經(jīng)典病例分析-口服氟康唑致嚴重肝損傷病例

經(jīng)典病例分析一口服氟康醴致嚴重肝損傷病例

病歷資料

01、病例簡介

患者，女，49歲，因“乏力、納差、尿黃1周”入院?；颊呷朐呵?周無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差、周身不適，伴惡心但無嘔吐，尿黃，呈濃茶水色，無腹痛、腹瀉，初未在意，病情逐漸加重，遂就診于木院門診。

肝功能檢測結(jié)果:HBSAg(-),ALT853U∕L,AST558U/L,堿性磷酸酶(ALP)326U∕L,Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)233U/L,總膽紅素(TBlL)

57.10μmol∕L,直接膽紅素(DBlL)46.60μmol∕L,白蛋白/球蛋白比值(A∕G) 1.16,前白蛋白(PA)129.40mg∕L,總膽汁酸(TBA)

299.52μmol∕Lo離子水平無異常。

乙肝五項：乙肝表面抗體11.15IU/L,乙肝e抗體0.96COI,乙肝核心抗體0.01C0I,為進一步診治入院。

患者既往患過“乙肝”，經(jīng)治療后，復(fù)查乙肝五項表面抗原已轉(zhuǎn)陰；既往查心電圖口頭報告有“竇性心動過緩，心律不齊”，未予治療；無高血壓病史，無糖尿病史，無吸煙飲酒嗜好，預(yù)防接種史不詳；近兩月患者因“左側(cè)上肢剝脫性皮炎”口服氟康哇分散片近40天

（50mg,一日一次）。自發(fā)病以來，夜眠較差，其它無異常；入院查體：全身皮膚粘膜輕度黃染，鞏膜輕度黃染，余無異常。

02、病例分析及臨床結(jié)局

患者為中年女性，急性起病，近期有服用抗真菌藥物史，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和肝功能檢查考慮該患者肝功能異常，藥物性肝損傷可能性大。告知患者停止使用氟康哩，并給予注射用復(fù)方甘草酸苛（80mg,一日一次靜點），注射用還原型谷胱甘肽（2.4g,一日一次靜點），多烯磷脂酰膽堿注射液（IOn11,一日一次靜點），進行保肝降酶治療,并完善相關(guān)檢查。

入院第四天檢查報告：EB病毒陰性，自身免疫性肝病抗體陰性，甲肝、戊肝抗體陰性，排除了病毒性肝炎致肝損傷。

患者乏力、納差較前好轉(zhuǎn)，小便發(fā)黃。查體：神志清、精神好，鞏膜黃染較前減輕。繼續(xù)保肝降酶治療。

入院第8天復(fù)查肝功能:ALT214U∕L,AST93U∕L,ALP234U∕L,GGT127U∕L,TBlL22.10UnIOl∕L,DBIL16.80UnlOl∕L,A/G1.16,PA109.90mg∕L,TBA12.41μmol/L?；颊咿D(zhuǎn)氨酶、膽紅素明顯下降,繼續(xù)保肝降酶治療。

入院第17天，患者精神飲食可，無明顯乏力、納差，夜眠可，二便正常。復(fù)查肝功：ALT42U∕L,AST29U∕L,GGT88U∕L,TBlL

16.80μmol∕L,DBILIo.80UnIoI./L,A/G1.2,PA203.00mg∕L,TBA5.61μmol∕Lo患者病情好轉(zhuǎn)，停止保肝降酶的靜脈藥物治療，辦理出院。

討論

01、判斷是否為藥物性肝損傷

對氟康哇與該患者肝功能異常的關(guān)聯(lián)性進行評價，具體分析如下：

（1） 時間合理：患者的肝功能異常發(fā)生在患者口服氟康哩的第40天,停藥并進行降酶保肝治療后的8天ALT、AST、ALP等均明顯下降，下降幅度＞50%,這些變化與氟康哇的使用有合理的時間先后關(guān)系。

（2） 《馬丁代爾藥物大典》明確指岀：氟康卩坐常見不良反應(yīng)為ALT和AST升咼。

（3） 有類似的氟康卩坐致肝損傷的報道。

（4） 該患者自述有乙肝病史，經(jīng)治療后，復(fù)查乙肝五項表而抗原己轉(zhuǎn)陰，入院后完成相關(guān)檢查，也排除了病毒性肝炎致肝損傷。

（5） 詢問患者用藥史，使用氟康卩坐期間未聯(lián)合使用其他藥物。

通過以上可以判斷口服氟康哩引起肝損傷成立。

02、對藥物性肝損傷進行分型

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會（CloMS）確立的肝損傷類型的判斷標

準，藥物性肝損傷可分為以下三型：

（1） 肝細胞損傷型：ALT>2倍正常值上限，且ALT/ALP比值$5；

（2） 膽汁淤積型：ALP>2倍正常值上限,且ALT/ALP比值W2；

（3） 混合型：ALT和ALP均>2倍正常值上限，且ALT/ALP比值2?

5o

該患者入院時ALT853U∕L,ALP326U/L,均>2倍正常值上限，且R值>5,因此該病例屬于肝細胞損傷型。藥物性肝損傷分型的確定有利于治療藥物的選擇。

03、對藥物性肝損傷的嚴重程度進行分級

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南2015版》cι?,將急性藥物性肝損傷分

為0-5級：

>0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應(yīng)。

A1級（輕度肝損傷）：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBiI

<2.5ULN（2.5mg∕dL或42.75HnlOI/L）,且INR<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。

A2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP升高，TB訂?2.5ULN,或雖無TBil升高但INR21.5。上述癥狀可有加重。

A3級（重度肝損傷）:血清ALT和/或ALP升高，TBiI?5ULN（5mg/dL或85.5μmol∕L）,伴或不伴INRMI.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。

A4級（ALF）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBilMlOULN（IOnιg∕dL或171μmol∕L）或每日上升Ni.0mg/dL（17.1μmol∕L）,INR?2.0或PTA<40%,可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦??；或（2）與DILl相關(guān)的其他器官功能衰竭。

A5級（致命）：因DILl死亡，或需接受肝移植才能存活。該患者入院時ALT853U∕L,ALP326U∕L,TBIL57.10μmol/L均升高,同時TBiIN2.5ULX,因此該病例為2級中度肝功能損傷。

04、藥物性肝損傷的治療

DlLI的基木治療原則是：

（1） 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物;

（2） 應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起的原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險；

（3） 根據(jù)DILl的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?/p>

（4） ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

《藥物性肝損傷的診治指南》推薦重型患者可選用\-乙酰半胱氨酸

（NAC）oNAC可清除多種自由基，臨床越早應(yīng)用效果越好。成人一般用法：50~150mg∕（kg?d）,總療程不低于3d。

糖皮質(zhì)激素對DlLl的療效尚缺乏隨機對照研究，應(yīng)嚴格掌握治療適應(yīng)證，宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者，并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。

我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準增加急性DlLl為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILIO有經(jīng)驗表明，對于輕至中度肝細胞損傷型和混合型DILI,炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素。

膽汁淤積型DlLl可選用熊去氧膽酸（UDCA）o有報道腺苗蛋氨酸

（SANle）治療膽汁淤積型DlLl有效。

該病例醫(yī)生選用了注射用復(fù)方甘草酸苛（甘草酸苛類抗炎藥物）、注射用還原型谷胱甘肽（解毒抗氧化藥物）、多烯磷脂酰膽堿注射液（肝細胞膜保護劑）三種保肝抗炎藥物進行治療。根據(jù)《藥物性肝損傷的診治指南》，目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DlLl有更好的療效，由于護肝藥物主要由肝臟代謝，也有一定的肝毒性，因此尚不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。提醒醫(yī)生在臨床治療中引起注意，根據(jù)患者的肝損傷的分型和嚴重程度來選擇藥物進行治療。

05、氟康哇引起藥物性肝損傷的相關(guān)研究氟康昨是三μ?類第3代抗真菌藥，主要排泄途徑為腎臟，約80%以原型從腎臟排泄，高度選擇性地抑制真菌依賴的細胞色素P450酶，因此肝毒性較小。吳妙燕⑵等對氟康哇不良反應(yīng)文獻進行統(tǒng)計分析顯示，氟康哇的主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)，占36.8%,主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、呼吸困難等，而產(chǎn)生肝功能損害的比例占13.2%,與腎功能損害和精神系統(tǒng)損害差異不大。

查閱近年來國內(nèi)有關(guān)文獻報道，發(fā)現(xiàn)氟康哇引起的肝損傷在臨床治療過程中時有發(fā)生。徐錦龍⑶等報道，患有嚴重基礎(chǔ)疾病的老年患者使用氟康哇注射液抗真菌感染治療后第3天，肝酶水平迅速上升至約正常上限值的10倍，考慮為藥源性急性肝功能損傷。停用氟康哩注射液后，肝功能逐漸降低，逐步恢復(fù)。之后重新啟用氟康卩坐注射液后，肝酶再次上升，停用后又有所緩解。建議對有嚴重基礎(chǔ)疾病的患者，使用氟康卩坐時應(yīng)嚴密監(jiān)測肝功能。

患者因隱球菌性腦膜炎入院使用氟康卩坐注射液治療，第7天發(fā)現(xiàn)重度肝功能異常，不伴膽紅素升高。停用氟康卩坐后繼續(xù)使其他藥物，肝功能逐漸恢復(fù)正常。

卞長旺等⑸報道，患者，男，因念珠菌性龜頭包皮炎給予氟康卩坐

（50mg口服，qd）,用藥8天后出現(xiàn)皮膚瘙癢、低熱、厭油、惡心等癥狀，服藥10天后全身皮膚及鞏膜黃染，腹脹，肝區(qū)疼痛，查ALT1280U/L.尿三膽陽性，遂停藥。予保肝治療后，上述癥狀緩解，肝功能恢復(fù)正常。

余秉翔等⑹報道，患者50歲，因右下肺感染給了氟康卩坐治療（IOOmgbid,共8天），第9天患者出現(xiàn)惡心、厭油、食欲不振，查肝功能示ALT133U/L、AST115U/L,并逐漸加重，再查肝功能示ALT379U∕L.AST613U/L,遂停藥，予保肝對癥治療，2個月后復(fù)查肝功能均恢復(fù)正常。

該例患者因上肢剝脫性皮炎小劑量口服氟康哇治療，引起中度肝