三、雄性激素和蛋白同化激素課件

三、雄性激素和蛋白同化激素

MaleHormonesAndanabolichormones簡介

雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。蛋白同化激素–化學結構修飾的結果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增強的新化合物蛋白同化激素的主要副作用

雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用–雄性活性的結構專一性很強–對Testosterone的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加●如19去甲基●A環(huán)取代●A環(huán)駢環(huán)等修飾–未能得到無雄性活性的藥物結構和化學名

17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯（17β-Hydroxyandrost-4-en-3-onpropionate）結構特點

天然雄性激素–1935年從雄仔牛睪丸中提取制得純品母核上取代有△4-3-酮及17β-羥基丙酸酯化合物具紫外吸收

–△4-3-酮的不飽和酮的結構部分存在理化性質

分子中不存在易變基團性質相對較穩(wěn)定–遇熱、光均不易分解–長期密閉存放亦不易分解生物轉化

二氫睪酮是體內的活性形式△4雄烯二酮活性很小–是Testosterone在體內的貯存形式–不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外活性比–二氫睪酮：Testosterone：△4雄烯二酮=150：100：1017α-甲基衍生物

口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞，口服用藥主要的副作用對是肝臟的毒性甲睪酮的合成

四、孕激素

Progesterone簡介

天然來源的孕激素

–Progesterone及17α-Progesterone孕激素與雌激素共同維持女性生殖周期及女性生理特征目前孕激素主要與雌激素配伍用作口服避孕藥，–也用在雌激素替補治療中，減少副作用結構和化學名

孕甾-4-烯-3，20-酮（Pregn-4-ene-3，20-diole）口服孕激素-17α-黃體酮

在研究皮質激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)17α-黃體酮，但無口服活性經乙?；罂诜钚栽黾?/p>

–其口服活性僅有炔諾酮（Norethisterone）的1/100–從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素口服孕激素-己酸羥孕酮

己酸羥孕酮（17α-Hydroxyprogues-teroneCaproate），為長效孕激素–油劑注射一次延效1月黃體酮的結構改造

孕酮類化合物失活的主要途徑–是6位羥基化、16位和17位氧化–或3，20二酮被還原成二醇結構修飾在C6及C16位上進行–用烷基、鹵素、雙鍵等進行取代衍生物-強效口服孕激素

17α-乙酰氧基黃體酮的6α-甲基衍生物–醋酸甲羥孕酮△6-6-甲基衍生物，即醋酸甲地孕酮及△6-6-氯衍生物，即醋酸氯地孕酮17α-乙酰氧基黃體酮6位取代基對活性的影響

結構和化學名

17β-羥基-19-去甲-17α-孕甾-4烯-20-炔-3酮（17α）-17β-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-yn-3-one）結構特點

19去甲基雄甾烷–（將17α乙炔基作為取代基）或19去甲基孕甾烷–（將17β-乙炔基作為母核一部分）雌甾烷–（19位本來就沒有甲基）–A環(huán)保持△4-3-酮特征發(fā)現(xiàn)-炔孕酮

17α位引入乙炔基后，雄激素活性減弱而顯示出孕激素活性–且口服有效Ethisterone的口服活性比Progesterone強15倍發(fā)現(xiàn)-19-去甲睪酮

炔孕酮仍保留1/10Testosterone的雄性活性–婦女使用中帶來副作用除去19位甲基后，得炔諾酮–口服孕激素活性比妊娠素增強了五倍–而雄性活性只及Testosterone的1/20–治療劑量已很少顯示男性化副作用臨床應用

Norethisterone口服有效–能抑制垂體釋放LH和FSH–抑制排卵作用強于Progesterone，用于功能性子宮出血、痛經、子宮內膜異位等適應癥不用來維持妊娠–因維持妊娠作用太弱體內代謝

口服生物利用度較好（70%）進入體內后80%與血漿蛋白結合，分布全身在3α-還原酶作用下，3位酮基被還原成羥基后，經硫酸酯或葡醛酸酯化后經尿及糞便排出體外炔諾酮的衍生物

醋炔諾酮和庚酸炔諾酮雙醋炔諾醇醋炔醚醋炔諾酮和庚酸炔諾酮

引入長鏈脂肪酸酯使其油溶性增加–制成油劑后注射一針可延效一個月–而Norethisterone本身口服后0.5-4hr內即達血藥峰值，必須每日口服雙醋炔諾醇

將Norethisteroneacetate的3位酮基還原成醇再酯化，成為雙醋炔諾醇–分子中已無雄性激素的△4-3-酮特征基元，雄性活性更低醋炔醚

Norethisteroneacetate的3位成烯醇醚-即醋炔醚（Norethynodrel）環(huán)戊烯醇醚進入體內之后很慢地分解出△4-3-酮，是長效的口服避孕藥的組分五、甾體避孕藥

SterodialContraceptive復合避孕藥的發(fā)現(xiàn)

1956年Pincus利用19-去甲雄甾烷衍生物異炔諾酮作為口服甾體避孕藥，臨床試驗獲得成功混合物比用純的異炔諾酮用于臨床時有效復合避孕藥的發(fā)現(xiàn)

后來人們就有意識地在孕激素中加入少量雌激素，結果與最初進行的試驗一致發(fā)明了復合避孕藥生殖生理研究證實，配伍是合理的甾體避孕藥分類-藥理作用

（1）抗排卵（2）改變宮頸粘液的理化性狀（3）影響孕卵在輸卵管中的運行（4）抗著床及抗早孕幾種類型甾體避孕藥分類-劑型及方式

1，復合避孕藥2，單純孕激素避孕藥（低劑量或緩釋劑型）3，事后避孕藥等前節(jié)介紹的多數(shù)強效和長效孕激素同時也是避孕藥結構和化學名D-（-）17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮17α-Ethynyl-17β-hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on作用特點

Levonorgestrel與Norethisterone的作用及用途相同口服后吸收完全，生物利用度極好–（87~99%）孕激素活性幾乎是Norethisterone的100倍，而抗雌激素活性亦大10倍副作用–一定的雄激素及同化激素作用結構特點

C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）–余與Norethisterone的化學結構一致具光學活性光學活性

全合成產生藥用左旋體右旋異構體無效C-18甲基的作用

使孕激素活性↗其它激素活性↘且血漿清除率明顯比Norethisterone慢發(fā)現(xiàn)C-18甲基取代化合物不是通過構效關系研究發(fā)現(xiàn)的–甾體全合成中，合成C-18乙基取代化合物較易進行藥理試驗時發(fā)現(xiàn)，Norgestrel更有開發(fā)價值第一個用全合成法制備的用于生產的甾體藥物全合成路線

六、抗孕激素

Antiprogestationalsteroids簡介

1982年法國Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物促進了抗孕激素及抗皮質激素藥的的發(fā)展甾體藥物研究歷史上的一個里程碑結構和化學名

11β-（4-二甲氨基苯基）17β-羥基-17-（α-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮發(fā)現(xiàn)-抗雌激素的啟示

具三苯基乙烯基的結構–雙鍵碳上連接的兩個苯環(huán)，相當甾體的A環(huán)和D環(huán)–第三個苯環(huán)所處位置，相當于甾體母核中的β側的C-11位激素、合成激動劑和激素拮抗劑

發(fā)現(xiàn)-11β取代的甾體激素

本世紀70年代，由于“11β-環(huán)氧化法”的引入，使得合成11β取代的甾體激素相對地容易合成出的幾種甾體化合物并發(fā)現(xiàn)對甾體受體具有高的親和力從而促使Roussel-Uclaf制藥公司從中尋找抗甾體皮質激素藥物作用靶點

競爭性地作用于PR和GR，而具有抗孕激素和抗皮質激素的作用–與子宮內膜上孕激素受體的親和力比孕酮高出５倍左右–體內作用部位在靶器官，不影響垂體下丘腦內分泌軸的分泌調節(jié)甾體激素和拮抗劑作用的機理

甾體激素（P，孕激素）激素拮抗劑（RU，Mifepristone）結構特點

與Norethisterone相比在三個位置上進行了修飾各基團的作用

C-11β二甲氨基苯基導致孕激素轉變?yōu)榭乖屑に兀不蛊浔３挚诜钚院头€(wěn)定△9,10使整個甾體母核共軛性增加全合成法

藥代動力學特點

獨特的藥代動力學性質有較長的消除半衰期平均為34h