細胞外基質(zhì)和其和細胞相互作用

細胞外基質(zhì)和其和細胞相互作用20008-082教學目的與要求1.掌握細胞外基質(zhì)與細胞之間的關(guān)系，理解細胞外基質(zhì)對多細胞生物組織構(gòu)建的意義2.掌握細胞外基質(zhì)成分中氨基聚糖與蛋白聚糖，膠原蛋白與彈性蛋白，纖粘連蛋白與層粘連蛋白等生物大分子的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和功能3.熟悉基底膜的組成成分和生物學功能4.了解細胞外基質(zhì)與一些相關(guān)疾病的關(guān)系20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制3概述1.細胞外基質(zhì)與細胞的關(guān)系（1）細胞外基質(zhì)與細胞共同構(gòu)成組織（2）對細胞有支持、保護、營養(yǎng)的作用（3）與細胞代謝、增殖、生長、分化、識別、黏著、遷移、組織創(chuàng)傷修復等正常生理活動和異常病理改變有密切關(guān)系（4）基底膜是特化的細胞外基質(zhì)就像水對魚、土壤對植物的作用。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制42.細胞外基質(zhì)中的大分子（1）凝膠樣基質(zhì)成分：氨基聚糖與蛋白聚糖（2）纖維狀網(wǎng)架成分：膠原蛋白與彈性蛋白（3）粘著成分：纖粘連蛋白與層粘連蛋白3.胞外基質(zhì)成分由該組織的細胞合成和分泌。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制5第一節(jié)細胞外基質(zhì)的主要成分一、氨基聚糖與蛋白聚糖（凝膠樣基質(zhì)成分）二、膠原蛋白與彈性蛋白（纖維狀網(wǎng)架成分）三、纖粘連蛋白與層粘連蛋白（粘著成分）20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制6一、氨基聚糖與蛋白聚糖（一）氨基聚糖1.結(jié)構(gòu)：重復的二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖(詳見表11-1)。二糖單位：己糖醛酸：葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸氨基己糖：N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖不同的二糖單位和透明質(zhì)酸鏈的二糖單位重復序列20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制72.種類：根據(jù)糖基性質(zhì)、連接方式、硫酸化程度和分布部位分為六種：（1）透明質(zhì)酸（hyaluronicacid,HA）（2）肝素（heparin）（3）硫酸乙酰肝素（heparansulfate,HS）（4）硫酸軟骨素（chondroitinsulfate,CS）（5）硫酸皮膚素（dermatansulfate,DS）（6）硫酸角質(zhì)素（keratansulfate,KS）除透明質(zhì)酸外，其它氨基聚糖都被硫酸化。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制8表11-1氨基聚糖的分子特性及組織分布注：*L-艾杜糖醛酸是由差向異構(gòu)酶催化糖鏈中的D-葡萄糖醛酸進行差向異構(gòu)化而生成的。氨基聚糖重復二糖單位每二糖單位所含硫酸基組織分布透明質(zhì)酸(HA)hyaluronicacid葡萄糖醛酸-N乙酰氨基葡萄糖0結(jié)締組織、皮膚、軟骨、滑液、玻璃體硫酸軟骨素(CS)chondroitinsulfate葡萄糖醛酸-N乙酰氨基半乳糖0.2~2.3軟骨、角膜、骨、皮膚、動脈硫酸皮膚素(DS)dermatansulfate葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基半乳糖1.0~2.0皮膚、血管、心、心瓣膜硫酸乙酰肝素(HS)heparansulfate葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基葡萄糖0.2~3.0肺，動脈，細胞表面肝素heparin葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸*-N乙酰氨基葡萄糖2.0~3.0肺、肝、皮膚，肥大細胞硫酸角質(zhì)素(KS)keratansulfate半乳糖-N乙酰氨基葡萄糖0.9~1.8軟骨、角膜、椎間盤20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制9（二）蛋白聚糖（proteoglycan,PG）1.結(jié)構(gòu)：由氨基聚糖(除透明質(zhì)酸外)與核心蛋白(core-protein)共價

結(jié)合的高分子復合物。透明質(zhì)酸（中軸）蛋白聚糖蛋白聚糖單體連接蛋白核心蛋白（單鏈多肽）氨基聚糖（相同或不同）2.合成（1）核心蛋白合成（結(jié)合核糖體）（2）核心蛋白+糖鏈→蛋白聚糖單體(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔)20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制103.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性（1）在生理pH值下帶有密集的負電荷；（2）電荷互斥使分子呈高度伸展狀態(tài)，形成多孔親水凝膠；（3）電負性吸引Na+，Na+結(jié)合水，產(chǎn)生膨脹壓。（4）具有多態(tài)性，核心蛋白的氨基酸序列可以不同，多糖鏈的長度和成分可以不同。

20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制11（三）氨基聚糖與蛋白聚糖的功能1.形成凝膠樣基質(zhì)，使組織具有彈性和抗壓性；2.對物質(zhì)轉(zhuǎn)運有選擇通透性（基膜尤為典型）；3.肝素具有抗凝血作用；4.細胞表面的蛋白聚糖具有傳遞信息的作用；5.骨組織中的氨基聚糖有助于鈣鹽沉積和骨的鈣化6.氨基聚糖和蛋白聚糖與組織老化有關(guān)。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制12（四）氨基聚糖和蛋白聚糖與疾病1.氨基聚糖或蛋白聚糖及其降解中間產(chǎn)物的堆積造成粘多糖貯積癥2.氨基聚糖的變化和蛋白聚糖的異常表達對腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移有重要作用。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制13二、膠原與彈性蛋白（一）膠原（collagen）含量：人體含量最豐富的蛋白質(zhì)，占人體蛋白總量的25~30%。為不溶性纖維蛋白，在人體衰老過程中，組織中膠原蛋白的含量逐漸降低。分布：分布于各種組織，尤其在結(jié)締組織中特別豐富，是細胞外基質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。來源：由成纖維細胞、軟骨細胞、成骨細胞及某些上皮細胞合成并分泌。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制141.膠原的分子結(jié)構(gòu)（1）每個膠原分子是由3條肽鏈(20多種)繞成的同源或異源三股螺旋結(jié)構(gòu)；（2）富含Gly-Pro-Hypro/Hylys三肽重復順序；

因此富含Gly、Pro和Lys；

這些特征為膠原所特有。（3）氨基酸的羥基化與糖基化使肽鏈彼此交聯(lián)，穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制152.

膠原的主要類型20多種鏈構(gòu)成已知的19種膠原。常見的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。表11-2幾種膠原的分子組成、組織分布及來源類型分子組成組織分布來源Ⅰ[1(I)]22(I)皮膚，肌腱，骨，韌帶，角膜，筋膜成纖維細胞Ⅱ[1(II)]3透明軟骨，椎間盤髓核，玻璃體細纖維，脊索成纖維細胞Ⅲ[1(III)]3皮膚，肌肉，結(jié)締組織，血管壁，常與I型膠原共分布成纖維細胞網(wǎng)織紅細胞Ⅳ[1(Ⅳ)]22(Ⅳ)各種組織基膜上皮細胞

內(nèi)皮細胞20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制16表8-3續(xù)幾種膠原的分子組成、組織分布和來源類型分子組成組織分布來源Ⅴ[1(Ⅴ)]22(Ⅴ)皮膚，血管，內(nèi)部器官平滑肌細胞成肌細胞Ⅵ1(Ⅵ)2(Ⅵ)3(Ⅵ)血管，子宮，胎盤，皮膚結(jié)締組織成纖維細胞軟骨細胞Ⅶ[1(Ⅶ)]3復層鱗狀上皮(皮膚,口腔,陰道,子宮粘膜等)下方上皮細胞？Ⅷ[1(Ⅷ)]3彈性軟骨，軟骨生長板，軟骨周圍，骨膜，脊索內(nèi)皮細胞Ⅸ1(Ⅸ)2(Ⅸ)3(Ⅸ)透明軟骨（與II型膠原纖維共存）成軟骨細胞Ⅹ[1(Ⅹ)]3增生性軟骨（內(nèi)軟骨骨化區(qū)）增殖中的軟骨細胞20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制173.膠原的合成、裝配與降解合成膠原的細胞類型：成纖維細胞，成骨細胞，成軟骨細胞，成肌細胞；各類上皮細胞，內(nèi)皮細胞，脂肪細胞，雪旺氏細胞，牙本質(zhì)細胞20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制18（1）膠原在細胞內(nèi)的合成mRNA多肽鏈前鏈前膠原分子（細胞內(nèi)）前膠原分子（細胞外）在rER附著核糖體中合成多肽，并進入ER腔在ER腔中,切去信號肽;脯氨酸羥基化,賴氨酸羥基化和糖基化;肽鏈兩端加上前肽序列在ER腔中,3條鏈之間相互交聯(lián)形成前膠原分子分泌到細胞外基質(zhì)中20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制19（2）膠原在細胞外的裝配前膠原分子（細胞外）膠原分子（1.5×300nm）

膠原原纖維（有明暗相間的橫紋）膠原纖維（直徑數(shù)μm,光鏡下可見）在細胞基質(zhì)中由前肽酶切去前肽自我組裝：相鄰分子相錯1/4長度，前后分子相隔35nm距離膠原原纖維聚集成束20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制20（3）膠原的降解膠原由膠原酶降解，更新十分緩慢。膠原酶活性的影響因素：活化因素：創(chuàng)傷、癌變、蛋白酶、纖溶酶等抑制因素：結(jié)締組織合成的膠原酶抑制劑、雌二醇、孕酮20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制214.膠原的主要功能（1）抗牽拉損傷作用：皮膚、肌腱中的膠原；（2）抗骨折作用：骨骼中的膠原；（3）保護細胞：腺泡、肌肉細胞周圍的膠原；（4）維持組織、器官完整性：組織、器官表面和內(nèi)部的膠原總體上，膠原與細胞表面整聯(lián)蛋白結(jié)合將細胞與細胞外基質(zhì)連在一起，在組織構(gòu)建中起重要作用。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制22附：IV型膠原的結(jié)構(gòu)特點1.鏈中不含規(guī)則的Gly-X-Y三肽重復順序，不形成規(guī)則的螺旋結(jié)構(gòu)；2.分泌到細胞外基質(zhì)中的膠原分子仍保留球形前肽，不形成膠原纖維。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制235.與膠原異常有關(guān)的疾?。私猓┘膊≈饕R床癥狀致病機制1.維生素C缺乏癥血管、肌腱、皮膚變脆，易出血（壞血病）缺乏維生素C，多肽鏈中的脯氨酸、賴氨酸不能進行羥化反應和糖基化反應，不能形成正常的膠原原纖維。2.成骨不全綜合征骨骼發(fā)育不良，骨質(zhì)疏松變脆，藍色鞏膜，聽力喪失基因突變導致I型膠原合成障礙，結(jié)締組織中I型膠原含量下降；膠原纖維成熟受抑制，骨結(jié)構(gòu)異常改變20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制24膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質(zhì)等組織的主要成分，因而這些部位的病變更明顯。疾病主要臨床癥狀致病機制3.類風濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，活動受限產(chǎn)生了針對膠原的抗體，導致自體免疫4.愛當綜合征骨骼、肌腱缺乏剛性，關(guān)節(jié)活動過度，皮膚、肌腱、血管變脆。膠原N端延長，或未切去前肽，結(jié)構(gòu)異常。TurntoPage3520008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制25（二）彈性蛋白彈性蛋白（elastin）是構(gòu)成細胞外基質(zhì)中彈性纖維網(wǎng)絡的主要成分。1.理化特點：（1）高度疏水的纖維蛋白，富含Gly與Pro；非糖基化，很少羥基化。不含膠原特有的三肽序列。（2）肽鏈由兩種類型短肽（各由一外顯子編碼）交替排列構(gòu)成：疏水性短肽：賦予分子以彈性。-螺旋短肽：富含丙氨酸和賴氨酸，負責分子間交聯(lián)。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制26（3）肽鏈呈不規(guī)則螺旋、網(wǎng)絡和卷曲結(jié)構(gòu)，具有高度彈性回縮能力；20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制272.分布主要分布在真皮、韌帶、彈性動脈等位置。3.功能是構(gòu)成彈性纖維的主要成份，與膠原纖維相互交織，維持組織的彈性和韌性，防止組織撕裂和過度伸展。4.合成、裝配與降解在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后以可溶性彈性蛋白原的形式分泌到細胞外，由賴氨酸之間相互交聯(lián)轉(zhuǎn)配成彈性纖維網(wǎng)。降解有彈性蛋白酶催化。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制28三、粘著糖蛋白粘著糖蛋白是胞外基質(zhì)中一類多功能大分子，有多個結(jié)構(gòu)域，各個結(jié)構(gòu)域可與不同的細胞和胞外基質(zhì)成分結(jié)合；從而使細胞與細胞外基質(zhì)相互黏著。已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種粘著糖蛋白，研究和了解得最多的是纖粘連蛋白和層粘連蛋白。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制29（一）纖粘連蛋白（fibronectin,FN）1.結(jié)構(gòu)與分布（1）二聚體：由2個亞單位C端借二硫鍵結(jié)合構(gòu)成V形分子，是FN蛋白的典型結(jié)構(gòu)和基本結(jié)構(gòu)。主要由肝實質(zhì)細胞合成，可溶，分布于血漿和其他體液中，稱血漿FN。（2）多聚體：多個亞單位借二硫鍵結(jié)合成纖維狀聚合體。主要由間質(zhì)細胞合成，不溶，分布在細胞表面和胞外基質(zhì)，稱細胞FN。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制30（3）亞單位特征：各種FN亞單位具有5~7個不同功能的球形結(jié)構(gòu)域。不同結(jié)構(gòu)域可分別與膠原、肝素、纖維蛋白、凝血因子、多胺、DNA及細胞表面受體結(jié)合。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制312.功能（1）將細胞固定于基質(zhì)或支持表面；（2）參與細胞分化和胚胎發(fā)育器官發(fā)生期的細胞遷移；（3）血漿纖連蛋白促進凝血及創(chuàng)傷修復。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制323.纖粘連蛋白與疾病（1）患肝臟疾病時，血漿FN蛋白量減少；（2）腎小球基膜中的FN蛋白與腎小球腎炎發(fā)生有關(guān)；（3）在創(chuàng)傷愈合過程中，愈傷組織局部的FN過度表達導致瘢痕過度形成。（4）惡性腫瘤組織的細胞表面纖連蛋白受體異常，細胞粘著力降低，細胞容易脫離組織而轉(zhuǎn)移。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制33（二）層粘連蛋白層粘連蛋白（laminin,LN）是胚胎發(fā)育過程中出現(xiàn)最早的細胞外基質(zhì)成分，同時也是基底膜主要結(jié)構(gòu)組分之一。分布于上皮細胞、內(nèi)皮細胞的基膜；肌細胞、脂肪細胞、雪旺細胞（Schwanncell,SC）周圍特化的細胞外基質(zhì)。來源由上皮細胞、內(nèi)皮細胞、肌細胞、脂肪細胞等合成和分泌。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制341.分子結(jié)構(gòu)（1）糖蛋白，分子量820~850kD,含糖13%~28%；（2）是由、、三條肽鏈組成的異三聚體；鏈間借二硫鍵交聯(lián)，外形呈不對稱十字形。（3）分子中存在多個結(jié)構(gòu)域，具有與多種物質(zhì)結(jié)合的功能。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制352.功能（1）構(gòu)成基膜，是基膜的主要結(jié)構(gòu)成份；（2）可使細胞固定在基膜上；（3）保持細胞黏附，參與細胞分化；（4）促進神經(jīng)元軸突的生長。3.層粘連蛋白與疾病1.異常合成或降解可致多種疾?。?.一些疾病與層粘連蛋白的自身免疫反應有關(guān)；3.有促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移的作用。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制36第二節(jié)細胞外基質(zhì)的特化結(jié)構(gòu)——基底膜基底膜（basallamina）是細胞外基質(zhì)的特化結(jié)構(gòu)，存在于多種組織。一、基底膜的分布分布于上皮細胞、內(nèi)皮細胞的基底部；肌細胞、脂肪細胞、雪旺細胞（Schwanncell,SC）周圍?；啄さ姆植寂c層粘連蛋白的分布一致。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制37二、基底膜的成分1.Ⅳ型膠原：膠原分子以球形頭部相對形成二聚體，二聚體尾部共價交聯(lián)形成片層網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)。2.層粘連蛋白：十字形結(jié)構(gòu)的長短臂臂端相連裝配成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)聯(lián)蛋白與Ⅳ型膠原網(wǎng)絡相連。20008-08細胞生物學與遺傳學教研室陳賢均制383.內(nèi)聯(lián)蛋白：連接Ⅳ型膠原網(wǎng)絡和層粘連蛋白網(wǎng)絡。4.滲濾素：基底膜中含量最豐富的蛋白聚糖，可與膠原、層粘連蛋白結(jié)合，共同構(gòu)成網(wǎng)絡