2022年醫(yī)學(xué)專(zhuān)題-代謝綜合癥與胰島素抵抗

代謝(dàixiè)綜合征與胰島素抵抗青島市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科姚民秀第一頁(yè)，共七十四頁(yè)。

代謝綜合癥概念的提出

●1960sMchnert：“富裕綜合征”●1988年由Reaven首次提出“X-綜合征”●1989年Ｋaplau：“死亡四重奏”●1991年Defronzo：“胰島素抵抗(dǐkàng)綜合征”●1995年Stern提出“共同土壤學(xué)說(shuō)”●1999年WHO有關(guān)“代謝綜合癥”的定義●2002年NCEP-ATPⅢ有關(guān)“代謝綜合癥”的定義●2004年中華糖尿病學(xué)會(huì)“代謝綜合癥”的修訂意見(jiàn)●2005年IDF對(duì)“代謝綜合癥”的定義進(jìn)一步修訂

肥胖，糖耐量異常，高血壓和血脂異常

第二頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝綜合征的診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)第三頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝(dàixiè)綜合征WHO定義（1999）

1.糖耐量或空腹血糖異常(IGT/IFG)或糖尿病2.胰島素抵抗（由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下位(xiàwèi)1/4位點(diǎn)）3.還包括以下2個(gè)及以上表現(xiàn)：(1)BP≥149/90mmHg(2)TG≥1.7mmol,150mg/dL和/或(3)HDL-C男性：<0.9mmol/L,35mg/dL女性：<1.0mmol/L,39mg/dL(4)中心性肥胖男性：腰/臀比>0.9女性：>0.85和/或BMI>30kg/m2(5)UAER尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐比值≥30mg/g第四頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝綜合征臨床診斷標(biāo)準(zhǔn):ATPIII(2002年)美國(guó)膽固醇教育計(jì)劃(jìhuà)成人組第三次報(bào)告腰圍 男性(nánxìng)>102cm 女性 >88cm2.TG1.70mmol/L

HDL 男性<1.04mmol/L(<40mg/dL)女性 <1.30mmol/dL(<50mg/dL)4.BP130/85mmHg5.FPG 6.1mmol/L(110mg/dL)患者同時(shí)存在以下情況中3種或3種以上(yǐshàng)時(shí)可診斷為代謝綜合征：第五頁(yè)，共七十四頁(yè)。中國(guó)成人代謝(dàixiè)綜合征定義（2004）

符合(fúhé)以下成分中的3個(gè)或全部者為“代謝綜合癥”1.體重指數(shù)≥25.0kg／m2或男性腰圍>85cm、女性腰圍>80cm。2.空腹血糖≥6.1mmol／L及／或糖負(fù)荷后2h血漿糖≥7.8mmol／L及／或已確診為糖尿病并治療者。3.收縮壓／舒張壓≥140／90mmHg及／或已確診為高血壓并治療者。4.空腹TG≥1.70mmol／L及／或空腹血HDL-C：男性＜0.9mmol／L，女性＜1.0mmol／L。

5.中國(guó)人為背景的穩(wěn)態(tài)模型HOMA－IR的下四分位數(shù)為切割點(diǎn)判定胰島素抵抗，第六頁(yè)，共七十四頁(yè)。IDF診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)（2005年德國(guó)慕尼黑）中心性肥胖：（不同種族可有自己的正常值） 歐洲男性腰圍≥94cm 歐洲女性腰圍≥80cm加下列(xiàliè)4項(xiàng)中的任何2項(xiàng)：1.TG>150mg/dL(1.7mmol/L),或應(yīng)用降TG藥物2.HDL：男性<40mg/dL(0.9mmol/L)，女性<50mg/dL(1.1mmol/L),或應(yīng)用升高HDL藥物者。3.BP:收縮壓＞130或舒張壓＞85mmHg,或已確診高血壓并進(jìn)行治療者。4.FPG＞100mg/dL(5.6mmol/L),or已確診為糖尿病2型者第七頁(yè)，共七十四頁(yè)。MS的概念：爭(zhēng)議(zhēngyì)與共識(shí)并存MS主要特征是多重代謝危險(xiǎn)因素聚集主要病理生理機(jī)制涉及腹型肥胖和胰島素抵抗（IR)等主要臨床后果是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和糖尿病但關(guān)于MS的定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)病機(jī)制和防治措施(cuòshī)爭(zhēng)議頗大。第八頁(yè)，共七十四頁(yè)。爭(zhēng)議1：MS是否存在及是否應(yīng)該臨床(línchuánɡ)診斷？ADA和EASD：MS是一連串心血管危險(xiǎn)因素的混合,其診斷的醫(yī)學(xué)價(jià)值不清楚(qīngchu)MS的心血管疾病危險(xiǎn)不大于各部分的總和針對(duì)MS的治療亦與針對(duì)各成分的治療相同

ADA和EASD不建議臨床診斷MSAHA/NHLBI，IDF確認(rèn)支持應(yīng)用MS臨床診斷，IDF并出臺(tái)MS全球共識(shí)第九頁(yè)，共七十四頁(yè)。爭(zhēng)議(zhēngyì)2：MS的工作定義不同

MS的工作定義有10余種之多1999年WHO:以IR作為診斷的必要指標(biāo)；是以學(xué)術(shù)研究為目的制定2001年ATPⅢ：沒(méi)有規(guī)定IR或肥胖作為診斷的必要指標(biāo)2005年IDF：以腹圍作為診斷的必要指標(biāo)，并規(guī)定了不同種族的標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)ATPⅢ和IDF以臨床篩選高危人群為目的制定，有強(qiáng)的操作性。第十頁(yè)，共七十四頁(yè)。

WHONCEP-ATPIIIIDF胰島素抵抗

有

不要求不要求肥胖

WHR≥0.90(男)；≥0.85(女)

腰圍≥102cm(男)≥88(女)

腰圍（必需指標(biāo)(zhǐbiāo)）或BMI＞30kg/m2不同種族有不同的標(biāo)準(zhǔn)BP

≥160/90≥130/85(mmHg)≥130/85(mmHg)脂質(zhì)

TG≥150和/或TG≥150(mg/dl）TG≥1.7(mmol/L）HDL-c＜35(男)HDL-c＜40(男)HDL<1.03(M)

HDL-c＜39(女)HDL-c＜50(女)<1.29(F)糖耐量

IGT、DM、IR

FPG＞110mg/dl FPG＞5.6mmol/L有 不要求不要求 WHO：≥2項(xiàng)；(IR)NCEP-ATPIII：≥3項(xiàng)?腹圍+另外任兩項(xiàng)：由高胰島素葡萄糖鉗夾試驗(yàn)測(cè)定的葡萄糖利用率低于下1/4分?jǐn)?shù)第十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。爭(zhēng)議(zhēngyì)3：MS的病因或核心環(huán)節(jié)？MS的主要病因和機(jī)制肥胖和脂肪組織功能異常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用胰島素抵抗多種介導(dǎo)MS具體(jùtǐ)成分的獨(dú)立因子(如來(lái)源肝、血管和免疫的分子)組合中心(zhōngxīn)性肥胖與IR“核心”之爭(zhēng)？第十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。中心(zhōngxīn)性肥胖與IR“核心”之爭(zhēng)的意義？AHA/NHLBI，IDF，ATPⅢ:強(qiáng)調(diào)中心性肥胖作為首要的致病因素ACE/AACE,WHO：強(qiáng)調(diào)IR的核心作用ADA/EASD：不認(rèn)同MS，認(rèn)為MS缺乏統(tǒng)一的致病因素

由于肥胖和IR密切相關(guān)，區(qū)別(qūbié)兩者的因果關(guān)系困難，故IDF認(rèn)為MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是MS的始動(dòng)因素，而IR是MS的中心環(huán)節(jié)

第十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。

MS的共識(shí)(ɡònɡshí)盡管存在多種爭(zhēng)議，但ADA,IDF等各重要國(guó)際組織仍對(duì)以下達(dá)成共識(shí)：某些“代謝性“危險(xiǎn)因素傾向于共同存在而非機(jī)遇所致這些危險(xiǎn)因素單個(gè)或多個(gè)聯(lián)合作用增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在發(fā)現(xiàn)一種危險(xiǎn)因素后要主動(dòng)尋找其他危險(xiǎn)因素，一并(yībìng)予以干預(yù)MS并非單一因素所致的，界限清楚的疾病單元

第十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。什么(shénme)是胰島素抵抗?

胰島素抵抗（InsulinResistance,IR):是指一定量的胰島素與其特異性受體結(jié)合后生物效應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)水平 表現(xiàn)為胰島素抑制肝葡萄糖輸出的作用減弱；外周組織尤其是肌肉、脂肪組織胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少(jiǎnshǎo)及代謝損害(部位：肝臟、肌肉、脂肪。發(fā)生率：正常人25%、IGT75%、糖尿病85%)第十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝綜合征選擇性通路(tōnglù)的影響代謝信號(hào)傳導(dǎo)通路(tōnglù)生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)通路糖脂代謝(dàixiè)異常異常血糖升高影響心血管系統(tǒng)的生物活性參與惡性腫瘤發(fā)生刺激卵巢分泌雄激素異常增多基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖血壓升高，動(dòng)脈粥樣硬化PCOS血脂異常第十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。MS及IR的分子(fēnzǐ)機(jī)制研究進(jìn)展第十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。分子(fēnzǐ)機(jī)制研究進(jìn)展炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)與胰島素抵抗氧化應(yīng)激與胰島素抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗第十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。炎癥(yánzhèng)與胰島素抵抗的關(guān)系

胰島素抵抗(dǐkàng)多種炎癥因子受體后信號(hào)通路IRS-PI3K炎癥脂肪細(xì)胞，肝臟，骨骼肌加重(jiāzhòng)促進(jìn)分泌炎癥和胰島素抵抗相互促進(jìn)，互為因果第十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。氧化應(yīng)激與胰島素抵抗(dǐkàng)

肥胖、能量過(guò)剩，進(jìn)入脂肪組織的葡萄糖增加，脂肪組織中的內(nèi)皮細(xì)胞攝取葡萄糖增加，導(dǎo)致線粒體過(guò)度產(chǎn)生ROS，造成氧化損傷

高糖也能促進(jìn)脂肪(zhīfáng)細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的ROS第二十頁(yè)，共七十四頁(yè)。氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗(dǐkàng)的機(jī)制過(guò)多的ROS激活NF-κB、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，導(dǎo)致IRS絲氨酸磷酸化，影響正常的酪氨酸磷酸化ROS 減弱3T3-L1脂肪細(xì)胞GLUT4的產(chǎn)生(chǎnshēng)和轉(zhuǎn)位ROS通過(guò)影響脂肪細(xì)胞的分泌功能參與IR的發(fā)生第二十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。氧化應(yīng)激對(duì)胰島素信號(hào)(xìnhào)傳導(dǎo)的“雙重”意義短暫適量的ROS是胰島素信號(hào)通路所必需的，發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用，使胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮最大效能過(guò)量和長(zhǎng)時(shí)間的ROS會(huì)引起IR，導(dǎo)致(dǎozhì)胰島素作用的缺陷。第二十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗(dǐkàng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊障礙或錯(cuò)誤折疊的一種亞細(xì)胞病理狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白質(zhì)合成暫停、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)(biǎodá)和細(xì)胞凋亡。反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的指標(biāo)：PERK，eIF-2α蛋白是否發(fā)生磷酸化第二十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與胰島素抵抗(dǐkàng)

在肥胖狀態(tài)下，脂肪組織對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需求增加，打破了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)存在的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將激活肌醇需求激酶-1α和JNK信號(hào)通路，進(jìn)而(jìnér)引發(fā)胰島素抵抗。第二十四頁(yè)，共七十四頁(yè)?！皟?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō)(xuéshuō)”下一個(gè)Banting獎(jiǎng)？2004年“氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)(xuéshuō)”獲Banting獎(jiǎng)2007年“炎癥學(xué)說(shuō)”獲Banting獎(jiǎng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激學(xué)說(shuō)

？

第二十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝(dàixiè)綜合征的危害

第二十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。β細(xì)胞(xìbāo)脂毒性↑游離脂肪酸（FFA）甘油三酯↑胰島素抵抗(dǐkàng)代償(dàichánɡ)性高胰島素血癥↑具有遺傳易感性的β細(xì)胞凋亡↑高血糖胰島的炎癥反應(yīng)胰島內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積

Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰島素抵抗進(jìn)一步加重對(duì)胰島β細(xì)胞的損害第二十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。胰島素抵抗內(nèi)皮功能障礙↑粘附分子↑細(xì)胞增殖↓血管擴(kuò)張血脂異常↑FFA↓脂聯(lián)素↓HDL↑甘油三酯↑小而密LDL炎癥反應(yīng)↑CRP↑IL-6

促凝狀態(tài)↑PAI-1 ↑纖維蛋白原Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰島素抵抗(dǐkàng)與心血管危險(xiǎn)因子相關(guān)第二十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。IR高胰島素血癥內(nèi)皮功能障礙慢性(mànxìng)炎性反應(yīng)加速(jiāsù)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生心血管疾病(jíbìng)2型糖尿病β細(xì)胞失代償(IGT)微血管并發(fā)癥MS中心性肥胖高血壓血脂異常凝血纖溶異常高尿酸血癥多囊卵巢綜合征CusiK,DiabetesCare,2000胰島素抵抗與代謝綜合征及心血管疾病第二十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝(dàixiè)綜合征–對(duì)35-70歲人群心血管事件的影響0510152025冠心病心梗卒中無(wú)代謝(dàixiè)綜合征者合并(hébìng)代謝綜合征者患病率(%)*P<0.001.***IsomaaBetal.DiabetesCare.2001;24(4):683-689.隨訪時(shí)間6.9年第三十頁(yè)，共七十四頁(yè)。0510152025總死亡率心血管死亡率死亡率(%)IsomaaBetal.DiabetesCare2001;24(4):683-689.***P<0.001.隨訪(suífǎnɡ)時(shí)間6.9年代謝綜合征–對(duì)35-70歲人群(rénqún)死亡率的影響無(wú)代謝(dàixiè)綜合征者合并代謝綜合征者第三十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。代謝(dàixiè)綜合征的治療第三十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。胰島素抵抗及代謝綜合征治療(zhìliáo)展望飲食、運(yùn)動(dòng)及減肥藥物改善胰島素敏感性針對(duì)各個(gè)代謝(dàixiè)組分的治療抗氧化治療抗炎治療第三十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。伴2型糖尿病的代謝綜合征:理想(lǐxiǎng)的治療策略針對(duì)伴2型糖尿病的代謝綜合征患者的治療策略需要考慮:全面(quánmiàn)改善胰島素抵抗控制或減少中心性肥胖有效降糖能夠降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生2型糖尿病代謝(dàixiè)綜合征第三十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。伴2型糖尿病的代謝(dàixiè)綜合征治療目標(biāo)：有效控制代謝綜合征各組分：

1）體重降低5%以上(yǐshàng)；

2）血壓<125/75mmHg；

3）LDL-C<2.6mmol/l(100mg/dl)、TG<1.7mmol（150mg/l）、HDL-C>1.04mmol/l（40mg/dl）（男）或>1.3mmol（50mg/dl）（女）4）有效控制血糖：

--FPG<6.1mmol/l（110mg/dl）

--負(fù)荷后2小時(shí)血糖<7.8mmol（140mg/dl）

--HbA1c<6.5%第三十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。改善胰島素抵抗(dǐkàng)的主要措施生活方式的改變（1）飲食習(xí)慣的改變（2）運(yùn)動(dòng)藥物治療（1）降糖（2）降壓(jiànɡyā)（3）調(diào)脂（4）抗凝（5）改善微循環(huán)第三十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。第三十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥物(yàowù)改善胰島素敏感性TZDs：激活特異性的核受體PPAR，改善TNF-a誘發(fā)IR；刺激GLUT-4產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位。二甲雙胍：通過(guò)AMPK介導(dǎo)脂肪的氧化(yǎnghuà)及減少脂肪合成，增加周?chē)M織葡萄糖的吸收作用，同時(shí)抑制肝糖異生和肝糖輸出，改善胰島素敏感性和糖代謝ɑ-糖苷酶抑制劑:通過(guò)減少氧化應(yīng)激,抗炎改善胰島素敏感性其他:胰島素促泌劑第三十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。藥物(yàowù)改善胰島素敏感性

在研制(yánzhì)的藥物非TZDs植物天然PPAR激動(dòng)劑：CLX-0900,0901和09021,0940非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPAR激動(dòng)劑RXR拮抗劑蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制劑第三十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。針對(duì)各個(gè)(gègè)代謝組分的治療對(duì)于代謝綜合征及其所包括的各項(xiàng)指標(biāo)的治療是預(yù)防心血管疾病策略的重要組成部分，包括降糖、控壓、減重、降脂抗凝等措施。強(qiáng)化宣教，防治應(yīng)盡早開(kāi)始。目前青少年肥胖發(fā)生率逐漸升高(shēnɡɡāo)，他們將成為潛在的代謝綜合征人群。第四十頁(yè)，共七十四頁(yè)?？寡趸委?zhìliáo)傳統(tǒng)的抗氧化劑：VitE．TZDs,他汀類(lèi)，ACEI也起部分的抗氧化作用細(xì)胞內(nèi)自由基清除劑α-硫辛酸：線粒體內(nèi)抗氧化劑，改善內(nèi)皮功能小分子SOD或過(guò)氧化氫酶擬似劑L-丙酰基-肉毒堿：改善線粒體功能，減少(jiǎnshǎo)DNA損傷多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制劑(PJ34，INO-1001)第四十一頁(yè)，共七十四頁(yè)?？寡字委?zhìliáo)阿斯匹林：大劑量可以抑制NF-kB的激動(dòng)劑IKKB和JNK的活性，改善(gǎishàn)胰島素的敏感性胰島素:生理濃度的胰島素具有抗炎作用，抑制動(dòng)脈內(nèi)膜細(xì)胞和單核細(xì)胞的NF-kB活性，減少炎癥細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá)TZDs,他汀類(lèi)，ACEI，ARB,雙胍類(lèi)藥物也具有一定的抗炎作用第四十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。

=升高(shēnɡɡāo),=減少,=無(wú)作用不同類(lèi)型口服藥物改善(gǎishàn)胰島素抵抗作用比較外周胰島素敏感性20-40%

肝臟(gānzàng)胰島素敏感性10-30%雙胍類(lèi)TZD類(lèi)磺脲類(lèi)糖苷酶抑制劑第四十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。

TZD

Metformin

SU/Meglit

-GIWeightorLDL-cholesterol+/-orHDL-cholesterol+/-orTriglyceridesorFreefattyacids

InsulinresistanceHypertensionorPAI-1CRP

Parulkaretal.AnnInternMed2001;134:61–71.不同口服藥物降糖之外的作用(zuòyòng)比較

第四十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲雙胍增加(zēngjiā)肝臟胰島素敏感性10-30%基礎(chǔ)肝糖(ɡāntánɡ)降低%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews,199810%

ns15%20%30%010203050Hother-Nielson,1989Riccio,1991Fery,1997Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Cusi,1996Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1991Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvoll,1995第四十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲(èrjiǎ)雙胍增加骨骼肌胰島素敏感性2-40%胰島素刺激(cìjī)后整體葡萄糖攝取(shèqǔ)增加的百分比

15%30%40302010020%25%40%Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,1987第四十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲雙胍：有效控制(kòngzhì)或減輕體重KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).數(shù)據(jù)(shùjù)均為均數(shù),治療時(shí)間:6個(gè)月。體重(kg)BMI(kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部(fùbù)皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)瘦肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒(méi)有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01NS第四十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲(èrjiǎ)雙胍與血脂譜DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9p=0.001p=0.019與基線(jīxiàn)水平的平均差別（％）第四十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲(èrjiǎ)雙胍全面有效降糖FPGHbA1C自基線(jīxiàn)改變的數(shù)值%59-7860-7020-30PPG8390-10540-50格華止2000mg/天磺脲類(lèi)/瑞格列奈阿卡波糖300mg/天AdaptedfromDefronzo自基線(jīxiàn)改變的數(shù)值mg/dl第四十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲(èrjiǎ)雙胍:有效降低心血管的發(fā)生危險(xiǎn)胰島素敏感性纖溶作用營(yíng)養(yǎng)性毛細(xì)血管(máoxìxuèɡuǎn)血流血液流變學(xué)缺血后血流改善(gǎishàn)降低高甘油三酯血癥AGE的形成交聯(lián)纖維蛋白的形成新生血管形成氧化應(yīng)激反應(yīng)降低心血管危險(xiǎn)MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.Diabetes

Metab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;

Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103第五十頁(yè)，共七十四頁(yè)。內(nèi)皮依賴(lài)性

(乙酰膽堿)非內(nèi)皮依賴(lài)性(維拉帕米)基線12周后0100200300400500p<0.050100200300400500二甲(èrjiǎ)雙胍

(n=29)安慰劑

(n=15)p=NS前臂血流增加(zēngjiā)的比例（%）二甲(èrjiǎ)雙胍(n=29)安慰劑

(n=15)MatherKJetal.JACC2001;37:1344-50;Sch?fersRF.DiabetesMetab2003;29:6S62-70二甲雙胍改善內(nèi)皮功能第五十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。二甲雙胍：全面(quánmiàn)改善代謝綜合征組成部分高血糖

ˉ50-70mg/dl胰島素抵抗

ˉ15-30%甘油三酯

ˉ20%膽固醇

ˉ5-8%體重

下降或不增加(zēngjiā)纖溶系統(tǒng)異常

改善血管作用

有益

Cusi&DeFronzo,DiabetesReviews,6:89,1998第五十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。

010203040500246810病人(bìngrén)比例(%)隨機(jī)化后年任何(rènhé)低血糖事件嚴(yán)重(yánzhòng)低血糖事件024680246810超重病人氯磺丙脲常規(guī)治療格列本脲胰島素格華止二甲雙胍：良好的安全性第五十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。

噻唑(sāizuò)烷二酮類(lèi)藥物PPAR-激動(dòng)劑peroxisomeproliferatoractivatedreceptor-過(guò)氧化物(ɡuòyǎnɡhuàwù)酶增殖子激活受體第五十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床(línchuánɡ)得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類(lèi)藥物，同時(shí)對(duì)B細(xì)胞也具較好的保護(hù)作用,其不僅可較好地改善糖代謝，且對(duì)許多心血管疾病的危險(xiǎn)因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用第五十五頁(yè)，共七十四頁(yè)。TZD與胰島素抵抗

:已有充分的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)證實(shí)噻唑烷二酮藥物是強(qiáng)效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評(píng)價(jià)(píngjià))，肌肉葡萄糖攝取率增加38%，全身葡萄糖攝取增加44%.第五十六頁(yè)，共七十四頁(yè)。TZD與高血壓TZD與脂代謝紊亂TZD與血漿PAI-1水平

TZD與抗炎癥(yánzhèng)作用TZD與白蛋白尿TZD與多囊卵巢綜合征第五十七頁(yè)，共七十四頁(yè)。激活PPAR-改善(gǎishàn)胰島素抵抗PPARRXRPPAR激活劑基因(jīyīn)轉(zhuǎn)錄蛋白(dànbái)合成mRNA視黃酸增加對(duì)胰島素的反應(yīng)

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.第五十八頁(yè)，共七十四頁(yè)。Rosiglitazonefavourablymodifiesadipocytesecretoryprofiles

Adiponectin脂聯(lián)素ResistinAngiotensinIITNFaPAI-1FreefattyacidsLeptinPPARg第五十九頁(yè)，共七十四頁(yè)。α–糖苷酶抑制劑第六十頁(yè)，共七十四頁(yè)。拜唐蘋(píng)?顯著降低餐后血糖(xuètáng)峰值DimitriadisG,etal.Metabolism1982;31:841–3.碳水化合物的正常吸收拜唐蘋(píng)延緩碳水化合物的吸收DuodenumJejunumIleum時(shí)間(分)140–3006012018024012010080**進(jìn)餐安慰劑拜唐蘋(píng)血糖(mg/dL)*p<0.05第六十一頁(yè)，共七十四頁(yè)。拜唐蘋(píng)?顯著降低(jiàngdī)

IGT人群試驗(yàn)餐后血糖和胰島素水平ChiassonJL,etal.DiabetesCare1996;19:1190–93.0124681002468101214012治療前治療后*p<0.01血漿葡萄糖(mmol/L)血漿胰島素(pmol/Lx10-2)時(shí)間(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))拜唐蘋(píng)組安慰劑組*******p<0.01第六十二頁(yè)，共七十四頁(yè)。拜唐蘋(píng)?顯著降低IGT人群的心血管事件(shìjiàn)發(fā)病危險(xiǎn)91%

p=0.0226心肌梗死(xīnjīɡěnɡsǐ)34%

p=0.0059高血壓49%

p=0.0326任一心血管事件(shìjiàn)63ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94STOPNIDDMSTOP-NIDDM試驗(yàn)是第一個(gè)藥物預(yù)防高血壓的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究第六十三頁(yè)，共七十四頁(yè)。對(duì)于食欲旺盛且餐后血糖(xuètáng)水平較高的2型糖尿病代謝綜合征患者，α–糖苷酶抑制劑也是一種不錯(cuò)的選擇第六十四頁(yè)，共七十四頁(yè)。