介孔二氧化硅納米顆粒應(yīng)用于可控藥物釋放

介孔二氧化硅納米顆粒應(yīng)用于可控藥物釋放摘要通過對介孔二氧化硅納米粒子（MSN）載藥機(jī)理、藥物控釋機(jī)理（PH響應(yīng)、光響應(yīng)、溫度響應(yīng)、酶響應(yīng)及競爭性結(jié)合響應(yīng)、靶向方法（配體靶向、磁靶向、量子點(diǎn)應(yīng)用于靶向）的介紹，對MSN在可控藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用加以綜述。關(guān)鍵詞介孔二氧化硅納米粒子；藥物傳輸；控制釋放；靶向;量子點(diǎn)。近年來，介孔材料由于其獨(dú)特的優(yōu)異性能成為了研究開發(fā)的熱點(diǎn)，在催化、吸附分離、藥物釋放等領(lǐng)域的應(yīng)用前景更使其備受關(guān)注。1992年，Kresge等，首次在Nature雜志上報(bào)道了一類以硅鋁酸鹽為基的新穎的介孔氧化硅材料，M41S，其中以命名為MCM-41的材料最引人注目其特點(diǎn)是孔道大小均勻、六方有序排列、孔徑在1。5-10nm范圍可以連續(xù)調(diào)節(jié)，具有高的比表面積和較好的熱穩(wěn)定及水熱穩(wěn)定性，從而將分子篩的規(guī)則孔徑從微孔范圍拓展到介孔領(lǐng)域這對于在沸石分子篩中難以完成的大分子催化、吸附與分離等過程，無疑展示了廣闊的應(yīng)用前景?？煽厮幬飩鬏斚到y(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)藥物在病灶部位的靶向釋放，有利于提高藥效，降低藥物的毒副作用，在疾病治療和醫(yī)療保健等方面具有誘人的應(yīng)用潛力和廣闊的應(yīng)用前景，已成為藥劑學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等眾多學(xué)科研究的熱點(diǎn)"I。許多藥物都具有較高的細(xì)胞毒性，在殺死病毒細(xì)胞的同時(shí)，也會嚴(yán)重?fù)p傷人體正常細(xì)胞。因此，理想的可控藥物傳輸系統(tǒng)不僅應(yīng)具有良好的生物相容性，較高的載藥率和包

封率，良好的細(xì)胞或組織特異性一一即靶向性；還應(yīng)具有在達(dá)到目標(biāo)病灶部位之前不釋放藥物分子，到達(dá)病灶部位后才以適當(dāng)?shù)乃俣柔尫懦鏊幬锓肿拥奶匦?。介孔SiO2納米粒子(mesoporoussilicananoparticles，MSN)具有在2?50nm范圍內(nèi)可連續(xù)調(diào)節(jié)的均一介孔孔徑、規(guī)則的孔道、穩(wěn)定的骨架結(jié)構(gòu)、易于修飾的內(nèi)外表面和無生理毒性等特點(diǎn)，非常適合用作藥物分子的載體。同時(shí)，MSN具有巨大的比表面積(〉900m2/g)和比孔容(〉0。9cm3/g),可以在孔道內(nèi)負(fù)載各種藥物，并可對藥物起到緩釋作用，提高藥效的持久性。因此，近年來MSN在可控藥物傳輸系統(tǒng)方面的應(yīng)用日益得到重視，本文通過對MSN載藥機(jī)理［7］、藥物控釋機(jī)理［8］和靶向方法［9-14］的介紹，對MSN在可控藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用［15-17］加以綜述。1、介孔二氧化硅納米顆粒1992年，Kresge等首次合成出MCM-41型介孔分子篩，這種具有規(guī)則孔道結(jié)構(gòu)的介孔納米微球立即吸引了廣泛的關(guān)注，并得到了快速的發(fā)展°MSN是利用有機(jī)分子(表面活性劑或兩親性嵌段聚合物)作為模板劑，與無機(jī)硅源進(jìn)行界面反應(yīng)，形成由二氧化硅包裹的規(guī)則有序的組裝體，通過煅燒或溶劑萃取法除去模板劑后，保留下二氧化硅無機(jī)骨架，從而形成的多孔納米結(jié)構(gòu)材料。通過選擇不同的模板劑和采用不同的合成方法可得到不同結(jié)構(gòu)特征的介孔材料。1。1MSN的生物相容性

MSN要在可控藥物傳輸系統(tǒng)中取得實(shí)際應(yīng)用，首先要考慮的一個問題就是其生物相容性。Lin課題組研究了MSN對動物細(xì)胞的生存能力和繁殖能力的影響，結(jié)果表明當(dāng)MSN濃度低于每105個細(xì)胞100以g/mL時(shí)，細(xì)胞的生存能力和繁殖能力基本不受影響，即使在第7個細(xì)胞周期也是如此，他們還通過選擇性DNA染色結(jié)合流式細(xì)胞儀分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吸收MSN后仍舊保留了完整的細(xì)胞膜，顯微鏡觀察可以看到細(xì)胞形態(tài)正常，3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑漠鹽比色法（MTT）測試結(jié)果表明線粒體活性仍然處于正常水平，雖然MSN的長期生物相容性與生物降解性還沒有得到深入的研究，但最近的一篇報(bào)道顯示，硅膠植入動物體內(nèi)后，在長達(dá)42d內(nèi)未顯示任何毒副作用。因此可以認(rèn)為，MSN具有良好的生物相容性，可以用作藥物載體。1。2MSN的細(xì)胞內(nèi)吞Hoekstra等研究發(fā)現(xiàn)非噬菌類真核細(xì)胞可以內(nèi)吞尺寸達(dá)500nm的乳膠粒子，內(nèi)吞效率隨著粒子尺寸的減小而增加，當(dāng)粒子尺寸在200nm左右或更小時(shí)吸收效率最高，但未觀察到粒徑大于1四m的粒子的吸收。MSN具有在50?300nm范圍內(nèi)可調(diào)的粒徑，這使得MSN可以通過內(nèi)吞方式進(jìn)入細(xì)胞，有效地將藥物輸送到細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞吸收通常是靠被吸收物質(zhì)與細(xì)胞膜結(jié)合受體（如低密度脂蛋白或轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）之間的特定結(jié)合力來實(shí)現(xiàn)的。但是沒有相應(yīng)受體的物質(zhì)，仍能通過細(xì)胞內(nèi)吞或胞飲作用而被吸收。MSN與磷脂之間有較強(qiáng)的親和力，可以通過這種高親和力吸附在細(xì)胞表面，進(jìn)而發(fā)生細(xì)

胞內(nèi)吞。體外細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果表明MSN可以有效地被各種哺乳動物細(xì)胞內(nèi)吞，如癌細(xì)胞（HeLa，CHO，lung，PANC-1）、非癌細(xì)胞（神經(jīng)膠質(zhì)、肝、內(nèi)皮）、小噬細(xì)胞、干細(xì)胞（3TL3，間葉細(xì)胞）等MSN的內(nèi)吞過程（如圖1所示）非常快，通常引入MSN30min后，即可在細(xì)胞內(nèi)觀察到被內(nèi)吞的MSN。500nm圖1HeLa細(xì)胞內(nèi)吞MSN的TEM照片為了弄清細(xì)胞內(nèi)吞MSN的機(jī)制，科學(xué)家們做了更進(jìn)一步的研究。Mou等研究了3T3L1和間葉干細(xì)胞內(nèi)吞熒光標(biāo)記的MSN的過程，發(fā)現(xiàn)其內(nèi)吞作用是通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的途徑進(jìn)行的，并且粒子能夠逃脫內(nèi)溶酶體囊泡。用不同官能團(tuán)修飾MSN的外表面，還可以控制MSN的吸收效率和吸收機(jī)制，Lin等發(fā)現(xiàn)用特定基團(tuán)（如葉酸）修飾MSN的外表面，可以顯著提高M(jìn)SN的細(xì)胞吸收效率；用帶電荷的官能團(tuán)修飾MSN的外表面，能夠提高吸收效率，增強(qiáng)粒子逃脫內(nèi)溶酶體的能力。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，外表面的官能化對MSN進(jìn)入細(xì)胞的途徑有很大影響。目前，大多數(shù)人認(rèn)為網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用是非官能化MSN和絕大多數(shù)官能化MSN進(jìn)入細(xì)胞的主要途徑，而葉酸改性的MSN則是通過葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，胺和胍基官能化的MSN則可能是通過一種與網(wǎng)格蛋白和細(xì)胞質(zhì)膜微囊無關(guān)的內(nèi)吞機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞。2、MSN藥物傳輸系統(tǒng)的藥物負(fù)載作為載藥系統(tǒng)的納米微?？煞譃橐韵?種類型：微乳、生物可降解高分子納米粒、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、磁性納米粒和基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的納米顆粒。它們各有特點(diǎn)適于不同制劑的開發(fā)，例如，微乳作為載藥系統(tǒng)，可以增加難溶性藥物的溶解度，提高水溶性藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，同時(shí)具有藥物的緩釋性和靶向性，并且適于工業(yè)化制備。微乳具有高擴(kuò)散性和皮膚滲透性，使其在透皮吸收制劑的研究方面得到極大關(guān)注。生物可降解納米顆?？梢愿淖兯幬锏捏w內(nèi)分布，具有控釋性和靶向性，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度，特別適用于多肽和蛋白質(zhì)等基因工程藥物口服劑型的研究。脂質(zhì)體載藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋性和靶向性，增加藥物在體內(nèi)和體外的穩(wěn)定性，降低藥物毒性，提高藥物治療指數(shù)，特別是脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的可修飾性，使開發(fā)具有特殊功能的載藥系統(tǒng)如隱形脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體成為可能。固體脂質(zhì)納米粒的顯著特點(diǎn)：一是采用生理相容性好的低毒類脂材料為載體；二是可采用已成熟的高壓乳勻法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)固體脂質(zhì)納米粒載藥系統(tǒng)還具有控釋性、靶向性、較高的載藥量及改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。磁性納米粒載藥系統(tǒng)，可以通過外加磁場將藥物導(dǎo)向靶位，適用于潛表部位病灶或外加磁場易觸及部位病灶的診斷和治療。納米載體介導(dǎo)的遺傳物質(zhì)能高效地進(jìn)入靶細(xì)胞，并且不易被血漿或組織細(xì)胞中各種酶所破壞。因此基因能透過核膜進(jìn)入細(xì)胞核，并整合于染色體DNA中，從而獲得轉(zhuǎn)基因的高效穩(wěn)定表達(dá)而發(fā)揮治療作用。載藥過程通常是將載體浸泡在高濃度的藥物溶液中，然后分離、干燥。載體對藥物的吸附能力決定了載藥能力。MSN的孔徑大小決定了能夠進(jìn)入孔道內(nèi)的藥物分子的大小，因此，MSN的藥物吸附主要由粒子的孔徑大小決定。一般情況下，只要MSN的孔徑稍大于藥物分子的尺寸（即孔徑/藥物尺寸〉1）就足以將藥物吸附到孔內(nèi)。MSN吸附藥物的能力主要來源于介孔表面與藥物之間的氫鍵作用、離子鍵相互作用、靜電相互作用和疏水性相互作用等。MSN的比表面積和比孔容對載藥量的影響很大，在孔徑允許的情況下，比表面積越大吸附藥物的量也就越大。Vallet-Regi等研究了兩種比表面積不同的MSN（MCM-41和SBA-15，比表面積分別為1157和719m2/g）負(fù)載藥物阿侖膦酸的情況，發(fā)現(xiàn)它們的最大載藥量分別為139和83mg/g。藥物與介孔表面的相互作用是負(fù)載藥物的主要推動力，然而，在載藥過程中還可能產(chǎn)生藥物與藥物之間的弱相互作用，這種作用將導(dǎo)致藥物將整個介孔填滿，從而使得載藥率大大提高。因此，比孔容也是決定藥物負(fù)載量的一個關(guān)鍵因素。Azais等發(fā)現(xiàn)連續(xù)幾次負(fù)載藥物可以有效地提高M(jìn)SN的最大載藥量，這是由于藥物分子間的弱相互作用可以使介孔得到最大限度的填充，因此，大的比孔容可以產(chǎn)生更大的載藥量。3、MSN藥物傳輸系統(tǒng)的藥物控釋對于藥物傳輸系統(tǒng)來說，藥物的釋放往往是更重要的環(huán)節(jié)。藥物釋放可分為不可控釋放和可控釋放兩種，兩者的區(qū)別在于：在不可控釋放情況下，藥物傳輸系統(tǒng)進(jìn)入介質(zhì)后，即開始釋放藥物，藥物的釋放地點(diǎn)和速度不可控制；在可控釋放情況下，可以有目的性地控制藥物的釋放地點(diǎn)和速度。隨著科技的發(fā)展和人們對治療水平要求的提高，藥物傳輸系統(tǒng)逐漸由不可控釋放向可控釋放發(fā)展。在早期的MSN藥物傳輸系統(tǒng)研究中，主要是通過改變MSN的結(jié)構(gòu)參數(shù)，如孔徑、比表面積和比孔容來實(shí)現(xiàn)對藥物的控制釋放。隨著研究的深入，基于環(huán)境響應(yīng)性的藥物控釋逐漸成為研究的熱點(diǎn)。3。1 基于MSN結(jié)構(gòu)參數(shù)的藥物控釋早期的MSN藥物傳輸系統(tǒng)主要利用材料的高比表面積和比孔容來負(fù)載藥物，藥物僅簡單地吸附在介孔內(nèi)，主要靠孔徑或孔的形態(tài)來實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。。2001年，Vallet-Regi等首次研究了兩種不同孔徑的MCM-41型MSN對藥物布洛芬(IBU)的負(fù)載情況，并研究了其在模擬體液中的釋放行為，研究結(jié)果表明MCM-41具有較高的載藥量，可以延長藥物的釋放周期，并且隨著孔徑的增大，藥物的釋放速率加快?？讖娇梢钥刂扑幬锏膭恿W(xué)釋放過程，這一概念不僅適用于2維六方孔道結(jié)構(gòu)的MCM-41，對于具有3維六方孔道結(jié)構(gòu)的MCM-48介孔材料也同樣適用此后，這方面的工作陸續(xù)展開，曲鳳玉等將藥物Captopril和IBU分別負(fù)載于MCM-41的孔道中；Andersson等將IBU負(fù)載于SBA系列的介孔材料中。這些研究發(fā)現(xiàn)藥物的釋放速率不僅與孔徑有關(guān)，還與介孔的其它性質(zhì)有關(guān)，如孔的連通性、幾何形態(tài)等。Lin等研究了MSN的孔和粒子形態(tài)對藥物控釋性能的影響，他們使用了一種特殊的模板劑室溫離子液體 (room-temperatureionicliquid，RTIL)，以這種模板劑合成出相應(yīng)體系的MSN(RTIL-MSN)來研究抗菌劑的控釋。他們制備了一系列具有不同粒子形態(tài)的RTIL-MSN材料，包括球形、橢圓形、棒狀和管狀。通過改變RTIL模板可以得到不同形態(tài)的孔道結(jié)構(gòu)，例如MCM-41型的六方孔道、Moire型螺旋孔道、蠕蟲狀孔道。這種孔內(nèi)封裝離子液體的MSN，其控釋能力可通過測量它們對大腸桿菌K12的抗菌效果來研究。結(jié)果顯示，具有球形、六方孔道的RTIL-MSN與管狀、蟲洞狀孔道的RTIL-MSN相比具有更好的抗菌活性。這一結(jié)果可以歸因于平行六方孔道與無序的蟲洞孔道相比，從前者擴(kuò)散釋放出RTIL的速率更快。這項(xiàng)工作表明了MSN的形態(tài)對控釋行為的重要性。通過改變MSN表面性質(zhì)的方法來控制藥物的釋放有兩種不同的方法:改變MSN的比表面積；或通過表面官能化的方法在表面修飾一些小分子以改變藥物與表面之間的作用力。MSN表面具有豐富的硅羥基，可以通過硅烷偶聯(lián)劑修飾上不同的官能團(tuán)，因此對MSN進(jìn)行表面官能化修飾是常用的改變MSN表面性質(zhì)的方法，圖2總結(jié)了常用的修飾官能團(tuán)和相對應(yīng)使用的藥物。Vallet-Regi等研究發(fā)現(xiàn)不同官能團(tuán)修飾的MCM-41對藥物布洛芬吸附和釋放的性能有很大影響，這主要是因?yàn)樾揎椀墓倌軋F(tuán)與藥物的特定基團(tuán)之間會產(chǎn)生氫鍵、靜電或疏水性等相互作用所引起的。Zhu，Song，Zeng等分別采用3-氨丙基三乙氧基硅烷(APS)后修飾方法和一步法制備了氨基修飾的MSN，并用不同藥物對修飾后的MSN的載藥和釋藥行為進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)氨基修飾能顯著提高M(jìn)SN的載藥率，延長釋放周期；并且發(fā)現(xiàn)一步法對延長水溶性藥物BSA和阿司匹林的釋放周期較好，而APS后修飾法對延長非水溶性藥物IBU的釋放周期較好。Tang等用羧基化的MSU型MSN負(fù)載藥物法莫替丁，法莫替丁分子中的氨基可與羧基產(chǎn)生電荷相互作用，從而實(shí)現(xiàn)藥物的有效負(fù)載，研究發(fā)現(xiàn)修飾的羧基量是影響載藥量的關(guān)鍵因素，體外實(shí)驗(yàn)表明該載藥系統(tǒng)緩釋效果明顯。Sousa等用膠原質(zhì)修飾SBA-15型MSN，膠原質(zhì)能夠?qū)λ幬锇⑻媛鍫柕尼尫牌鸬阶璧K作用，緩釋效果更加明顯。上述結(jié)果說明，可以選擇性的對MSN表面進(jìn)行功能化，修飾不同的官能團(tuán)，從而實(shí)現(xiàn)對不同藥物的負(fù)載和控制釋放。AlendronateFunctionalizedporewallFunctionalizedporewallAlendronateFunctionalizedporewallFunctionalizedporewall圖2常用的MSN表面官能化基團(tuán)和在這些體系中使用的一些藥物的結(jié)構(gòu)3。2基于刺激響應(yīng)性的藥物控釋在使用一些具有較強(qiáng)細(xì)胞毒性的藥物時(shí)，常常要求在到達(dá)病灶部位之前做到藥物“零釋放”，以減小藥物的毒副作用。而早期的藥物傳輸系統(tǒng)都不具備這一特點(diǎn)，都還僅僅停留在緩釋階段。2003年，Lin等創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)合成了以MSN為基礎(chǔ)的刺激響應(yīng)性藥物傳輸系統(tǒng)，真正實(shí)現(xiàn)了對藥物的控釋。此后，這類藥物傳輸系統(tǒng)得到了深入的發(fā)展，表1總結(jié)了目前為止發(fā)表的以MSN為基礎(chǔ)的這種可控藥物傳輸系統(tǒng)。這些系統(tǒng)利用各種化學(xué)實(shí)體（如納米粒子、有機(jī)分子、超分子組裝體）作為“門衛(wèi)”（gatekeepers），在一定外界環(huán)境（如光、pH、還原劑等)的刺激下發(fā)生反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)對藥物分子的控制釋放。表1具有“門衛(wèi)”的MSN類刺激響應(yīng)性體系Table2GatekeepingsystemsappliedindiereleaseofvariousmoleculesfromMSNGatekeeperStimulusTriggerGuesimoleculeRef.CdS-NPRedcxReducingagent(DTT,ME)ATP,vaneomycLn啊Fg-NPRedoxReducingagent(DTTfDHLA)Fluorescein[45]Ali-NPRedoxReducingagent(DTT)/J-aestradiDl,DNA啊CoumarinPhotoUVlight(2=310nm)Cholestane.phetianthrene㈣DieihyleneiriamineionicPh*anionsBluesquaraineElPAMAMRedoxkeducingagent(DTT,TCEP)ATP,DNA[42,72][2]-PseudorouxaneRedoxwppyia[73][2]=RotaxaneRednxFe(CIOU)為ascorbicacidlH.ppy)hrhodamineBWi[2]-p5eudorD[axanePEbCD]oniepHCakein［乃Gluconicacid-modifledinsulinSaechrideGlucosecAMP/]CysteineRedoxNADEtfDE-1LA,^]LiathioneCysteine㈣腫瘤組織的溫度比正常組織稍高，pH比正常組織稍低，并且不同組織所處的pH環(huán)境也不同。因此，在“門衛(wèi)”型藥物控釋傳輸系統(tǒng)盛行的同時(shí)，具有pH和熱響應(yīng)型的藥物控釋傳輸系統(tǒng)也成為了人們研究的熱點(diǎn)。3。2。1基于介孔二氧化硅的pH響應(yīng)用于藥物控釋［18］RCasasus等利用(EtO)SiCHCHCH(NHCHCH)NH在MCM-41的外3 2 2 2 2 2 2出口處引人了pH敏感開關(guān)，其作用機(jī)理如圖3所示。在低pH值的水溶液中，MCM-41外表面碳鏈上的氨基被質(zhì)子化，在靜電排斥的作用下，碳鏈分開將閥門關(guān)閉；在高pH值的水溶液中，凝膠外表面碳鏈上的氨基被去質(zhì)子化，在氫鍵和疏水作用下，含氨基的碳鏈聚集在一

起使閥門打開?？靠刂迫芤旱膒H值可控制閥門的完全開關(guān)及開關(guān)程度，從而進(jìn)行有效的可控釋放[10]o圖3基于MCM-41的用于可控釋放的pH敏感開關(guān)示意圖3o2o2基于介孔二氧化硅的光響應(yīng)用于藥物控釋[19]利用有機(jī)衍生的金納米顆粒(PR-AuNPs)封閉介孔二氧化硅(MSN)孔道，并且在PR-AuNPs上修飾一個光敏元件(photoresponsivelinker)TUNA,通光特定的激發(fā)光來控制介孔二氧化硅孔道的打開，以應(yīng)用于對藥物釋放的控制，如圖4所示：圖4oPR-AuNPs-MSN控制藥物釋放原理圖3o2o3基于介孔二氧化硅的溫度響應(yīng)用于藥物控釋當(dāng)溫度小于LCST時(shí)，布洛芬和介孔材料形成氫鍵而被捕獲，當(dāng)溫度大于LCST時(shí)，布洛芬和介孔材料形成氫鍵被打斷，從而釋放到顆粒外面。腫瘤組織的溫度比正常組織稍高，利用這種載體結(jié)構(gòu)可能能實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的可控和靶向釋放。T<LCSTDrugruptureimdhydrogenbondformiition T>LCSTDrugreleaseandhydrogenbondbroken圖5。溫度響應(yīng)型納米復(fù)合材料MCF-PNIPA控制釋放機(jī)理圖3。2。4基于介孔二氧化硅的酶響應(yīng)用于藥物控釋[20]豬肝酯酶催化起塞子作用的酯水解，從而致使&CD脫離，進(jìn)而孔內(nèi)的藥物得以釋放。如圖6示：圖6。SynthesisandActivationofEnzymeResponsiveSnap-TopSystem3。2。5基于介孔二氧化硅的競爭性結(jié)合響應(yīng)用于藥物控釋[21]

連接有多孔MCM-41二氧化硅納米顆粒的DB24C8超納米分子，當(dāng)金屬陽離子與其發(fā)生競爭性結(jié)合時(shí)，超納米分子與二氧化硅顆粒的結(jié)合被打破，從載體上脫落，從而孔內(nèi)的藥物釋放出來。如圖7示:Supramolecular

NanovalvepH-

StimulationCloseCompetitive

BindingBasepH-

StimulationCloseCompetitive

BindingDB24C8圖DB24C8圖7。競爭性結(jié)合開關(guān)的作用原理示意圖=Catron4、MSN藥物傳輸系統(tǒng)的靶向功能理想的藥物傳輸系統(tǒng)，不僅要具備良好的控釋能力，而且要具備能將藥物準(zhǔn)確地輸送到病灶部位的能力。在惡性腫瘤治療中，這一點(diǎn)顯得尤為重要，準(zhǔn)確的靶向不僅可以提高藥物的治療效果，還可以大大減小藥物對正常細(xì)胞和組織的毒副作用。目前，對于具有靶向功能的藥物傳輸系統(tǒng)的研究主要集中在配體靶向和磁靶向方面。配體靶向是指利用抗體或特定配體的細(xì)胞靶向，它依賴于靶向劑與細(xì)胞表面抗體的選擇性結(jié)合，從而引起受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞。葉酸是目前研究得比較廣泛和深入的配體靶向，這是由于絕大多數(shù)的癌細(xì)胞表面其葉酸受體均表達(dá)過度，如卵巢、子宮內(nèi)膜、直腸、乳腺、肺、腎、

神經(jīng)內(nèi)分泌癌、源于上皮癌的腦異位癌等。Rosenholm等用超支化聚乙烯亞胺(PEI)修飾MSN的外表面，再利用MSN表面的氨基修飾熒光分子FITC和葉酸配體，得到了一種同時(shí)具有標(biāo)記和靶向功能的藥物傳輸系統(tǒng)，幾種不同葉酸受體表達(dá)水平的細(xì)胞對粒子的內(nèi)吞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，葉酸受體表達(dá)多的癌細(xì)胞，其粒子內(nèi)吞數(shù)量是正常細(xì)胞的五倍多。4。1配體靶向給藥在腫瘤治療的過程中，為降低藥物的不良反應(yīng)，提高藥效，尋找有效的藥物靶向傳遞系統(tǒng)已成為腫瘤生物治療的研究熱點(diǎn)之一。隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，在腫瘤細(xì)胞表面或腫瘤相關(guān)血管發(fā)現(xiàn)了一系列受體，其在腫瘤組織過度表達(dá)并與腫瘤生長增殖密切相關(guān)。以腫瘤細(xì)胞表面特異性或過度表達(dá)的受體為靶點(diǎn)，利用受體和配體的特異性反應(yīng)，將配體與藥物結(jié)合，配體發(fā)揮導(dǎo)向物作用，將藥物靶向遞送到腫瘤細(xì)胞(或組織)，實(shí)現(xiàn)主動靶向釋藥，可以提高特定部位的藥物濃度。引入能被病灶靶細(xì)胞特異識別的獨(dú)特配體的藥物傳遞系統(tǒng)，稱之為配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)(ligand2drugdeliverysystem，LDDS)。LDDS將藥物運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面，導(dǎo)向配體與細(xì)胞表面表達(dá)的受體識別和相互作用，受體介導(dǎo)內(nèi)吞釋放藥物，從而特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞，這種在腫瘤治療中以細(xì)胞表面受體為靶點(diǎn)的配體靶向治療引起人們的廣泛關(guān)注。4。2磁靶向給藥磁靶向藥物傳輸系統(tǒng)（Magnetictargeteddrugsde-liverysystem，MTDDS）是近幾年發(fā)展起來的一種新型靶向藥物傳輸系統(tǒng)。磁性粒子和MSN結(jié)合的形式一般分兩種：一種是以磁性粒子為核，介孔二氧化硅為殼；另一種是磁性粒子通過一定的化學(xué)作用吸附到MSN表面。Wu等首先合成了一種以微米級Fe3O4為核，介孔二氧化硅為殼的具有核-殼結(jié)構(gòu)的磁性MSN復(fù)合粒子，開啟了磁性粒子與介孔二氧化硅結(jié)合的熱潮。Giri等制備了一種用超順磁性氧化鐵納米粒子封孔的介孔二氧化硅納米棒，該體系中氧化鐵粒子不僅起到藥物靶向的作用，還充當(dāng)控制藥物釋放的“門衛(wèi)”。Liong等以氧化鐵晶體為核，介孔二氧化硅為殼，并繼續(xù)在外表面修飾上一層親水的磷酸根、葉酸配體和熒光分子，得到的載藥系統(tǒng)在靶向能力提高的同時(shí)，還具有熒光成像的功能。4。3量子點(diǎn)用于靶向藥物開發(fā)治療傳統(tǒng)的熒光分子染料作為標(biāo)記試劑，每種試劑需要特定的偶聯(lián)方法，而用量子點(diǎn)作標(biāo)記物對生物大分子標(biāo)本的活性無傷害，且與生物大分子的偶聯(lián)方法比較單一。因此利用量子點(diǎn)實(shí)現(xiàn)靶向藥物開發(fā)治療成為了研究熱點(diǎn)。量子點(diǎn)是一種新型小分子熒光染料［22-24］，又稱為半導(dǎo)體納米微晶體，是一種三維尺寸都限制在納米級單位內(nèi)的新型熒光材料，通常為核殼結(jié)構(gòu)，其核心為具有高發(fā)光效率的半導(dǎo)體物質(zhì)，外包一層硫化物。該結(jié)構(gòu)提高了量子的化學(xué)性能和光學(xué)性能［25］，使其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。通過溶膠凝膠法制備得到磁性介孔二氧化硅球，增加模板劑C18TMS的量，介孔硅球的比表面積隨之增。加對介孔微球表面進(jìn)行巰基功能化修飾后，利用介孔二氧化硅球表面的巰基對不同粒徑的CdTe量子點(diǎn)進(jìn)行吸附，比較了介孔二氧化硅球的熒光發(fā)射譜與純量子點(diǎn)的熒光發(fā)射譜。當(dāng)量子點(diǎn)尺寸較小時(shí)，介孔球的熒光發(fā)射峰與量子點(diǎn)的熒光發(fā)射峰相差不大；當(dāng)量子點(diǎn)的平均尺寸略大于最可幾孔徑時(shí)，只有較小粒徑部分的量子點(diǎn)能夠進(jìn)入到介孔二氧化硅球中，所以熒光發(fā)射峰向短波長方向移動；當(dāng)量子點(diǎn)的尺寸遠(yuǎn)大于介孔的孔徑時(shí)，量子點(diǎn)無法進(jìn)入到介孔球中，就無法觀察到相應(yīng)的熒光發(fā)射譜。因此，以量子點(diǎn)為碼尺，通過介孔微球?qū)Σ煌叽绲牧孔狱c(diǎn)的吸附可以對介孔球的孔徑大小進(jìn)行近似估計(jì)。將量子點(diǎn)看作模型藥物，則介孔微球?qū)ο喈?dāng)尺寸的小分子藥物能實(shí)現(xiàn)裝載，結(jié)合介孔微球的磁響應(yīng)，這類介孔微球可望用做磁靶向給藥系統(tǒng)。5、總結(jié)與展望MSN以其獨(dú)特的性能，在生物醫(yī)藥等領(lǐng)域顯示出了誘人的應(yīng)用前景，必將會給臨床治療手段和藥物治療帶來突飛猛進(jìn)的進(jìn)步。目前，關(guān)于MSN類藥物傳輸系統(tǒng)的研究越來越多，不管在控制MSN的形態(tài)、穩(wěn)定性和分散性上，還是設(shè)計(jì)新穎的靶向、控釋藥物輸送體系上，都取得了巨大的成就。人們不再滿足于合成單一功能的MSN藥物傳輸系統(tǒng)，逐漸向制備集成像、靶向、多重環(huán)境相應(yīng)性控釋為一體的多功能復(fù)合微球轉(zhuǎn)移，如引入量子點(diǎn)或熒光分子使微球具有成像和跟蹤標(biāo)記功能，引入磁性粒子使微球具有磁分離、靶向和共振的功能。雖然MSN藥物傳輸系統(tǒng)已經(jīng)取得了許多成績，顯示了其在未來應(yīng)用中的潛力。但要想進(jìn)一步取得實(shí)際應(yīng)用，仍有許多問題需解決。例如，MSN材料的體內(nèi)研究仍未深入展開，關(guān)于材料在血液中的流通性能、可能引發(fā)的免疫反應(yīng)、在肝臟或某些組織中是否有可能發(fā)生積聚等重要問題仍有待于探索；MSN材料在體內(nèi)的長期生物相容性有待于深入研究；基于MSN藥物傳輸系統(tǒng)的藥物控制釋放仍有待于擴(kuò)展和深入研究。盡管還存在許多問題，但我們相信，會有更多新的合成方法和巧妙的設(shè)計(jì)產(chǎn)生，賦予MSN更多的功能，來 解決這些問題。這些問題的解決也將推動MSN藥物傳輸系統(tǒng)一步一步走向?qū)嶋H應(yīng)用。6、參考文獻(xiàn)[1]Torchilin，VoPoNatoRevoDrugDiscovery，4， 145。Yang，D。；Yang，F(xiàn)。；Hu，J。H。；Long，J。；Wang，C。C。；Fu，D。L。；Ni，Q。X。Chem。Commun。 ，4447。Wang，S。G。；Wu，C。W。；Chen，K。；Lin，V。S。Y。ChemoAsianJ。2009，4658。Lee， C。H。； Lo，L。W。； Mou， C。 Y。；Yang，C。SoAdvoFunctoMater。2008， 18，3283。Yang， F。； Hu， J。 H。；Yang，D。；Long， J。； Luo,GoPo； Jin，Co； Yu,XoJ。； Xu， J。； Wang，C。C。；Ni，Qo Xo； Fu， Do LoNanomedicine2009， 4， 317。Beck，JoSo；Vartuli，J。C。；Roth，W。J。；Leonowicz，MoEo；C。T。W。；Olson,Kresge,C。T。；SchmittC。T。W。；Olson,D。H。；Sheppard,E。W。；McCullen,S。B。；Higgins,J。B。；Schlenker,114, 10834oJ。L。J。Am。Chemo114, 10834oKo；Xu,So；Jeftinija,So；Lin,VoSoYoJoAm。Chem。Soco2003,125,4451。[8]Chen,H。R。；Shi,JoLo；Li，YoSo；Yan,J。N。；Hua,ZoLo；Chen,HoGo；Yan，DoSoAdvoMatero2003,15,1078。[9]Yu,CoZo；Fan,J。； Tian，B。Zo；Zhao,DoYoChem。Mater。2004,16，889。3Yamada,T。；Zhou,H。；Honma,I。；Katsube,T。 J。Phys。ChemoB2004,108,13341。[7]Lai,CoYo；Trewyn,B。G。；Jeftinija,D。M。；Jeftinija,Bisquert,J。；Cahen,D。；Hodes,G。；Ruhle,S。；Zaban,AoJoPhysoChemoB2004, 108, 8106。Shi,JoLo；Hua,Z。L。；Zhang,L。X。J。Mater。Chemo2004, 14,795。[12]KIME,JEONGH,PARKI,etal。Hepatocyte2targetednuclearimagingusing99mTc2galactosylatedchitosan:conjugation,targe2

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