中大癲癇康復(fù)治療學(xué)講座：女性癲癇患者的綜合管理

女性癲癇患者的綜合管理女性癲癇患者的特點(diǎn)在流行病學(xué)上（病因、發(fā)病、病程、發(fā)作類(lèi)型、預(yù)后等）與其他人群無(wú)特殊不同女性生理機(jī)能上各階段的不同特點(diǎn)需要在癲癇治療中給予特別的考慮-生殖功能（Reproductivefunction）-避孕（Contraception）-懷孕（Pregnancy）-月經(jīng)（Catamenia）-絕經(jīng)期（更年期）（Menopause）-骨健康（Bonehealth）女性癲癇患者AED用藥前的擔(dān)憂國(guó)外的一項(xiàng)研究，采用問(wèn)卷調(diào)查了解抗癲癇藥物使用前女性關(guān)注的抗癲癇藥物治療對(duì)女性健康影響癿問(wèn)題（N=434）BlancaVazquez,etal.Epilepsy&Behavior10(2007)163–169NICE2012關(guān)注女性癲癇患者NICE：英國(guó)國(guó)家健康與臨床優(yōu)化研究所2012年NICE指南更新中將女性癲癇列為重要的條目加以闡述《共識(shí)》特別強(qiáng)調(diào)女性癲癇患者的管理癲癇患者中有近一半是女性患者制定女性癲癇患者治療方案應(yīng)充分考慮到長(zhǎng)期的抗癲癇藥物治療可能對(duì)女性患者（包括其后代）造成的影響告知AEDs有導(dǎo)致胎兒畸形及神經(jīng)發(fā)育遲滯的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)有生育意向的婦女或可能需要維持治療至生育年齡的女性，應(yīng)提醒部分AEDs的可能影響針對(duì)女性癲癇患者，更應(yīng)有規(guī)范化管理的意識(shí)成人癲癇患者長(zhǎng)程管理共識(shí)專(zhuān)家協(xié)作組關(guān)于成人癲癇患者長(zhǎng)程管理的專(zhuān)家共識(shí)中華神經(jīng)科雜志2013（46）496-499針對(duì)女性癲癇患者不同年齡段特點(diǎn)的管理兒童及青少年期

?認(rèn)知育齡期及哺乳期

?激素?結(jié)婚及生育更年期及老年期

?肥胖?胎兒發(fā)育?情緒問(wèn)題

?母乳喂養(yǎng)?合并用藥

?骨代謝BlancaVazquez,etal.Epilepsy&Behavior10(2007)163–169女性癲癇的問(wèn)題Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（懷孕）Catamenialepilepsy（月經(jīng)性癲癇）Bonehealth（骨健康）Menopause（絕經(jīng)期）女性激素下丘腦-垂體-性腺軸癲癇對(duì)婦女生殖功能的影響主要表現(xiàn)在三個(gè)方面的相互作用?發(fā)作間期/發(fā)作期的癇樣放電?AEDs?性激素的變化對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用抗癲癇治療對(duì)性激素的影響PennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecPennell癲癇和癲癇發(fā)作抗癲癇藥物類(lèi)固醇激素和生育能力癲癇引起生殖健康的紊亂女性月經(jīng)紊亂多囊卵巢生育力性問(wèn)題雄激素增加男性生育力性問(wèn)題陽(yáng)痿性欲減低精子質(zhì)量癲癇婦女的生育力可能下降潛在的影響因素?社會(huì)環(huán)境?病態(tài)的心理（抑郁和焦慮）?遺傳因素?發(fā)作的因素?AEDs治療的因素WallaceetalLancet1998抗癲癇藥（AEDs）對(duì)性激素的影響酶誘導(dǎo)作用的AEDs（如卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥等）-降低睪丸激素和雌二醇-使血清性激素結(jié)合蛋白水平升高，增加了性激素與球蛋白的黏附酶抑制作用的AEDs（丙戊酸）-增加雄性激素水平一些較新的AEDs較少/沒(méi)有影響–拉莫三嗪–左乙拉西坦AEDs對(duì)性激素的影響PennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecPolycysticOvarySyndrome(PCOS)

（多囊卵巢綜合征）（普通人群的發(fā)生率4.0~6.79%，癲癇女性為26%）1.月經(jīng)紊亂（閉經(jīng)，月經(jīng)稀少或月經(jīng)頻繁）2.多囊卵巢（普通人群20%有PCO）3.高雄性激素血癥（多毛癥、痤瘡、肥胖、男性荷爾蒙性禿頭癥）4.LH升高或LH/FSH值>2有癲癇病的婦女更常見(jiàn)，因癲癇發(fā)作本身影響下丘腦-垂體-卵巢軸的性腺激素的分泌而造成紊亂，增加了PCOS的發(fā)病率–研究顯示使用丙戊酸的患者PCOS發(fā)病率高達(dá)44%，未用VPA的癲癇婦女為13%；用VPA者出現(xiàn)高雄激素血癥占44%，而應(yīng)用其它AEDs者為4%抗癲癇治療對(duì)性激素的影響HA:雄激素過(guò)多PCO：多囊卵巢綜合癥Obese肥胖對(duì)使用VPA和CBZ出現(xiàn)男性化改變癿癿患者進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)：VPA使用會(huì)增加患者雄激素過(guò)多，以及PCOS發(fā)生癿風(fēng)險(xiǎn)提示對(duì)性腺軸癿激素調(diào)控可能產(chǎn)生了干擾臨床上廣泛應(yīng)用的AEDs均可能干擾下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA），導(dǎo)致卵巢雌、孕激素分泌功能失調(diào)?；颊呖沙霈F(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、閉經(jīng)、不育、性功能障礙、多囊卵巢綜合征（PCOS）等并發(fā)癥.IsojarviJ,TaubollE,HerzogA.Effectofantiepilepticdrugsonreproductiveendocrinefunetioninindividualswithepilepsy.CNSDrugs,2005,19:207-223.成人癲癇患者長(zhǎng)程管理共識(shí)專(zhuān)家協(xié)作組關(guān)于成人癲癇患者長(zhǎng)程管理的專(zhuān)家共識(shí)中華神經(jīng)科雜志2013（46）496-499HAPrevalenceofPCOSinVariousPopulationsofWomen癲癇與生殖健康問(wèn)題的管理癲癇婦女生殖內(nèi)分泌紊亂的發(fā)生率高，可導(dǎo)致其生育能力下降?造成女性生殖內(nèi)分泌紊亂的原因主要與癲癇發(fā)作、AEDs和其它潛在的影響因素有關(guān)?對(duì)發(fā)生生殖內(nèi)分泌紊亂的處理措施：主要是對(duì)AEDs進(jìn)行調(diào)整，在控制發(fā)作和藥物副作用之間找出平衡點(diǎn)管理建議：對(duì)癲癇女性定期進(jìn)行身高、體重、腹圍、卵巢B超檢查，對(duì)月經(jīng)史的記錄，如有生殖內(nèi)分泌紊亂的臨床特征再進(jìn)行性激素（睪酮、LH、FSH）的檢查女性癲癇的問(wèn)題Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（懷孕）Catamenialepilepsy（月經(jīng)性癲癇）Bonehealth（骨健康）Menopause（絕經(jīng)期）肝酶誘導(dǎo)性抗癲癇藥（EIAEDs）降低口服避孕藥的效力降低口服避孕藥效力卡馬西平苯巴比妥苯妥英撲米酮非氨酯奧卡西平托吡酯（>200mg/d）拉莫三嗪？不影響口服避孕藥喜保寧苯二氮卓類(lèi)丙戊酸加巴噴丁普瑞巴林拉考酰胺左乙拉西坦替加賓含雌二醇的口服避孕藥誘導(dǎo)拉莫三嗪（LTG）的代謝DosecorrectedLamotrigineconcentration雌二醇降低LTG的濃度黃體酮升高LTG的濃度Reimersetal.,Epilepsia2005;46:1414-1417LTG的濃度隨避孕藥的周期變化ContinetalEpilepsia2006;1573-5激素避孕藥對(duì)VPA濃度的影響GalimbertietalEpilepsia2006;47:1569-72受EIAEDs影響的避孕法復(fù)合的口服避孕藥Combinedoralcontraceptives復(fù)合的避孕片Combinedcontraceptivepatch孕激素丸Progestogenonlypill孕激素植入ProgestogenimplantO’BrienEpilepsia2006;47:1419不受EIAEDs影響的避孕法子宮內(nèi)激素釋放系統(tǒng)（Hormonereleasingintrauterinesystem）其它的子宮內(nèi)避孕器（Otherintrauterinecontraceptivedevices）屏障方法（Barriermethods）O’BrienEpilepsia2006;47:1419女性癲癇的問(wèn)題Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（懷孕）Catamenialepilepsy（月經(jīng)性癲癇）Bonehealth（骨健康）Menopause（絕經(jīng)期）女性癲癇患者妊娠期的管理妊娠期女性與癲癇問(wèn)題目前妊娠對(duì)癲癇發(fā)作的影響并不十分清楚，但有報(bào)道妊娠后15%-30%的癲癇女性在懷孕期間發(fā)作增多而癲癇發(fā)作和AEDs都可能增加癲癇婦女的生育風(fēng)險(xiǎn)AEDs對(duì)胎兒的影響-致畸性（認(rèn)為AEDs導(dǎo)致染色體突變或干擾葉酸代謝）-EIAEDs增加VitK的代謝，導(dǎo)致新生兒VitK缺乏，新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)增加-AEDs對(duì)出生后兒童認(rèn)知功能的影響孕期的癲癇治療問(wèn)題生產(chǎn)后的哺乳問(wèn)題妊娠對(duì)AEDs藥代動(dòng)力學(xué)的影響藥物吸收的峰濃度和達(dá)峰時(shí)間數(shù)值下降分布容積上升，血漿蛋白結(jié)合率下降，游離藥物濃度不變代謝率加快，肝臟清除加快腎臟清除加快妊娠期生理變化可影響AEDs的吸收、分布、代謝、排泄全部藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程TomsonT,LandmarkCJ,BattinoEpilepsia2013;54(3):405Y414懷孕期不同AED對(duì)發(fā)作控制率的變化發(fā)作控制率的變化可能與孕期AEDs血濃度水平的變化相關(guān)Battinoetal1984,1999;Yerby1992,Tomsonetal1994Tomsonetal1999;?hmanetal2000;Tranetal2001,Westin2009妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)改變對(duì)AEDs血清濃度的影響Epilepsia,54(3):405–414,2013暴露在不同單藥治療的畸形發(fā)生率7項(xiàng)妊娠登記的研究結(jié)果：SF,Finland;SE,Sweden;N,Norway;EURAP;NA,NorthAmerica新型AEDs單藥治療發(fā)生畸形的風(fēng)險(xiǎn)比常見(jiàn)藥物的致畸情況PennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecAEDs治療相關(guān)的先天性畸形發(fā)生率基于21項(xiàng)前瞻性研究的統(tǒng)計(jì)情況畸形發(fā)生率（%）LancetNeurol2012;11:803–13AEDs的致畸性與劑量相關(guān)EURAPStudyGroupLancetneurol2011不同劑量AEDs嚴(yán)重畸形風(fēng)險(xiǎn)出生后1年，不同劑量AEDs的嚴(yán)重畸形發(fā)生情況大劑量癿丙戊酸鈉（≥1500mg/d）和苯巴比妥嚴(yán)重畸形風(fēng)險(xiǎn)較高多數(shù)藥物低劑量組之間癿嚴(yán)重畸形風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)LancetNeurol2012;11:803–13AEDs的致畸性與劑量相關(guān)服用AEDs的癲癇婦女其后代出現(xiàn)畸形的風(fēng)險(xiǎn)不僅應(yīng)關(guān)注抗癲癇藥物的種類(lèi)，更應(yīng)關(guān)注不所服用藥物的劑量的關(guān)系Tomson,T.etal.LancetNeurol.2011：10,609-617.必要時(shí)可以選擇低劑量的VPAPennellPB.Continuum(MinneapMinn).2013;19(3Epilepsy):697-714.NICEGuidelineupdate2013DecAEDs對(duì)后代腦發(fā)育的影響宮內(nèi)暴露在不同劑量AEDs的兒童3歲時(shí)IQ評(píng)分MeadorKJ,BakerGA,BrowningN,etal.NEnglJMed2009;360:1597-1605.不同抗癲癇藥物對(duì)新生兒胎齡的影響前瞻性觀察性研究NEAD美國(guó)和英國(guó)多中心參不單一抗癲癇藥卡馬西平、拉莫三嗪、苯妥英或丙戊酸治療308名新生兒納入分析，160例健康對(duì)照P.B.Pennelletal.Epilepsy&Behavior.2012,24:449–456暴露于AEDs的新生兒出現(xiàn)小于同胎齡兒的風(fēng)險(xiǎn)P.B.Pennelletal.Epilepsy&Behavior.2012,24:449–456新生兒及12個(gè)月嬰兒的小頭畸形率小頭畸形提示胚胎及胎兒階段神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，在新生兒及12個(gè)月的嬰兒中，胚胎期暴露于CBZ、VPA的嬰兒小頭畸形率較高小頭畸形率（%）小頭畸形定義為頭圍小于第3百分位P.B.Pennelletal.Epilepsy&Behavior.2012,24:449–456葉酸能降低胎兒畸形的危險(xiǎn)嗎？葉酸0.8mg/day，降低一般人群分娩時(shí)胎兒的出生缺陷4mg/day，降低高危人群NTD的風(fēng)險(xiǎn)目前尚沒(méi)有研究支持葉酸能降低AEDs相關(guān)的出生缺陷Czeizel&DudasNEJM1992;327:1832;2MRCLancet1991;338:131;3;4WyszynskietalNeurology2005;64:961;5Holmesetal2008;70:2152.;6MorrowetalJNNP2009;80:506;妊娠期補(bǔ)充葉酸可顯著提高后代IQ后代高IQ值不妊娠期服用葉酸顯著相關(guān)（P=0.0002）不妊娠期丌服用葉酸相比，服用葉酸組后代平均IQ更高（108vs101）LancetNeurol2013;12:244–52母乳喂養(yǎng)和AED水平AEDs一般以簡(jiǎn)單的擴(kuò)散方式擴(kuò)散到乳汁，與藥物的血漿濃度、分子量、蛋白結(jié)合率、脂溶性都有關(guān)，母乳中的AED水平一般都很低有充分的資料說(shuō)明母乳喂養(yǎng)是安全的–PHT,CBZ,VPA,LEV資料有限–GBP,TPM資料不足–Oxcarbazepine,zonisamide,pregabalin,lacosamide各種AEDs分泌到乳汁中的水平ItoS.Drugtherapyforbreast-feedingwomen.NEnglJMed2000;343:118–26Transferofdrugsandotherchemicalsintohumanmilk.Pediatrics2001;108:776–89.服用AEDs女性母乳喂養(yǎng)兒和非母乳喂養(yǎng)兒IQ值相當(dāng)Neurology.2010;75:1954–1960哺乳期的管理幾乎所有AEDs都可通過(guò)血液進(jìn)入母乳，使接受母乳喂養(yǎng)的嬰兒間接獲得AEDs母乳中AEDs濃度既受母親血藥濃度的影響，也受AEDs母乳通過(guò)率的影響建議：母親在哺乳期應(yīng)服用可控制癲癇發(fā)作的AEDs最小劑量，選擇母乳通過(guò)率較低的藥物以降低對(duì)嬰兒的影響，如拉莫三嗪、丙戊酸、奧卡西平等成人癲癇患者長(zhǎng)程管理共識(shí)專(zhuān)家協(xié)作組關(guān)于成人癲癇患者長(zhǎng)程管理的專(zhuān)家共識(shí)中華神經(jīng)科雜志2013（46）496-499孕期的治療策略：概要觀測(cè)妊娠前所有治療中的重要改變使用單藥治療，且為最低有效劑量避免使用大劑量丙戊酸，特別是劑量>700mg/day時(shí)；如果療效好且安全性較好，也可以慎重使用常規(guī)處方葉酸，5mg/day（特別是懷孕前3個(gè)月至孕期的頭3個(gè)月），目的是預(yù)防服用AEDs帶來(lái)的致畸風(fēng)險(xiǎn)建立孕前AED水平的基線值，必要時(shí)監(jiān)測(cè)孕期AEDs的血濃度定期進(jìn)行產(chǎn)前診斷（產(chǎn)前B超檢查，11~13周檢查能及時(shí)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)管缺陷，20周檢查可發(fā)現(xiàn)心臟畸形，唇裂等）鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)女性癲癇的問(wèn)題Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（懷孕）Catamenialepilepsy（月經(jīng)性癲癇）Bonehealth（骨健康）Menopause（絕經(jīng)期）月經(jīng)性癲癇指癲癇發(fā)作的頻率在月經(jīng)周期的某個(gè)時(shí)期發(fā)作增加。研究表明40%（10%~70%）的女性癲癇為月經(jīng)性癲癇。有3個(gè)發(fā)作頻率增加的高發(fā)期1.月經(jīng)期cycledays-3to+32.排卵前期cycledays10to-133.不正常黃體期的后半時(shí)期可能的病理生理因素：在月經(jīng)周期中刺激神經(jīng)組織的生殖激素水平會(huì)發(fā)生變化，認(rèn)為雌激素有誘發(fā)癲癇發(fā)作的作用，孕激素有抗癲癇的作用，而雌激素/孕激素（E/P）比值的增大可能是發(fā)生月經(jīng)性癲癇的原因之一。月經(jīng)周期的激素變化月經(jīng)性癲癇的治療AEDs乙酰唑胺性激素（孕激素）孕激素治療月經(jīng)性癲癇的開(kāi)放性試驗(yàn)黃體酮(100-200mg/day,days15-28)orclobazam(10-20mg/dayintermittently)oftenusedHerzogSeizure2008;17:151-159月經(jīng)性癲癇與抗癲癇治療成人癲癇患者長(zhǎng)程管理共識(shí)專(zhuān)家協(xié)作組關(guān)于成人癲癇患者長(zhǎng)程管理的專(zhuān)家共識(shí)中華神經(jīng)科雜志2013（46）496-499女性癲癇的問(wèn)題Reproductivefunction（生殖功能）Contraception（避孕）Pregnancy（懷孕）Catamenialepilepsy（月經(jīng)性癲癇）Bonehealth（骨健康）Menopause（絕經(jīng)期）AEDs與骨健康癲癇