氨基酚的合成黃——紅——黑對乙酰氨基酚的合成黃——紅——黑61撲熱息痛的體內(nèi)代謝撲熱息痛的體內(nèi)代謝62阿司匹林(aspirin)化學名：2-(乙酰氧基)苯甲酸臨床作用：解熱鎮(zhèn)痛;消炎抗風濕（風濕熱及活動型風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物）;預防心肌梗死及動脈血栓主要不良反應：胃腸道反應（出血）；過敏性哮喘每年全世界大約會生產(chǎn)四萬噸的阿斯匹林。超過10億人使用過該藥阿司匹林(aspirin)化學名：2-(乙酰氧基)苯甲酸63阿司匹林的合成過敏源<0.003%阿司匹林的合成過敏源64非甾體抗炎藥非選擇性非甾體抗炎藥選擇性環(huán)氧合酶COX-2抑制劑水楊酸類（19世紀末水楊酸鈉的使用）3,5-吡唑烷二酮類芳基烷酸類芬那酸類（N-芳基鄰氨基苯甲酸類）1,2-苯并噻嗪類芳基乙酸類芳基丙酸類非甾體抗炎藥非選擇性非甾體抗炎藥選擇性環(huán)氧合酶COX-2抑制65芳基烷酸類布洛芬等※

吲哚美辛（強效抗炎、強毒）※

舒林酸（前體藥物）※托美?。ò踩?、低毒、速效）※

雙氯芬酸鈉※

依托度酸（三環(huán)結(jié)構(gòu)、選擇性）※

萘丁美酮、芬布芬（前藥）芳基烷酸類布洛芬等※吲哚美辛（強效抗炎、強毒）66優(yōu)于無取代，烷氧基/二甲氨基/乙?；头热〈谆〈鷥?yōu)于芳基取代吲哚美辛(indometacin)的構(gòu)效關(guān)系必需結(jié)構(gòu)；酸性與抗炎活性成正相關(guān)羧基α位引入甲基，活性不變；引入羥基，活性下降酰化取代物優(yōu)于烷化物Cl,F,-CH3S>-CH3SO,-SH,>-CF3羰基和苯核之間可以引入雙鍵（吲哚拉新）N原子非必需（舒林酸）優(yōu)于無取代，烷氧基/二甲氨基/乙酰基和氟等取代甲基取代優(yōu)于芳67芳基乙酸類的前藥萘丁美酮(nabumetone)☆非酸性前藥（肝臟代謝活化）☆選擇性抑制COX-2，不影響血小板聚集且腎功能不受損害☆治療類風濕性關(guān)節(jié)炎芳基乙酸類的前藥萘丁美酮(nabumetone)☆非酸性前68☆

γ-酮酸類的前體藥物☆環(huán)氧合酶抑制劑，長效☆適用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性關(guān)節(jié)炎；牙痛、手術(shù)后疼痛及外傷疼痛☆副作用小，特別是胃腸道反應小芬布芬(fenbufen)芳基乙酸類的前藥☆γ-酮酸類的前體藥物芬布芬(fenbufen)芳基乙酸類69典型藥物吲哚美辛(indometacin)化學名：

2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸主要臨床作用：消炎、解熱、鎮(zhèn)痛（是最強的PG合成酶抑制劑之一）主要副作用：顯著影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)（抑郁/幻覺/精神錯亂）肝功能、造血系統(tǒng)，過敏反應和胃腸道反應典型藥物吲哚美辛(indometacin)化學名：主要臨床作70Indometacin的合成Indometacin的合成71典型藥物雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)化學名稱：

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；雙氯滅痛主要臨床作用：消炎、解熱、鎮(zhèn)痛，用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后疼痛，各種發(fā)熱（是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之一）主要副作用：胃腸道反應，肝、腎損害作用機制：①抑制COX②抑制LOX③抑制AA釋放典型藥物雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)化學72雙氯芬酸鈉的合成雙氯芬酸鈉的合成73典型藥物布洛芬(ibuprofen)化學名：-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-methyl-4-(2-methylpropyl)beneneaceticacid1994年，(S)-(+)-布洛芬上市主要臨床作用：消炎、解熱、鎮(zhèn)痛，用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎等，消旋體給藥，(S)-(+)-布洛芬活性強于(R)-(-)-布洛芬（28倍），在體內(nèi)R可轉(zhuǎn)化為S異構(gòu)體。典型藥物布洛芬(ibuprofen)化學名：-甲基-4-(74布洛芬的合成（一）布洛芬的合成（一）75布洛芬的合成（二）布洛芬的合成（二）761,2-苯并噻嗪類☆昔康類，無羧基，具烯醇羥基（有酸性）☆胃腸道刺激反應小☆對COX-2的作用強于對COX-1的作用☆長效消炎鎮(zhèn)痛藥☆吡羅昔康(piroxicam)—此類藥物中第一個在臨床使用的藥物

—長效抗風濕（治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎）1,2-苯并噻嗪類☆昔康類，無羧基，具烯醇羥基（有酸性）77選擇性環(huán)氧合酶抑制劑先導化合物：發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型具有一定藥理活性的，可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性，可能導致藥物發(fā)現(xiàn)的特殊化合物。20世紀90年代發(fā)現(xiàn)的先導化合物，對COX-2具有選擇性選擇性環(huán)氧合酶抑制劑先導化合物：發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型具有一78塞來昔布(celecoxib)化學名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-1-吡唑基]苯磺酰胺.別名：塞利昔布，西樂葆.對COX-2的抑制作用是COX-1的400倍治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛（1999年上市）胃腸道不良反應較非甾類抗炎藥明顯下降對磺胺過敏的人禁用塞來昔布(celecoxib)化學名：4-[5-(4-甲基苯79從作用部位、作用靶點、針對的疼痛類型以及副作用等方面比較非甾體抗炎藥與鎮(zhèn)痛藥的異同！從80第十五章甾體激素藥物SteroidHormoneDrugs第十五章甾體激素藥物SteroidHormoneDru81性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素抗雌激素雄性激素、同化激素和抗雄性激素孕激素抗孕激素抗孕激素：米非司酮避孕藥甾體的:雌二醇/雌酮/雌三醇非甾體的:己烯雌酚及衍生物抗雌激素:氯米酚（不孕癥）/他莫昔芬（乳腺癌）雄性激素：丙酸睪酮同化激素：苯丙酸諾龍19-去甲睪酮類孕激素：左炔諾孕酮孕酮（黃體酮）類孕激素：醋酸甲地孕酮糖皮質(zhì)激素：地塞米松、丙酸氟替卡松抗雄性激素藥物選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑：雷洛昔芬(骨質(zhì)疏松）概述雄性激素受體拮抗劑：氟他胺5α-還原酶抑制劑：非那雄胺腎上腺皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系性激素腎上腺皮質(zhì)激素雌性激素雄性激素、同化激素和抗雄性激素孕82化學結(jié)構(gòu)和立體化學Cyclopenta[a]phenanthreneringsystem環(huán)戊烷并多氫菲的四環(huán)系統(tǒng)側(cè)鏈上碳原子的序號甾體化合物的結(jié)構(gòu)類型和命名化學結(jié)構(gòu)和立體化學Cyclopenta[a]phenant837個手性中心；其他位置引入基團，手性中心增加取代基：-實線-虛線實線虛線幾乎所有的天然甾體都是5系列，相鄰各環(huán)都是反式稠合ABCD7個手性中心；實線虛線幾乎所有的天然甾體都是5系列，相鄰84甾體激素-結(jié)構(gòu)分類結(jié)構(gòu)分類與命名：甾體藥物的化學命名：1、選擇一適宜母核；2、環(huán)上取代基，以數(shù)字表明所在位置，以α和β表明立體狀況甾體激素-結(jié)構(gòu)分類結(jié)構(gòu)分類與命名：甾體藥物的化學命名：85雌激素和抗雌激素（EstrogensandAntiestrogens）20世紀30年代中期甾體雌激素皮下給藥：雌二醇>雌酮>雌三醇

(10-8~10-10mol/L)

口服給藥：雌三醇>雌二醇>雌酮（被腸道微生物降解）雌激素和抗雌激素20世紀30年代中期甾體雌激素皮下給藥：86典型藥物：雌二醇（Estradiol）化學名稱：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇作用特點：活性高臨床用途：適用于各種原因引起的雌激素缺乏所致的癥狀如：潮熱、出汗、睡眠障礙、頭暈、生殖器病變等

失活途徑：1、17位羥基氧化成酮；2、羥基與硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合從尿中排出典型藥物：雌二醇（Estradiol）化學名稱：雌甾-1,387二苯乙烯類衍生物己烯雌酚R=HTrans>cis非甾體類雌激素甾體雌性激素（甾核為雌激素活性非必需）：17β-OH；

3-OH與17β-OH之間一定距離；平面疏水分子Schueler（1946）假設(shè)：在一個大體積剛性和惰性的母核上，兩端的兩個能形成氫鍵的基團（酮基/羥基）間的距離應是1.45nm，只有符合這一條件才具有雌激素活性。二苯乙烯類衍生物非甾體類雌激素甾體雌性激素（甾核為雌激素活性88典型藥物：己烯雌酚（Diethylstilbestrol）化學名稱：(E)-

4,4'-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚作用特點：活性高于雌二醇，口服有效臨床用途：適用于各種原因引起的雌激素缺乏所致的癥狀如：潮熱、出汗、睡眠障礙、頭暈、生殖器病變等

典型藥物：己烯雌酚（Diethylstilbestrol）化89己烯雌酚的合成己烯雌酚的合成90活性關(guān)鍵基團抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要用于糾正生育過程、治療腫瘤和骨質(zhì)疏松氯米芬（Chlomiphene）：R=Cl

治療不育癥(Z型體有雌激素活性/E型體具抗雌激素活性)

他莫昔芬（Tamoxifen）：R=Et

（Z型異構(gòu)體）雌激素激動-拮抗劑/治療雌激素相關(guān)的乳腺癌（對子宮有副作用）雷洛昔芬(Raloxifene)：骨質(zhì)疏松癥活性關(guān)鍵基團抗雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑氯米芬（Chl91典型藥物：氯米酚（ClomifeneCitrate）化學名稱：

N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺臨床用途：不孕癥

典型藥物：氯米酚（ClomifeneCitrate）化學名92氯米酚的合成氯米酚的合成93典型藥物：苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylpropionate）化學名稱：

17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯臨床用途：蛋白同化作用

（19位去甲基雄激素類化合物）典型藥物：苯丙酸諾龍（NandrolonePhenylpr94典型藥物：左炔諾孕酮（Levonorgestrel）化學名稱：D-（-）-17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮臨床用途：速效、短效避孕藥（孕激素）

典型藥物：左炔諾孕酮（Levonorgestrel）化學名稱95抗孕激素：米非司酮與孕激素競爭受體并拮抗其活性1982年法國Rossel-Uclaf公司推出化學名稱：11β-(4-二甲氨基苯基)-17β-羥基-17α-丙炔基雌甾烷-4,9-二烯-3-酮；特點：口服吸收迅速,在肝臟有明顯首過效應.主要臨床用途：抗早孕/緊急避孕/新型口服避孕藥/月經(jīng)調(diào)節(jié)抗孕激素：米非司酮與孕激素競爭受體并拮抗其活性1982年法國96腎上腺皮質(zhì)激素的分類（結(jié)構(gòu)）

可的松類:

孕甾母核,Δ4-3,20-二酮,21-羥基,11位羥基或氧(無時注明),17位有羥基

皮質(zhì)酮類:

孕甾母核,Δ4-3,20-二酮,21-羥基,11位含羥基或氧(無時應注明)腎上腺皮質(zhì)激素的分類（結(jié)構(gòu)）

可的松類:孕甾母97部分重要的天然皮質(zhì)激素氫化可的松Cortisol(hydrocortisone)皮質(zhì)酮Corticosterone可的松1948Cortisone去氧皮質(zhì)酮Deoxocorticosterone糖皮質(zhì)激素在結(jié)構(gòu)中同時具有17α-羥基和11-氧部分重要的天然皮質(zhì)激素氫化可的松皮質(zhì)酮可的松1948去氧皮質(zhì)98氫化可的松Hydrocortisone

氫化潑尼松（3~4倍）A環(huán)半倚式—平船式酯化后成前藥（各種劑型）6α-F/9α-F活性顯著增加氟氫松/去炎松16α-OH保留糖皮質(zhì)活性減弱鹽皮質(zhì)活性（引起鈉排泄）曲安西龍/醋酸曲安奈德16α-CH3增強了抗炎活性并顯著地降低了鈉潴留地塞米松（抗風濕活性為氫化可的松30倍）

16β-CH3倍他米松氫化可的松Hydrocortisone氫化潑尼松A環(huán)半倚99典型藥物氫化可的松Hydrocortisone化學名：11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮11β,17α,21-Trihydroxypregn-4-ene-3,20-dioneHydrocortisone是皮質(zhì)激素類藥物的基本活性結(jié)構(gòu)Progesterone的11,17及21位的三羥基取代物典型藥物氫化可的松Hydrocortisone化學名：11β100典型藥物醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate化學名：9-氟-11,17,21-三羥基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20二酮-21-醋酸酯孕甾烷的母核上可能被取代的位置上都引入了取代基DexamethasoneAcetate是目前臨床上已經(jīng)使用的最強的糖皮質(zhì)激素臨床用途：糖皮質(zhì)激素，口服主要用于治療風濕熱、類風濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和白血病等；外用于濕疹、皮炎等皮膚病；典型藥物醋酸地塞米松DexamethasoneAcetat101ThankYou!ThankYou!102藥物化學輔導一MedicinalChemistry藥物化學輔導一MedicinalChemistry103新藥研究與開發(fā)藥物發(fā)展簡史內(nèi)容提要藥物化學的作用和地位藥物概述藥物化學內(nèi)容概要新藥研究與開發(fā)藥物發(fā)展簡史內(nèi)容提要藥物化學的作用和地位藥物概104對疾病具有預防、緩解、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生理功能的，符合藥品質(zhì)量標準并經(jīng)政府有關(guān)部門批準生產(chǎn)的天然來源物質(zhì)或化學合成品。藥物概念高活性（HighActivity）高專一性（HighSpecificity）安全性（Safety）高生物利用度（HighBioavailability）代謝穩(wěn)定性（MetabolicStability）特性對疾病具有預防、緩解、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié)機體生105采用化學合成手段得到的藥物，現(xiàn)已成為臨床應用藥物的主要來源，也是藥物化學研究的主要內(nèi)容。根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分為三類：藥物的分類天然藥物或中藥化學藥物生化藥物采用化學合成手段得到的藥物，根據(jù)來源和性質(zhì)的不同，藥物可以分106藥物的命名同一個藥物分子，通常具有多個名稱，如商品名、通用名和化學名等。商品名(TradeName)，也叫品牌名(BrandName)，需在國家商標或?qū)＠肿裕唇?jīng)許可任何人不得擅自使用。通用名(GenericName)，也稱國際非專利名(InternationalNonproprietaryName,INN)，世界衛(wèi)生組織推薦使用的名稱。另外，按照國際標準命名法，藥物都有一個化學名。我國衛(wèi)生部藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱（CADN）》是中國藥品命名的依據(jù)，中文名可采用音譯、意譯或音譯意譯組合，但以音譯為主。藥物的命名同一個藥物分子，通常具有多個名稱，如商品名、通用名107INN采用的部分詞干的中文譯名表英文詞干中文詞干藥物類別英文詞干中文詞干藥物類別-cillin西林抗生素-caine卡因局部麻醉藥Cef-頭孢抗生素-lol洛爾β-受體阻斷劑-conazole康唑抗真菌藥-dipine地平鈣離子拮抗劑-vir韋抗病毒藥-pamil帕米鈣離子拮抗劑-nidazole硝唑抗菌藥-pril普利降壓藥-oxacin沙星合成抗菌藥-sartan沙坦降壓藥-statin他汀降膽固醇藥-profen洛芬抗炎藥-tidine替丁抗?jié)兯?prazole拉唑抗?jié)兯嶪NN采用的部分詞干的中文譯名表英文詞干中文詞干藥物類別英文108處方藥與非處方藥

安全性、購買地點處方藥物：必須通過由執(zhí)業(yè)醫(yī)師（Doctor）根據(jù)病情需要而開具的書面處方（Prescription）才能到藥店（Pharmacy）購買到的藥物，還必須在執(zhí)業(yè)藥師（Pharmacist）的指導下用藥，主要是輸液、粉針劑和毒、麻等藥物

。非處方藥物（OTC）：不需醫(yī)生處方即可在藥店直接購買到，而且不需醫(yī)療專業(yè)人員指導就能安全使用的藥物。外包裝上有專門標識。處方藥與非處方藥安全性、購買地點109新藥研究與開發(fā)后基因組時代創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的新模式：新藥研究與開發(fā)后基因組時代創(chuàng)新藥物研究與開發(fā)的新模式：110設(shè)計結(jié)構(gòu)化學合成7%研究中的新藥（IND）臨床研究I期II期III期48%藥政申報19%臨床前研究藥理毒理急性致突變亞急性26%10%90%20%致癌致畸10%35%25%新化學實體（NCE）中試放大組織生產(chǎn)信息反饋建立新藥情報檔案進入市場

藥物開發(fā)模式設(shè)計結(jié)構(gòu)化學合成7%研究中的新藥（IND）臨床I期II期II111何謂新藥？完全創(chuàng)新藥物（NewChemicalEntity,NCE）：新的作用靶點全新化學結(jié)構(gòu)獨特的作用機制再創(chuàng)藥物（Me-too藥物）：根據(jù)已有的藥物信息，研制出具有顯著特點的新型藥物，特點：藥理優(yōu)勢（藥效和毒副作用）和藥代特點（適合臨床）藥物新穎性（能獲得知識產(chǎn)權(quán)保護）改變藥物應用形式：劑型、適應癥、已知藥物的復方制劑。何謂新藥？完全創(chuàng)新藥物（NewChemicalEntit112需要不斷尋找新藥的原因？首先，對已知的許多疾病還沒有找到十分對癥的藥物，即使已有臨床應用的藥物，也或多或少存在各種缺陷，如療效不高、毒副作用等；其次，在藥物治療過程中，機體易出現(xiàn)成癮性、耐藥性或抗藥性等問題。如嗎啡類鎮(zhèn)痛藥物的成癮性，由微生物（包括寄生蟲、細菌、真菌、病毒等）引起的疾病逐漸產(chǎn)生的抗藥性，使得原來有效的藥物變成無效。第三，現(xiàn)代社會中還不斷有新的疾病出現(xiàn)，如上世紀八十年代初發(fā)現(xiàn)的愛滋病（AIDS）和2003年爆發(fā)的薩斯?。⊿ARS），這些新出現(xiàn)的疾病促使人們不得不迅速尋找對策，以發(fā)現(xiàn)有效藥物來控制并治療這些疾病。需要不斷尋找新藥的原因？首先，對已知的許多疾病還沒有找到十分113藥物作用靶標（靶點）靶標（Target）是指導致疾病（DiseaseorDisorder）或與疾病產(chǎn)生密切相關(guān)的生物大分子，包括蛋白質(zhì)（酶、受體、離子通道），核酸（DNA、RNA），糖類等。藥物－靶標相互作用：鎖鑰模型：剛性結(jié)合誘導契合模型：柔性結(jié)合藥物作用靶標（靶點）靶標（Target）是指導致疾病（Dis114先導化合物先導化合物（LeadCompound）是指新發(fā)現(xiàn)的對某種靶標和模型呈現(xiàn)一定藥理活性的、可通過結(jié)構(gòu)改造來優(yōu)化其藥理特性并可能導致新藥發(fā)現(xiàn)的特殊化合物；先導物的發(fā)現(xiàn)途徑主要有：天然產(chǎn)物提取、偶然發(fā)現(xiàn)、隨機篩選、老藥新用等；傳統(tǒng)先導物的發(fā)現(xiàn)主要靠運氣，而現(xiàn)代先導物發(fā)現(xiàn)則趨向于采用理性方法，即以疾病和靶標知識為基礎(chǔ)而進行。先導化合物先導化合物（LeadCompound）是指新發(fā)現(xiàn)115先導化合物結(jié)構(gòu)修飾藥物的潛伏化（druglantentiation)軟藥設(shè)計（softdrug)生物前體（bioprecursor)前藥（prodrugs)有藥理活性的原藥與某種化學基團、片段或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性鍵合藥物暫時轉(zhuǎn)運基團共價鍵前藥藥物暫時轉(zhuǎn)運基團+化學合成體內(nèi)再生前藥先導化合物結(jié)構(gòu)修飾藥物的潛伏化（druglantentia116軟藥即本身具有生物活性,體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后按可預料和可控的代謝方式,經(jīng)一步代謝為無毒或無藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物,其代謝物不蓄留在體內(nèi)發(fā)生有害的后續(xù)反應。X=H,pH=12~14,100℃X=吸電子基團生理條件（pH=7.437℃）軟藥軟藥即本身具有生物活性,體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后按可預料和可控的代117阿曲庫銨的體內(nèi)代謝阿曲庫銨的體內(nèi)代謝118受體：

存在于細胞膜或細胞漿內(nèi)的彈性三維結(jié)構(gòu)，一般含有大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白和脂蛋白）和核酸，可以識別并特異性地與有生物活性的化學信號物質(zhì)（配體）結(jié)合，從而激活或啟動一系列生物化學反應，最后導致該信號物質(zhì)特定的生物效應。受體：119生物電子等排體概念：是指一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學性質(zhì)的分子或基團。生物電子等排體概念：是指一些原子或基團因外圍電子數(shù)目相同或排120藥物代謝概要藥物代謝：在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化第I相生物轉(zhuǎn)化還原水解羥化氧化官能團化反應，意在藥物分子中引入官能團或使藥物分子暴露出極性基團硫酸酯化軛合氨基酸軛合谷胱甘肽軛合葡糖醛酸的軛合乙酰化軛合軛合反應，是在酶的作用下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產(chǎn)物中甲基化軛合藥物代謝概要藥物分子被機體吸收后，在機體酶的作用下發(fā)生的一系列化學反應，又稱生物轉(zhuǎn)化。藥物代謝概要藥物代謝：在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）121藥物的質(zhì)量和標準藥典：是對藥物質(zhì)量指標作出具體規(guī)定的最權(quán)威出版物。是國家為保證藥品質(zhì)量、保護人民用藥安全有效而制定的法典；是執(zhí)行《中華人民共和國藥品管理法》、監(jiān)督檢驗藥品質(zhì)量的技術(shù)法規(guī)；也是我國藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理所必須遵循的法定依據(jù)。藥典的內(nèi)容；藥物療效和副作用；藥物純度及雜質(zhì)的要求和關(guān)系；化學合成藥物原料藥中雜質(zhì)主要來源藥物的質(zhì)量和標準藥典：是對藥物質(zhì)量指標作出具體規(guī)定的最權(quán)122藥典沿革版次年藥品數(shù)一部二部三部1953531化學藥,植物藥與油脂類,動物藥,抗生素,生物制品,各類制劑等19631310中藥材和中藥成方制劑化學藥品19771925中草藥材(包括少數(shù)民族藥材),中草藥提取物,植物油脂以及一些單味藥材制劑等,成方制劑(包括少數(shù)民族藥成方)化學藥品,生物制品等19851489中藥材、植物油脂及單味制劑、中藥成方化學藥品,生物制品等19901751同上同上19952375同上化學藥,抗生素,生化藥,放射性藥品,生物制品及輔料等20002691同上同上20053214中藥化學藥生物制品等20104615中藥（2136）（新增990種）化學藥（2348）生物制品等藥典沿革版次年藥品數(shù)一部二部三部1953531化學藥,植物藥123假藥（BogusDrug）《中華人民共和國藥品管理法》明確規(guī)定：藥品所含成分與國家藥品標準規(guī)定的成份不符的；以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。有下列情形之一的藥品，按假藥論處：

（一）國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；

（二）依照本法必須批準而未經(jīng)批準生產(chǎn)、進口，或者依照本法必須檢驗而未經(jīng)檢驗即銷售的；

（三）變質(zhì)的；

（四）被污染的；

（五）使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產(chǎn)的；

（六）所標明的適應癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。假藥（BogusDrug）《中華人民共和國藥品管理法》124What’stheMedicinalChemistry?Medicinalchemistryisachemistry-baseddiscipline,alsoinvolvingaspectsofbiological,medicalandpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationships.What’stheMedicinalChemistry125基于潛在藥物作用靶標，設(shè)計新的活性化合物分子；研究化學藥物的合成路線、制備原理及其穩(wěn)定性；研究化學藥物與生物體相互作用的方式，在生物體內(nèi)的吸收、分布和代謝的規(guī)律及代謝產(chǎn)物；研究化合物結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系），與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)代關(guān)系），與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)毒關(guān)系）；尋找和發(fā)現(xiàn)新藥(發(fā)展動力、中心任務和目標)。藥物化學的主要內(nèi)容和中心任務基于潛在藥物作用靶標，設(shè)計新的活性化合物分子；藥物化學的主126Sedative-hypnotics&Antiepileptics第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥Sedative-hypnotics第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗127鎮(zhèn)靜催眠藥的分類巴比妥類：苯巴比妥其它類醛類：水合氯醛氨基甲酸酯類：甲丙氨酯喹唑酮類：甲喹酮、氯苯喹唑酮其它：褪黑素（眠納多寧）苯二氮卓類藥物:地西泮（安定）咪唑并吡啶類：唑吡坦非苯二氮卓類藥物吡咯酮類：佐匹克隆鎮(zhèn)靜催眠藥的分類巴比妥類：苯巴比妥其它類醛類：水合氯醛氨基甲128R1非活性必需基團1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強。七元亞胺-內(nèi)酰胺為藥理作用的必須結(jié)構(gòu)R2為OH或酯化羥基，不影響活性（+>-），清除速度加快毒性下降。R3為吸電基，如Cl,Br,CF3,NO2,活性增加。苯環(huán)或芳雜環(huán)（噻吩環(huán)、吡啶環(huán)等）R4為吸電基活性增強，其活性次序為：NO2

＞CF3

＞Br＞Cl。4,5位雙鍵為重要藥效團，飽和時活性降低（拼入含氧噁唑環(huán)增加穩(wěn)定性，形成前藥）ABC苯二氮卓類的構(gòu)效關(guān)系藥效團之一（無苯基取代的化合物沒有鎮(zhèn)靜催眠作用）R1非活性必需基團1,2位拼合三唑環(huán)穩(wěn)定性增加，作用強。七129第一個，催眠作用迅速可提高睡眠質(zhì)量，作用位點不同于苯二氮卓類，代謝物從唾液中排泄，故口腔會有苦味吡咯酮類吡咯酮類非苯二氮卓類GABAA受體激動劑Zopiclone佐匹克隆咪唑并吡啶Zolpidem唑吡坦對苯二氮卓的BZR1受體具有選擇性，因此鎮(zhèn)靜作用強副作用低，目前最常用第一個，催眠作用迅速可提吡咯酮類吡咯酮類非苯二氮卓類GABA130抗癲癇藥的分類溴化物如溴化鈉和溴化鉀（毒性大）巴比妥類：苯巴比妥乙內(nèi)酰脲類及其同型物：苯妥英鈉、乙琥胺苯二氮卓類：地西泮二苯并氮雜卓類：卡馬西平、奧卡西平脂肪羧酸類：丙戊酸、丙戊酸鈉和丙戊酰胺GABA類似物：加巴噴丁、噻加賓、鹵加比其他類型：托吡酯、拉莫三嗪抗癲癇藥的分類溴化物如溴化鈉和溴化鉀（毒性大）131巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的酸性解離常數(shù)(pKa)：7~8脂水分配系數(shù)(lgP)：人中樞神經(jīng)系統(tǒng)lgPi約為25位總碳數(shù)在4~9之間代謝失活過程:經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化（5位取代基的氧化、2位脫硫、水解開環(huán)、N上脫甲基等）引入一個甲基不僅降低解離度而且增加脂溶度且更易代謝；兩個N上都引入甲基則產(chǎn)生驚厥作用以S取代O增加解離度和脂溶性/超短時藥物巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的酸性解離常數(shù)(pKa)：7~8脂132苯巴比妥的合成路線弱酸性和水解性苯巴比妥的合成路線弱酸性和水解性133苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，露置空氣中可吸收CO2析出苯妥英，與堿加熱可發(fā)生水解開環(huán)。應密閉保存或新鮮配制?。?！苯妥英鈉性質(zhì)苯妥英鈉及其水溶液都不穩(wěn)定，露置空氣中可吸收134臨床用途：為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，主要適用于癲癇大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作，對各型小發(fā)作的效果更好。優(yōu)點：鎮(zhèn)靜作用小（典型代表）；對各種癲癇都有效。缺點：該類對肝臟有損害，且能通過胎盤，有致畸報道，孕婦應慎用。作用機制：能抑制GABA的降解代謝或促進其合成臨床用途：為不含氮的廣譜抗癲癇藥物，主要適用于癲癇大發(fā)作、肌135第六章精神神經(jīng)疾病治療藥PsychotherapeuticDrug第六章精神神經(jīng)疾病治療藥Psychotherapeutic136抗精神病藥(抗精神分裂癥藥)：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性或降低多巴胺受體的敏感性?？挂钟羲帲阂种粕窠?jīng)末梢生物胺的再吸收及抑制單胺氧化酶，以提高單胺的活性，可治療抑郁癥，改善患者的情緒，無錐體外副作用，久用可產(chǎn)生習慣性。苯二氮?類氨基甲酸酯類其他類別：丁螺環(huán)酮抗躁狂藥：主要治療病態(tài)的情感活動過度高漲鋰鹽（碳酸鋰Li2CO3）經(jīng)典抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥抗焦慮藥：緩解不安、消除精神緊張等精神神經(jīng)疾病治療藥的分類抗精神病藥(抗精神分裂癥藥)：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性或137吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪噻噸類（硫雜蒽類）：氯普噻噸丁酰苯類及其類似物：氟哌啶醇苯酰胺類：舒必利、奈莫必利二苯并二氮卓類和苯并氧氮卓類：氯氮平、氯噻平抗精神病藥分類非經(jīng)典抗精神病藥：氯氮平、奧氮平、利培酮、奎硫平吩噻嗪類：鹽酸氯丙嗪噻噸類（硫雜蒽類）：氯普噻噸丁酰苯類及其138吩噻嗪類抗精神病藥物的構(gòu)效關(guān)系相隔３個直鏈Ｃ為基本結(jié)構(gòu)特征，且側(cè)鏈傾斜于含取代基的苯核方向重要結(jié)構(gòu)特征與受體表面作用的重要部分，Ｎ、Ｓ可被其電子等排體互換無取代基時無抗精神病作用，為吸電子基時作用增強為含硫取代基時鎮(zhèn)靜作用↑，錐體外系副作用↓側(cè)鏈末端的堿性基團常為叔胺，可為脂肪胺也可為氮雜環(huán)如哌嗪基或哌啶基；還與副作用有關(guān)1,3,4位有取代基時活性下降吩噻嗪類抗精神病藥物的構(gòu)效關(guān)系相隔３個直鏈Ｃ為基本結(jié)構(gòu)特征，139氯丙嗪的合成在氯苯中溶解度大氯丙嗪的合成在氯苯中溶解度大140丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系①所有的有效化合物在此都為氟取代②酮基被硫酮基/烯基/苯氧基取代或被還原時抗精神分裂作用減弱③延長、縮短三個碳原子的側(cè)鏈或引入支鏈都會引起活性下降④叔胺常結(jié)合于六元雜環(huán)中，如哌啶、四氫吡啶，哌嗪，通常在環(huán)的4位上還有其它取代基羰基-3C-叔胺為抗精神病作用基本結(jié)構(gòu)丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系①所有的有效化合物在此都為氟取代②酮基141抗抑郁藥分類單胺氧化酶抑制劑：異煙肼、苯乙肼、嗎氯貝胺、托洛沙酮

5-羥色胺重攝取抑制劑：氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明和西酞普蘭去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）：丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林

α2腎上腺素受體阻斷劑：米氮平去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSAs）抗抑郁藥分類單胺氧化酶抑制劑：異煙肼、苯乙肼、嗎氯貝胺、142抗焦慮藥（一）苯二氮雜?類（首選藥）

（二）氨基甲酸酯：甲丙氨酯（三）其它類型：丁螺環(huán)酮、氯美扎酮（起效快）用來消除神經(jīng)官能癥的焦慮癥狀的藥物，抗精神病作用弱，但可使精神病人穩(wěn)定情緒，減輕焦慮、緊張狀態(tài)及改善睡眠。無錐體外系副作用，但長期應用可產(chǎn)生習慣性。抗焦慮藥（一）苯二氮雜?類（首選藥）143抗躁狂藥鋰鹽類（首選藥物）：碳酸鋰——Cade1949年首先用來治療躁狂癥還可用于精神分裂癥，口服吸收完全（顯效慢），可穩(wěn)定患者情緒?？咕袷СＫ幬铮郝缺骸⒎鷬^乃靜、氟哌啶醇等；抗癲癇藥物：丙戊酸鹽、卡馬西平等；抗躁狂藥鋰鹽類（首選藥物）：碳酸鋰——Cade1949年首先144第八章鎮(zhèn)痛藥Analgesics第八章鎮(zhèn)痛藥Analgesics145天然鎮(zhèn)痛藥：阿片生物堿類（嗎啡等）；體內(nèi)存在的具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用的肽類物質(zhì)：腦啡肽、內(nèi)啡肽、強啡肽及其合成類似物合成鎮(zhèn)痛藥：哌啶類：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮類：美沙酮；嗎啡烴類（嗎啡分子去除呋喃環(huán)后的衍生物）：左啡諾、布托啡諾；苯并嗎喃類：非那佐辛（1959年）、噴他佐辛；其他藥物氨基四氫萘類：地佐辛；環(huán)己烷衍生物：曲馬朵；半合成鎮(zhèn)痛藥和拮抗劑：納洛酮、納曲酮等；鎮(zhèn)痛藥的分類天然鎮(zhèn)痛藥：阿片生物堿類（嗎啡等）；體內(nèi)存在的具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛146嗎啡結(jié)構(gòu)的剖析ABCDE12345678910111213141516多氫菲左旋嗎啡：含有5個手性中心：（5R,6S,9R,13S和14R）B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式；質(zhì)子化狀態(tài)時的構(gòu)象成三維的“T”形。酸堿兩性:N-甲基叔胺/酚羥基對酸性條件敏感:烯丙醇結(jié)構(gòu)/氧橋結(jié)構(gòu)嗎啡結(jié)構(gòu)的剖析ABCDE123456789101112131147嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾途徑烷基化導致鎮(zhèn)痛活性↓成癮性↓非活性必須基團雙鍵為非活性位點氫原子醚鍵叔氨基為活性必須基團嗎啡的結(jié)構(gòu)修飾途徑烷基化導致鎮(zhèn)痛活性↓成癮性↓非活性必須基團148代表藥物化學名稱：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽/度冷丁；

1-methyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxylicethylesterhydrochloricacid臨床用途：主要用于創(chuàng)傷、術(shù)后、癌癥晚期等引起的劇烈疼痛（典型μ受體激動劑，有成癮性）?！裼盟幫緩剑鹤⑸洌诜惺走^效應）鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）代表藥物化學名稱：1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽149鹽酸哌替啶的合成：鹽酸哌替啶的合成：150代表藥物化學名稱：N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶]-N-苯基-丙酰胺枸櫞酸鹽臨床用途：強效鎮(zhèn)痛藥，適用于各種劇痛。枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）代表藥物化學名稱：N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶]-N-151枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）的合成枸櫞酸芬太尼（FentanylCitrate）的合成152美沙酮的制備美沙酮異美沙酮12美沙酮的制備美沙酮異美沙酮12153反應所得異構(gòu)體采用正己烷或汽油提取分離可將其分開，2溶于溶劑而1不溶12122-氯-N,N’-二甲基丙胺環(huán)狀乙烯亞胺季銨鹽反應機理反應所得異構(gòu)體采用正己烷或汽油提取分離可將其分開，2溶于溶劑154嗎啡及其合成鎮(zhèn)痛藥的藥效構(gòu)象嗎啡嗎啡烴類苯并嗎喃類哌啶類氨基酮類嗎啡及其合成鎮(zhèn)痛藥的藥效構(gòu)象嗎啡嗎啡烴類苯并嗎喃類哌啶類氨基155阿片受體分類和模型受體受體2亞型1亞型調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳導的高度親和結(jié)合位點控制呼吸抑制作用等嗎啡等2亞型1亞型成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯肽類受體2亞型1亞型鎮(zhèn)痛作用介于和之間，有鎮(zhèn)靜、致焦慮作用噴他佐辛等3亞型阿片受體分類和模型受體受體2亞型1亞型調(diào)節(jié)痛覺神經(jīng)傳156NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs,NSAIDS第二十二章非甾體抗炎藥Nonsteroidal第二十二章非甾體抗炎藥157甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥——激素氫化可的松醋酸地塞米松甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素甾體抗炎藥——激素氫化可的松醋酸地塞米松158內(nèi)容提要非甾類抗炎藥的作用機理解熱鎮(zhèn)痛藥非甾體抗炎藥（50年代出現(xiàn)）痛風治療藥物水楊酸類：阿司匹林乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚、撲炎痛吡唑酮類：安乃近水楊酸類3,5-