除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案說(shuō)明

.PAGE.北京康辰藥業(yè)6VP-2Y02-[I]第PAGE1頁(yè)共NUMPAGES18頁(yè)除菌過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證方案編制人：編制日期：審核人：審核日期：批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：實(shí)施日期：驗(yàn)證方案目錄1．概述及驗(yàn)證方案說(shuō)明………………41.1概述…………………41.2驗(yàn)證目的……………41.3驗(yàn)證實(shí)施條件………………………42.預(yù)確認(rèn)………………42.1目的…………………52.2項(xiàng)目…………………52.3小結(jié)…………………53.安裝確認(rèn)……………53.1目的…………………53.2項(xiàng)目…………………53.3小結(jié)…………………64.性能確認(rèn)………………64.1目的…………………64.2項(xiàng)目…………………6過(guò)濾速度、過(guò)濾能力、對(duì)微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn)……6對(duì)藥液質(zhì)量影響的確認(rèn)…………84.3小結(jié)…………………85.異常情況處理程序……………………86.驗(yàn)證周期的確認(rèn)………………………9附表2.1預(yù)確認(rèn)檢查記錄……………………103.1安裝確認(rèn)檢查記錄…………………114.1最佳泵速確認(rèn)記錄…………………124.2過(guò)濾能力確認(rèn)記錄…………………134.3系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄……………………144.4清洗效果確認(rèn)記錄…………………154.5過(guò)濾效果確認(rèn)記錄…………………164.6過(guò)濾對(duì)藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄……………………174.7性能確認(rèn)小結(jié)………………………181．概述及驗(yàn)證方案說(shuō)明1.1概述****為非最終滅菌的無(wú)菌制劑,除菌過(guò)濾是整個(gè)工藝流程中保證藥液無(wú)菌的重要環(huán)節(jié)。我公司在生產(chǎn)中使用的除菌過(guò)濾系統(tǒng)由粗濾系統(tǒng)和精濾系統(tǒng)組成,包括濾芯、濾殼、硅膠管、蠕動(dòng)泵。濾芯為****廠生產(chǎn)的聚醚砜濾芯,規(guī)格為5英寸、通過(guò)精度為0.2μm；濾殼為上海先維過(guò)濾設(shè)備廠生產(chǎn)的316L不銹鋼濾筒；硅膠管為美國(guó)道康寧公司生產(chǎn)的藥用級(jí)硅膠管,內(nèi)徑為**英寸〔**mm,壁厚為**英寸〔**mm；蠕動(dòng)泵為****有限公司生產(chǎn)的****型工業(yè)蠕動(dòng)泵。粗濾系統(tǒng)由濾芯〔5英寸,0.2μm,濾殼和兩根各****m長(zhǎng)硅膠管組成；精濾系統(tǒng)由濾芯〔5英寸,0.2μm,濾殼和一根****m長(zhǎng)、一根****m長(zhǎng)硅膠管組成。1.2驗(yàn)證目的通過(guò)對(duì)設(shè)備廠家資質(zhì)、技術(shù)文件、設(shè)備材質(zhì)的檢查,及對(duì)設(shè)備各項(xiàng)性能的試驗(yàn),證明該設(shè)備符合生產(chǎn)工藝要求和GMP規(guī)定。1.3驗(yàn)證實(shí)施條件1.3.1驗(yàn)證用儀器設(shè)備驗(yàn)證用測(cè)試儀器設(shè)備及試劑儀器名稱要求過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀驗(yàn)證合格pH計(jì)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)紫外分光光度計(jì)校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)不溶性微粒檢測(cè)儀校驗(yàn)合格且在有效期內(nèi)改良馬丁培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi)硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基合格且在有效期內(nèi)1.3.2驗(yàn)證相關(guān)文件文件名稱作者、版本《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》〔1998年修訂《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》〔2003版除菌過(guò)濾器使用說(shuō)明書(shū)——設(shè)備選型與購(gòu)置管理規(guī)程3SMP-4S02-12.預(yù)確認(rèn)2.1目的確認(rèn)驗(yàn)證實(shí)施條件符合驗(yàn)證方案要求確認(rèn)采購(gòu)程序、生產(chǎn)廠家資質(zhì)符合采購(gòu)管理規(guī)程要求2.2項(xiàng)目驗(yàn)證實(shí)施條件：按附表2.1,預(yù)確認(rèn)檢查記錄,檢查驗(yàn)證實(shí)施條件符合要求。生產(chǎn)廠家的資質(zhì)：按附表2.1,預(yù)確認(rèn)檢查記錄,檢查生產(chǎn)廠商資質(zhì)符合要求。2.3小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn),對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié),對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分析,給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論?！ぬ顚?xiě)附表2.1,預(yù)確認(rèn)檢查記錄。3.安裝確認(rèn)3.1目的確認(rèn)設(shè)備完整并完好確認(rèn)設(shè)備主要部件的材質(zhì)符合GMP及設(shè)計(jì)要求。確認(rèn)設(shè)備系統(tǒng)的密閉性符合工藝要求。起草設(shè)備使用、清潔、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.2項(xiàng)目3.2.1設(shè)備完整性檢查：根據(jù)采購(gòu)合同及設(shè)備裝箱單按附表3.1檢查設(shè)備及技術(shù)資料、備品備件,并確認(rèn)完整并完好系統(tǒng)密閉性檢查：按下圖所示,連接整個(gè)過(guò)濾系統(tǒng),不安裝濾芯。封閉出料口,將進(jìn)料口與壓縮空氣管道相連。緩慢開(kāi)啟壓縮空氣閥門(mén),待壓力表壓力顯示為0.4MPa時(shí),關(guān)閉壓縮空氣閥門(mén),記錄5min內(nèi),壓力表的壓力變化。系統(tǒng)內(nèi)的壓力不降低,標(biāo)明系統(tǒng)的密閉性良好；壓力降低,則標(biāo)明系統(tǒng)有漏點(diǎn)。確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn),5min內(nèi),壓力表的壓力指示不得降低。設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的起草：按設(shè)備說(shuō)明書(shū)起草設(shè)備使用、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。3.3小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn),對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié),對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分析,給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。4.性能確認(rèn)4.1目的確認(rèn)系統(tǒng)的過(guò)濾速度、過(guò)濾能力符合生產(chǎn)工藝要求確認(rèn)系統(tǒng)對(duì)藥液質(zhì)量的影響符合生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求4.1.3確認(rèn)系統(tǒng)確認(rèn)系統(tǒng)的殘留量4.1.5確認(rèn)系統(tǒng)4.2項(xiàng)目過(guò)濾速度、過(guò)濾能力、對(duì)微粒截留效果、物料平衡、清洗效果的確認(rèn).1試驗(yàn)要求①試驗(yàn)用藥品為****溶液20L②試驗(yàn)非連續(xù)進(jìn)行3次,每次試驗(yàn)用藥液必須為新配制,試驗(yàn)完成后必須對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清洗、滅菌。③濾器出口以后與濾液接觸的器具必須經(jīng)過(guò)潔凈處理,保證濾液不被不溶性微粒污染。.2操作方法①按下圖安裝過(guò)濾系統(tǒng),按《3SOP-3S22-1全自動(dòng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》測(cè)試濾芯完整性；②啟動(dòng)粗濾系統(tǒng)最佳泵速確定：裝入濾芯,打開(kāi)蠕動(dòng)泵,過(guò)濾****溶液,依次調(diào)節(jié)蠕動(dòng)泵的泵速為1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0……,直至壓力表的指示為0.2MPa。填寫(xiě)附表4.1最佳泵速確認(rèn)記錄,以過(guò)濾對(duì)濾芯產(chǎn)生0.2MPa的壓力時(shí)的泵速為最佳泵速。過(guò)濾能力確認(rèn)：藥液打循環(huán)2分鐘后,用2000ml量筒分別接收過(guò)濾開(kāi)始、過(guò)濾5L、10L、15L及結(jié)束前1分鐘的濾液,計(jì)算過(guò)濾速度,并記錄整個(gè)過(guò)程所耗時(shí)間,求出平均濾速,并計(jì)算過(guò)濾結(jié)束時(shí)與過(guò)濾開(kāi)始時(shí)的濾速變化。填寫(xiě)附表4.2過(guò)濾能力確認(rèn)記錄,過(guò)濾時(shí)間應(yīng)小于20分鐘；最大濾速差：結(jié)束時(shí)的濾速不得小于開(kāi)始時(shí)濾速的70%。完整性檢查：按《3SOP-3S22-1全自動(dòng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》測(cè)試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過(guò)濾后藥液體積,統(tǒng)計(jì)過(guò)程中取樣體積,計(jì)算出系統(tǒng)損耗量。填寫(xiě)附表4.3,系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng)≥0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過(guò)50ml。清洗效果確認(rèn)：將系統(tǒng)傳至清洗滅菌室,注射用水先反沖系統(tǒng)15min,再正沖15min。每5min取水樣一次,檢測(cè)電導(dǎo)率；取最終沖洗水樣,以沖洗用水為空白在200～800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi),對(duì)樣品進(jìn)行掃描。填寫(xiě)附表4.4,清洗效果確認(rèn)記錄。最終沖洗水的電導(dǎo)率應(yīng)與沖洗用水一致；最終沖洗水在200～800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸收度不得過(guò)0.03？？？。③啟動(dòng)精濾系統(tǒng)檢查出液口溶液澄明度檢測(cè)合格后,將出液口藥液返回進(jìn)液口,將蠕動(dòng)泵泵速調(diào)至步驟②中確定的0.2MPa時(shí)的泵速,過(guò)濾粗濾后的****溶液20L；過(guò)濾效果確認(rèn)：用濾液沖洗接液瓶3遍,然后接取濾液20ml,按《不溶性微粒檢查法》檢測(cè)不溶性微粒。另用121℃,30min滅菌過(guò)的三角瓶接取濾液50ml,按無(wú)菌檢查法檢測(cè)無(wú)菌。填寫(xiě)附表4.5,過(guò)濾效果確認(rèn)記錄。過(guò)濾后藥液不溶性微粒≥10μm≤100個(gè)/ml；≥25μm≤完整性檢查：《3SOP-3S22-1全自動(dòng)過(guò)濾器完整性檢測(cè)儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》測(cè)試濾芯完整性。系統(tǒng)損耗量確認(rèn)：用量筒量出過(guò)濾后藥液體積,統(tǒng)計(jì)過(guò)程中取樣體積,計(jì)算出精濾系統(tǒng)損耗量及總損耗量。填寫(xiě)附表4.4,系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄。氣泡點(diǎn)應(yīng)≥0.30MPa；三次系統(tǒng)損耗量的偏差不得過(guò)50ml。對(duì)藥液質(zhì)量影響的確認(rèn).1試驗(yàn)要求①試驗(yàn)用藥液為****溶液②試驗(yàn)進(jìn)行3次.2操作方法①將藥液用蠕動(dòng)泵打入過(guò)濾系統(tǒng)中,將系統(tǒng)的進(jìn)、出液口封閉,放置4小時(shí),作為樣品1。同時(shí),將同一批配制的藥液,不打入過(guò)濾系統(tǒng),放置4小時(shí),作為樣品2。②將樣品1從過(guò)濾系統(tǒng)中放出混勻,測(cè)量pH值,同時(shí)測(cè)量樣品2的pH值。③以樣品2為空白,對(duì)樣品1進(jìn)行紫外掃描,波長(zhǎng)范圍為200～800nm。④對(duì)系統(tǒng)的完整性進(jìn)行測(cè)試。.3判定標(biāo)準(zhǔn)①PH值：浸泡前后變化不得超過(guò)0.05。②溶出物：200～800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸收度最大值不得過(guò)0.03。③濾器完整性：起泡點(diǎn)應(yīng)≥0.30MPa填寫(xiě)附表4.6,過(guò)濾系統(tǒng)對(duì)藥液質(zhì)量影響確認(rèn)記錄。4.3小結(jié)：根據(jù)檢查標(biāo)準(zhǔn),對(duì)檢查項(xiàng)目的偏差進(jìn)行總結(jié),對(duì)偏差超出標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目進(jìn)行分析,給出本驗(yàn)證是否繼續(xù)的結(jié)論。填寫(xiě)附表4.7,性能確認(rèn)小結(jié)。5.正常運(yùn)行后的控制要點(diǎn)5.1滅菌前、過(guò)濾前、過(guò)濾后必須進(jìn)行濾器完整性測(cè)試5.2按驗(yàn)證結(jié)果控制泵速。5.3按驗(yàn)證結(jié)果清洗濾芯。5.4濾芯的使用次數(shù)不得超過(guò)10次。6.驗(yàn)證周期的確認(rèn)6.1過(guò)濾系統(tǒng)的蠕動(dòng)泵更換或主要部件更換后6.2管路規(guī)格變更后6.3根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確認(rèn)正常使用時(shí)的驗(yàn)證周期。附表2.1預(yù)確認(rèn)檢查記錄確認(rèn)項(xiàng)目?jī)x器名稱型號(hào)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合是√/否×檢驗(yàn)用儀器確認(rèn)過(guò)濾器完整性測(cè)試儀已通過(guò)驗(yàn)證pH計(jì)已計(jì)量,且在有效期內(nèi)紫外分光光度計(jì)已計(jì)量,且在有效期內(nèi)不溶性微粒檢測(cè)儀已計(jì)量,且在有效期內(nèi)生產(chǎn)廠家資質(zhì)確認(rèn)****廠營(yíng)業(yè)執(zhí)照有,且在有效期內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)許可證有,且在有效期內(nèi)組織機(jī)構(gòu)代碼證有,且在有效期內(nèi)偏差說(shuō)明及總結(jié)：偏差分析：結(jié)論：本驗(yàn)證是否繼續(xù)：是□否□檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表3.1安裝確認(rèn)檢查記錄設(shè)備完整性檢查確認(rèn)名稱標(biāo)準(zhǔn)保存地點(diǎn)是否符合是√/否×蠕動(dòng)泵裝箱單內(nèi)容完整,與實(shí)際一致。檔案室設(shè)備檔案柜蠕動(dòng)泵合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致。檔案室設(shè)備檔案柜蠕動(dòng)泵使用說(shuō)明書(shū)型號(hào)與實(shí)物一致、內(nèi)容完整。檔案室設(shè)備檔案柜濾芯合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致檔案室設(shè)備檔案柜硅膠管合格證型號(hào)、出廠編號(hào)與實(shí)物一致檔案室設(shè)備檔案柜安裝檢查確認(rèn)項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)是否符合是√/否×公用工程條件電源電壓為220V±10%壓縮空氣管道連接到位主要部件材質(zhì)濾殼應(yīng)為不銹鋼316L硅膠管應(yīng)為藥用級(jí)硅膠管濾芯應(yīng)為聚醚砜濾芯過(guò)濾精度為0.2μm安裝情況整機(jī)外觀表面平整光滑、無(wú)機(jī)械損傷、毛刺及銳邊系統(tǒng)密封性檢查操作記錄判定標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)達(dá)0.4MPa的時(shí)間精濾,粗濾5min后系統(tǒng)內(nèi)的壓力精濾,粗濾5min內(nèi),壓力表的壓力指示不得降低標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程按照儀器說(shuō)明書(shū)起草儀器的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和維護(hù)保養(yǎng)檢修標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。偏差說(shuō)明及總結(jié)：偏差分析：結(jié)論：本驗(yàn)證是否繼續(xù)：是□否□檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表4.1最佳泵速確認(rèn)記錄次數(shù)記錄項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果0.2MPa時(shí)的泵速123456789101泵控制旋鈕位置壓力〔MPa2泵控制旋鈕位置壓力〔MPa3泵控制旋鈕位置壓力〔MPa偏差說(shuō)明及總結(jié)：檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表4.2過(guò)濾能力確認(rèn)記錄測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試結(jié)果123過(guò)濾開(kāi)始時(shí)過(guò)濾5min時(shí)過(guò)濾10min時(shí)過(guò)濾15min時(shí)過(guò)濾結(jié)束前總用時(shí)最大濾速差標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定過(guò)濾時(shí)間應(yīng)小于20分鐘；結(jié)束時(shí)的濾速不得小于開(kāi)始時(shí)濾速的70%。是否符合是√/否×偏差說(shuō)明及總結(jié)：檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表4.3系統(tǒng)損耗量及完整性確認(rèn)記錄完整性確認(rèn)測(cè)量值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合是√/否×粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)≥0.30MPa系統(tǒng)損耗量確認(rèn)測(cè)試內(nèi)容測(cè)試結(jié)果粗濾系統(tǒng)精濾系統(tǒng)123123配制體積濾液體積取樣體積系統(tǒng)損耗體積三次差值標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定三次系統(tǒng)損耗量的差值不得過(guò)50ml結(jié)論符合規(guī)定□不符合規(guī)定□整體系統(tǒng)損耗123平均為：檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表4.4清洗效果確認(rèn)記錄次數(shù)正沖電導(dǎo)率反沖電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合是√/否×5min10min15min5min10min15min1正沖、反沖15min時(shí)電導(dǎo)率應(yīng)與應(yīng)與沖洗用水一致23測(cè)試內(nèi)容測(cè)試結(jié)果123最終沖洗水吸收度判定標(biāo)準(zhǔn)15min時(shí),沖洗水在200～800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸收度不得過(guò)0.03是否符合是√/否×偏差說(shuō)明及總結(jié)：檢查人：復(fù)核人：日期：日期：附表4.5過(guò)濾效果確認(rèn)記錄不溶性微粒檢測(cè)次數(shù)實(shí)測(cè)不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定是否符合是√/否×≥10μm≥25μm≥10μm≥25μm1≤100個(gè)/ml≤10個(gè)/ml23無(wú)菌檢測(cè)檢驗(yàn)日期：年月日?qǐng)?bào)告日期：年月日操作步驟：供試品處理：取本品ml,加滅菌注射用水ml,搖勻。傾入一0.22μm薄膜過(guò)濾器中,過(guò)濾。取出濾膜,等分成份,分別加入支裝有50ml硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基的試管和支裝有50ml改良馬丁培養(yǎng)基的試管中。陽(yáng)性對(duì)照：取金黃色葡萄球菌菌液〔CFU/mlml,接種至上步處理的1支硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基試管中。本底對(duì)照：各取支裝有50m