可溶性顆粒劑課件

黃家利中國藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院第六章顆粒劑制備技術(shù)黃家利中國藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院第六章顆粒劑制備技術(shù)1學(xué)習(xí)目標◆掌握顆粒劑的含義、特點和質(zhì)量要求；顆粒劑的制備方法。◆熟悉顆粒劑的賦形劑與質(zhì)量檢查的項目和方法?！袅私忸w粒劑的分類?！舻湫推贩N：感冒清熱顆粒劑。能力目標知識目標能夠根據(jù)要求制備各種類型的顆粒劑。學(xué)習(xí)目標◆掌握顆粒劑的含義、特點和質(zhì)量要求；顆粒劑的制備方法2一、顆粒劑的定義與特點1.定義顆粒劑（granules）是將藥物粉末與適宜輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。第一節(jié)概述粒度范圍：大于1號篩的粗粒和小于5號篩的細粒的總和不能超過15%。一、顆粒劑的定義與特點1.定義第一節(jié)概述粒度范圍：3飛散性、附著性、團聚性、吸濕性較少服用方便包衣后具有防潮性、緩釋性或腸溶性各顆粒的大小或粒密度差異較大時易產(chǎn)生離析現(xiàn)象，導(dǎo)致劑量不準2、特點（與散劑比較）飛散性、附著性、團聚性、吸濕性較少2、特點（與散劑比較）4按溶解性能分:1、可溶性顆粒劑：絕大多數(shù)為水溶性顆粒劑。有些顆粒劑輔料單用蔗糖粉的水溶性顆粒稱“干糖漿”。另外，還有酒溶性顆粒劑，如養(yǎng)血愈風(fēng)酒沖劑，每包顆粒劑加一定量飲用酒，溶解后即成藥酒。2、混懸性顆粒劑3、泡騰顆粒劑:含有枸櫞酸或酒石酸與適量的碳酸氫鈉，遇水時產(chǎn)生二氧化碳氣泡。二、顆粒劑的分類按溶解性能分:二、顆粒劑的分類5表顆粒劑分類及制劑表顆粒劑分類及制劑6可溶性顆粒劑課件7三、制粒目的1、改善流動性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒子周圍可接觸的粒子數(shù)目少，因而黏附性、凝集性大為減弱，從而打打改善物料的流動性，物料雖然是固體，但可使其具備與液體一樣定量處理的可能。2、防止各成分的離析?；旌衔锔鞒煞值牧６?、密度存在差異時容易出現(xiàn)離析現(xiàn)象，混合后制?；蛑屏：蠡旌峡捎行Х乐闺x析。3、防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。粉末的粉塵飛揚及黏附性嚴重，制粒后可防止環(huán)境污染與原料的損失，有利于GMP的管理。4、調(diào)整堆積密度，改善溶解性能。5、改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。6、便于服用，攜帶方便，提高商品價值等。三、制粒目的1、改善流動性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒8一、制粒常用輔料——填充劑填充劑包括稀釋劑與吸收劑主要作用是增加片劑的重量和體積主要作用是吸收處方中的液體第二節(jié)制粒常用輔料一、制粒常用輔料——填充劑填充劑包括稀釋劑與吸收劑主要作用是9常用填充劑的種類淀粉糊精糖粉乳糖甘露醇與山梨醇（咀嚼片）微晶纖維素（MCC）預(yù)膠化淀粉（可壓性淀粉）無機鹽：硫酸鈣、藥用碳酸鈣等(吸收劑）常用填充劑的種類10二、制粒常用輔料——潤濕劑濕潤劑的作用濕潤劑的種類是一類本身沒粘性的液體，其作用是濕潤片劑物料并誘發(fā)物料的粘性純化水乙醇二、制粒常用輔料——潤濕劑濕潤劑的作用是一類本身沒粘性的液體11三、制粒常用輔料——粘合劑粘合劑的作用粘合劑的種類是一類本身有粘性的固體或液體物質(zhì)，其作用是增加物料的粘性淀粉漿、糖粉與糖漿、糊精、纖維素衍生物、高分子聚合物、膠漿、微晶纖維素三、制粒常用輔料——粘合劑粘合劑的作用是一類本身有粘性的固體12一、概述制粒(granulation)為改善粉末流動性而使較細顆粒團聚成粗粉團粒的工藝。是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。注：幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆?？赡苁亲罱K產(chǎn)品，如顆粒劑；也可能是中間產(chǎn)品，如片劑。第三節(jié)顆粒劑的制備一、概述第三節(jié)顆粒劑的制備13物料粉碎混合過篩輔料分劑量質(zhì)量檢查制粒干燥整粒顆粒劑圖常見顆粒劑的制備工藝流程物料粉碎混合過篩輔料分劑量質(zhì)量檢查制粒干燥整粒顆粒劑圖14二、制粒方法的分類在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒：應(yīng)用最為廣泛干法制粒噴霧制粒新型制粒法――液相中晶析制粒二、制粒方法的分類在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大15三、濕法制粒（一）概述定義：濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。特點：濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕，具有顆粒質(zhì)量好，外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。三、濕法制粒（一）概述16（二）濕法制粒工藝1.擠壓制粒法（extrusiongranulation）2.高速攪拌制粒法（high-speedmixinggranulation）3.流化床制粒法（fluidizedbedgranulation）4.噴霧制粒法（spraygranulation）5.轉(zhuǎn)動制粒法（rotationalgranulation）6.復(fù)合型制粒法(mixedgranulation）7.液相中晶析制粒法（sphericalcrystallizationmethod）（二）濕法制粒工藝17濕法制粒機理濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，是粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。濕法制粒機理18（三）擠壓制粒法（extrusiongranulation）

1、定義擠壓制粒亦可稱為軟材過篩制粒，系將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑或潤濕劑制成軟材，然后將軟材用強制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法。2、制粒設(shè)備螺旋擠壓式制粒機、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機、搖擺擠壓式制粒機（三）擠壓制粒法（extrusiongranulation19擠壓過篩制粒流程粘合劑或潤濕劑制軟材濕顆粒原輔料擠壓過篩3、制備工藝輕握成團、輕壓即散擠壓過篩制粒流程粘合劑或制軟材濕顆粒原輔料擠壓過篩3、制備工20（1）制軟材定義：藥物與輔料的混合粉末混合均勻后加入液體粘合劑。以“握之成團，觸之即散”為宜。制軟材設(shè)備：槽形混合機（1）制軟材制軟材設(shè)備：槽形混合機21混合槽、攪拌槳、蝸輪減速器、電機及機座等構(gòu)成混合槽、攪拌槳、蝸輪減速器、電機及機座等構(gòu)成22槽形混合機性能一般用在稱量后，制粒前的混合，與搖擺式顆粒機配套使用，目的是使物料達到均勻的相互分布，以保證藥物劑量準確。在干粉混合過程中要加粘合劑或潤濕劑。一般裝料約占混合槽容積的80%。

槽形混合機缺點攪拌效率低、混合時間長；攪拌軸兩端的密封件容易漏粉；攪拌時粉塵外溢、污染環(huán)境、對人體健康不利。槽形混合機優(yōu)點價格低、操作簡便、易于維修槽23（2）制濕顆粒（軟材過篩制粒法）手工制粒：用手將軟材握成團塊，手掌壓過篩網(wǎng)即得。適用于小量生產(chǎn)。機械制粒：單次制粒和多次制粒。制濕顆粒設(shè)備：搖擺式顆粒機螺旋擠壓式制粒機

旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機（2）制濕顆粒（軟材過篩制粒法）24圖擠壓式制粒機示意圖（a）螺旋擠壓制粒機（b）旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機（c）搖擺式制粒機圖擠壓式制粒機示意圖25搖擺式顆粒機特點制粒部位、接觸物料部位、外觀部位全部采用不銹鋼制作，符合GMP標準規(guī)范。結(jié)構(gòu)簡潔，運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，密封性好，操作方便，造型美觀。根據(jù)藥品要求，選擇合適的篩網(wǎng)，即可生產(chǎn)各種規(guī)格的顆粒。搖擺式顆粒機特點26工作原理電機經(jīng)過皮帶傳動帶動減速器的蝸桿，經(jīng)齒輪傳動變速。電機一方面進行動力傳動，另一方面蝸輪上曲柄的旋轉(zhuǎn)使之配合的齒條上下往復(fù)運動，齒條上下往復(fù)運動使之嚙合的齒輪搖擺運動工作原理27可溶性顆粒劑課件28使用注意事項搖擺式顆粒機運行時，加料量和篩網(wǎng)的位置直接影響制得顆料的質(zhì)量加料斗中加料量多而篩網(wǎng)夾得比較松時，由于滾筒旋轉(zhuǎn)時能增加軟材的黏性，制得的顆粒粒子粗且緊密，反之，則制得的顆粒粒子細且松軟增加黏合劑濃度或用量，或增加軟材通過篩網(wǎng)的次數(shù)，均能使制得的顆粒堅硬在安裝前與生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)檢查篩網(wǎng)的完好性使用注意事項29螺旋擠壓式制粒機螺旋擠壓式制粒機304、擠壓式制粒的特點①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm左右，粒度分布較窄；

②顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其用量調(diào)節(jié)；

③制粒過程中經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合大批量生產(chǎn)；④制備小粒徑顆粒時篩網(wǎng)的壽命較短等。4、擠壓式制粒的特點①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得31（四）高速攪拌制粒法（high-speedmixinggranulation）定義：高速攪拌制粒法系指將藥物粉末和輔料加入高速攪拌制粒機的容器內(nèi)，攪拌混勻后加入粘合劑攪拌制粒的方法。圖高速攪拌制粒機示意圖

（四）高速攪拌制粒法（high-speedmixingg32可溶性顆粒劑課件33①在一個容器內(nèi)進行混合、捏合與制粒過程；工藝縮減，符合GMP要求②工序少，操作簡單、快速；③可避免粉塵飛揚、防止交叉污染；④不能進行干燥。⑤與傳統(tǒng)制粒工藝比，粘合劑用量少（減少25%粘合劑左右）、干燥時間短⑥流態(tài)化造粒，成粒近似球形，流動性好。1、高速攪拌制粒的特點缺點：①顆粒的粒度分布寬②制粒過程中導(dǎo)致物料發(fā)熱，對熱敏性藥物不適宜①在一個容器內(nèi)進行混合、捏合與制粒過程；工藝縮減，符合GMP342、高速攪拌切割制粒流程攪拌漿切割刀原輔料大顆粒切成小顆粒粘合劑或潤濕劑2、高速攪拌切割制粒流程攪拌漿切割刀原輔料大顆粒切成小顆粒粘35攪拌槳與剪切槳轉(zhuǎn)速混合、制粒程序與時間制粒鍋內(nèi)裝量：體積的二分之一左右粘合劑的種類與用量3、高速攪拌切割制粒工藝需考慮因素攪拌槳與剪切槳轉(zhuǎn)速3、高速攪拌切割制粒工藝需考慮因素36攪拌槳與制料鍋底部形成間隙，攪拌葉面成一定角度，確保物料成半流動的翻滾狀態(tài)，達到充分混合。隨著粘合劑的加入，物料逐漸濕潤，物料形狀發(fā)生變化。攪拌槳的旋轉(zhuǎn)運動產(chǎn)生渦流，使物料翻動擴碰撞，處于物料翻動必經(jīng)區(qū)域的剪切槳可將團塊狀物料充分打碎成顆粒，同時在三維運動中經(jīng)過擠壓、碰撞、摩擦、剪切和捏合，使粒子更均勻、細致，最終形成穩(wěn)定狀顆粒4、高效混合制粒機工作原理攪拌槳與制料鍋底部形成間隙，攪拌葉面成一定角度，確保物料成半375、高效混合制粒機工作流程工作時，先將原、輔料按處方比例加入到盛料桶中，并啟動攪拌電機將干粉混合1～2分鐘，待混合均勻后加入黏合劑將變濕的物料再攪拌4～5分鐘，做成軟材啟動制粒電機，利用高速旋轉(zhuǎn)的制粒刀將濕物料切割成顆粒狀5、高效混合制粒機工作流程工作時，先將原、輔料按處方比例加入38GHL高效濕法混合制粒機

項目規(guī)格名稱單位1050150200250300400600容積L1050150200250300400600產(chǎn)量kg/batch3155080100130200280混合功率r.p.m300/600200/400180/270180/270180/270140/220106/15580/120混合速度kw1.5/2.24/5.56.5/89/119/1113/1618.5/2222/30切割速度r.p.m1500/30001500/30001500/30001500/30001500/30001500/30001500/30001500/3000切割功率kw0.85/1.11.3/1.82.4/34.5/5.54.5/5.54.5/5.56.5/89/11壓縮空氣耗量m3/min0.60.60.90.90.91.11.51.8GHL高效濕法混合制粒機項目規(guī)格名稱單位105015020391、定義：流化床制粒法系指使藥物粉末在自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，黏合劑液體由上部或下部向流化室內(nèi)噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法，簡稱流化制?；蚍序v制粒。（五）流化床制粒法（fluidizedbedgranulation）

2、流化床制粒的特點

①在一個臺設(shè)備內(nèi)進行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，簡化

工藝、節(jié)省時間、勞動強度低。

②制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度

分布均勻、流動性、壓縮成形性好。

③如原、輔料之間密度相差太大，流化中易分層，造成成分含量不

均勻。1、定義：（五）流化床制粒法（fluidizedbedg40流化沸騰制粒法流程沸騰狀態(tài)原輔料濕顆粒干顆粒粘合劑或潤濕劑流化沸騰制粒法流程沸騰狀態(tài)原輔料濕顆粒干顆粒粘合劑或413、工作原理圖流化床制粒機示意圖工作原理：用氣流將粉末懸浮，即使粉末流態(tài)化，再噴入黏合劑，使粉末凝結(jié)成顆粒由于氣流的溫度可以調(diào)節(jié)，因此可將混合、制粒、干燥等操作在一臺設(shè)備上完成，又稱為一步制粒機3、工作原理圖流化床制粒機示意圖工作原理：用氣流將粉末懸424、流化制粒機由空氣預(yù)熱器、壓縮機、鼓風(fēng)機、流化室、袋濾器等組成流化床多采用倒錐形，以消除流動“死區(qū)”，氣體分布器通常為多孔倒錐體，上面覆蓋著60～100目的不銹鋼網(wǎng)流化床上部設(shè)有袋濾器以及反沖裝置，以防止袋濾器堵塞4、流化制粒機由空氣預(yù)熱器、壓縮機、鼓風(fēng)機、流化室、袋濾器等43可溶性顆粒劑課件44（六）轉(zhuǎn)動制粒法（rotationalgranulation）定義：轉(zhuǎn)動制粒系在藥物粉末加入一定的量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強度的球形粒子的方法。多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備2～3mm以上大小的藥丸，由于粒度分布較寬，在使用中受到一定限制。圖轉(zhuǎn)動制粒機示意圖（a）圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機（b）傾斜鍋（六）轉(zhuǎn)動制粒法（rotationalgranulatio45制粒設(shè)備：轉(zhuǎn)動制粒機、離心制粒機等攪拌、轉(zhuǎn)動、搖動原輔料粘合劑或潤濕劑濕顆粒轉(zhuǎn)動制粒流程制粒設(shè)備：轉(zhuǎn)動制粒機、離心制粒機等攪拌、轉(zhuǎn)動、搖動原輔料46圖離心制粒機示意圖圖離心制粒機示意圖47四、噴霧制粒（一）概述1、定義噴霧制粒是將用于制粒的原輔料與黏合劑混合，不斷攪拌成含固體量為50%~60%的均勻混懸液，再用泵將此混懸液通過高壓泵嘴或甩盤輸入到特殊的霧化器中霧化形成細微液滴，使在熱空氣流中干燥得到近似球形的細小顆粒的方法。四、噴霧制粒（一）概述482、噴霧制粒的特點①在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成藥液的濃縮與干燥，原料液含水量可達70%-80%以上；②由液體直接得到粉狀固體顆粒；③干燥速度快，適合于熱敏性物料；④粒度約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200～600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動性；⑤設(shè)備成本高、能耗大；⑥黏性較大料液易黏壁而使用受到限制。2、噴霧制粒的特點①在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成藥液的濃縮與干燥，原料液49（二）噴霧干燥制粒流程原輔料混合漿液滴干顆粒霧化器粘合劑或潤濕劑（二）噴霧干燥制粒流程原輔料混合漿液滴干顆粒霧化器50可溶性顆粒劑課件51五、干法制粒1.定義干法制粒（drygranulation）是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成大小適宜的顆粒的方法。常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。2.原理該法不加入任何黏合劑，依靠機械壓縮力的作用，分子間作用及表面液膜作用，使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，從而使藥物細粉從小的粒子增長成大的藥物顆粒。五、干法制粒1.定義52注：具一定相對密度的中藥提取液，經(jīng)噴霧干燥得到干浸膏粉，添加一定輔料后，以干擠制粒機壓成薄片，再粉碎成顆粒。該法所需輔料少，有利于提高顆粒的穩(wěn)定性、崩解性和溶散性。一般干浸膏粉加0.5-1倍輔料即可。應(yīng)用該法的應(yīng)用關(guān)鍵是尋找適宜的輔料，輔料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、預(yù)膠化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等。注：53主藥輔料工藝流程粉碎過篩粉碎壓塊混合整粒3、干法制粒工藝及流程壓片法滾壓法主藥輔料工藝流程粉碎過篩粉碎壓塊混合整粒3、干法制粒工藝及流54干式制粒機干式制粒機55滾壓干法制粒滾壓干法制粒56國內(nèi)機器存在的主要問題壓輥冷卻壓輥強度國內(nèi)機器存在的主要問題壓壓574.特點①為環(huán)保式制粒工藝，節(jié)能無污染；②方法簡單，所需設(shè)備少，占地面積小，省工省時；③解決了溶劑制粒的防爆問題；④逸塵嚴重，易造成交叉污染，不利于勞動保護；⑤壓制顆粒的溶出速率較慢，故不適用于水溶性藥物。4.特點58六、其它制粒技術(shù)

（一）復(fù)合型制粒法(mixedgranulation）復(fù)合型制粒法是將攪拌制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多個單元操作在一個機器內(nèi)進行的新型設(shè)備。多以流化床為母體進行的多種組合。六、其它制粒技術(shù)

（一）復(fù)合型制粒法(mixedgranu59可溶性顆粒劑課件60（二）液相中晶析制粒法（sphericalcrystallizationmethod）1、定義液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法（sphericalcrystallizationmethod）。2、結(jié)晶制粒的特點①在一個過程中同時進行結(jié)晶、聚結(jié)、球形化過程；②制備的球形顆粒具有很好的流動性、填充性和壓縮成形性；③省工、省料、省能，重現(xiàn)性好，應(yīng)用前景廣闊；④利用藥物與高分子的共沉淀法，可制備功能性球形顆粒。（二）液相中晶析制粒法（sphericalcrystall613、制備方法先將藥物溶解于液體架橋劑與良溶劑的混合液中制成藥物溶液，然后在攪拌下將藥物溶液注入于不良溶劑中，同時藥物析出結(jié)晶，藥物結(jié)晶形成球狀顆粒。液體架橋劑可根據(jù)需要或加至不良溶劑中或析出結(jié)晶后再加入。圖結(jié)晶制粒示意圖3、制備方法圖結(jié)晶制粒示意圖62將藥物分成二份，一份中加入有機酸制成酸性顆粒，干燥備用；另一份中加入弱堿制成堿性顆粒干燥備用；將酸性與堿性顆粒混勻，包裝，制得。有機酸：枸櫞酸，酒石酸等

弱堿：碳酸氫鈉泡騰顆粒劑的制備將藥物分成二份，一份中加入有機酸制成酸性顆粒，干燥備用；另一63七、干燥干燥（drying）系利用熱能去除濕物料中水分或其他溶劑的操作。1.干燥溫度：一般為40～60℃。2.干燥程度：根據(jù)藥物的性質(zhì)而有所不同。七、干燥干燥（drying）系利用熱能去除濕物料中水分或其他643.干燥方法（1）廂式干燥（2）流化床干燥（3）噴霧干燥（4）冷凍干燥（5）紅外干燥（6）微波干燥3.干燥方法65八、整粒與分劑量（一）整粒一般采用過篩的方法整粒。（二）分劑量將顆粒劑按劑量要求進行分裝的過程，機械化大生產(chǎn)多用容量法分劑量。八、整粒與分劑量（一）整粒66外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、潮解等現(xiàn)象。粒度：用雙篩分法，除另有規(guī)定外，不能通過1號篩和能通過5號篩的顆粒和粉末總和不得過供試量15％。干燥失重：除另有規(guī)定外，西藥不超過2.0%;中藥不超過6.0%水分：除另有規(guī)定外，不超過6.0%。裝量差異：應(yīng)符合規(guī)定。溶化性：可溶性顆粒劑和泡騰性顆粒劑。九、顆粒劑的質(zhì)量檢查外觀：顆粒應(yīng)干燥、均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結(jié)塊、九、顆67溶化性

可溶性顆粒

200ml15-25℃熱水攪拌棒攪拌5min全部溶化1袋單劑量顆粒溶化性200ml攪拌棒攪拌5min全部溶化1袋單68表單劑量包裝顆粒劑的裝量差異表單劑量包裝顆粒劑的裝量差異69質(zhì)檢時產(chǎn)品不合格的主要原因顆粒大小相差很大顆粒吸潮顆粒中藥物含量不均勻質(zhì)檢時產(chǎn)品不合格的主要原因顆粒大小相差很大70維生素C顆粒劑的制備

實驗操作[處方]維生素C1.0g糊精10.0g糖粉9.0g酒石酸0.1g50%乙醇（體積分數(shù)）適量制成10包維生素C顆粒劑的制備實驗操作[處方]維生素C71維C糖粉100目混合粉末50%乙醇軟材10目（1號）干燥80目（5號）等量遞加混勻混勻制粒糊精整粒擠壓過篩酒石酸維C糖粉100目混合粉末50%乙醇軟材10目（1號）干燥8072課堂舉例板藍根顆粒劑在實驗室的制備過程【藥品】板藍根提取浸膏、糊精、糖粉、乙醇【儀器】藥篩（100目、10目、65目）若干課堂舉例板藍根顆粒劑在實驗室的制備過程【藥品】板藍根提取浸73糖粉100目混合粉末板藍根浸膏軟材10目（1號）干燥65目（4號）等量遞加混勻混勻制粒糊精整粒擠壓過篩50%、70%乙醇糖粉100目混合粉末板藍根浸膏軟材10目（1號）干燥65目（74謝謝!謝謝!75黃家利中國藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院第六章顆粒劑制備技術(shù)黃家利中國藥科大學(xué)高等職業(yè)技術(shù)學(xué)院第六章顆粒劑制備技術(shù)76學(xué)習(xí)目標◆掌握顆粒劑的含義、特點和質(zhì)量要求；顆粒劑的制備方法?！羰煜ゎw粒劑的賦形劑與質(zhì)量檢查的項目和方法?！袅私忸w粒劑的分類。◆典型品種：感冒清熱顆粒劑。能力目標知識目標能夠根據(jù)要求制備各種類型的顆粒劑。學(xué)習(xí)目標◆掌握顆粒劑的含義、特點和質(zhì)量要求；顆粒劑的制備方法77一、顆粒劑的定義與特點1.定義顆粒劑（granules）是將藥物粉末與適宜輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。第一節(jié)概述粒度范圍：大于1號篩的粗粒和小于5號篩的細粒的總和不能超過15%。一、顆粒劑的定義與特點1.定義第一節(jié)概述粒度范圍：78飛散性、附著性、團聚性、吸濕性較少服用方便包衣后具有防潮性、緩釋性或腸溶性各顆粒的大小或粒密度差異較大時易產(chǎn)生離析現(xiàn)象，導(dǎo)致劑量不準2、特點（與散劑比較）飛散性、附著性、團聚性、吸濕性較少2、特點（與散劑比較）79按溶解性能分:1、可溶性顆粒劑：絕大多數(shù)為水溶性顆粒劑。有些顆粒劑輔料單用蔗糖粉的水溶性顆粒稱“干糖漿”。另外，還有酒溶性顆粒劑，如養(yǎng)血愈風(fēng)酒沖劑，每包顆粒劑加一定量飲用酒，溶解后即成藥酒。2、混懸性顆粒劑3、泡騰顆粒劑:含有枸櫞酸或酒石酸與適量的碳酸氫鈉，遇水時產(chǎn)生二氧化碳氣泡。二、顆粒劑的分類按溶解性能分:二、顆粒劑的分類80表顆粒劑分類及制劑表顆粒劑分類及制劑81可溶性顆粒劑課件82三、制粒目的1、改善流動性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒子周圍可接觸的粒子數(shù)目少，因而黏附性、凝集性大為減弱，從而打打改善物料的流動性，物料雖然是固體，但可使其具備與液體一樣定量處理的可能。2、防止各成分的離析?；旌衔锔鞒煞值牧６?、密度存在差異時容易出現(xiàn)離析現(xiàn)象，混合后制?；蛑屏：蠡旌峡捎行Х乐闺x析。3、防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。粉末的粉塵飛揚及黏附性嚴重，制粒后可防止環(huán)境污染與原料的損失，有利于GMP的管理。4、調(diào)整堆積密度，改善溶解性能。5、改善片劑生產(chǎn)中壓力的均勻傳遞。6、便于服用，攜帶方便，提高商品價值等。三、制粒目的1、改善流動性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒83一、制粒常用輔料——填充劑填充劑包括稀釋劑與吸收劑主要作用是增加片劑的重量和體積主要作用是吸收處方中的液體第二節(jié)制粒常用輔料一、制粒常用輔料——填充劑填充劑包括稀釋劑與吸收劑主要作用是84常用填充劑的種類淀粉糊精糖粉乳糖甘露醇與山梨醇（咀嚼片）微晶纖維素（MCC）預(yù)膠化淀粉（可壓性淀粉）無機鹽：硫酸鈣、藥用碳酸鈣等(吸收劑）常用填充劑的種類85二、制粒常用輔料——潤濕劑濕潤劑的作用濕潤劑的種類是一類本身沒粘性的液體，其作用是濕潤片劑物料并誘發(fā)物料的粘性純化水乙醇二、制粒常用輔料——潤濕劑濕潤劑的作用是一類本身沒粘性的液體86三、制粒常用輔料——粘合劑粘合劑的作用粘合劑的種類是一類本身有粘性的固體或液體物質(zhì)，其作用是增加物料的粘性淀粉漿、糖粉與糖漿、糊精、纖維素衍生物、高分子聚合物、膠漿、微晶纖維素三、制粒常用輔料——粘合劑粘合劑的作用是一類本身有粘性的固體87一、概述制粒(granulation)為改善粉末流動性而使較細顆粒團聚成粗粉團粒的工藝。是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。注：幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程。所制成的顆?？赡苁亲罱K產(chǎn)品，如顆粒劑；也可能是中間產(chǎn)品，如片劑。第三節(jié)顆粒劑的制備一、概述第三節(jié)顆粒劑的制備88物料粉碎混合過篩輔料分劑量質(zhì)量檢查制粒干燥整粒顆粒劑圖常見顆粒劑的制備工藝流程物料粉碎混合過篩輔料分劑量質(zhì)量檢查制粒干燥整粒顆粒劑圖89二、制粒方法的分類在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒：應(yīng)用最為廣泛干法制粒噴霧制粒新型制粒法――液相中晶析制粒二、制粒方法的分類在醫(yī)藥生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法可以分為三大90三、濕法制粒（一）概述定義：濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。特點：濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕，具有顆粒質(zhì)量好，外形美觀、耐磨性較強、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。三、濕法制粒（一）概述91（二）濕法制粒工藝1.擠壓制粒法（extrusiongranulation）2.高速攪拌制粒法（high-speedmixinggranulation）3.流化床制粒法（fluidizedbedgranulation）4.噴霧制粒法（spraygranulation）5.轉(zhuǎn)動制粒法（rotationalgranulation）6.復(fù)合型制粒法(mixedgranulation）7.液相中晶析制粒法（sphericalcrystallizationmethod）（二）濕法制粒工藝92濕法制粒機理濕法制粒首先是黏合劑中的液體將藥物粉粒表面潤濕，是粉粒間產(chǎn)生黏著力，然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒的方法。經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。濕法制粒機理93（三）擠壓制粒法（extrusiongranulation）

1、定義擠壓制粒亦可稱為軟材過篩制粒，系將藥物粉末與處方中的輔料混勻后加入粘合劑或潤濕劑制成軟材，然后將軟材用強制擠壓的方式通過具有一定大小的篩孔而制粒的方法。2、制粒設(shè)備螺旋擠壓式制粒機、旋轉(zhuǎn)擠壓式制粒機、搖擺擠壓式制粒機（三）擠壓制粒法（extrusiongranulation94擠壓過篩制粒流程粘合劑或潤濕劑制軟材濕顆粒原輔料擠壓過篩3、制備工藝輕握成團、輕壓即散擠壓過篩制粒流程粘合劑或制軟材濕顆粒原輔料擠壓過篩3、制備工95（1）制軟材定義：藥物與輔料的混合粉末混合均勻后加入液體粘合劑。以“握之成團，觸之即散”為宜。制軟材設(shè)備：槽形混合機（1）制軟材制軟材設(shè)備：槽形混合機96混合槽、攪拌槳、蝸輪減速器、電機及機座等構(gòu)成混合槽、攪拌槳、蝸輪減速器、電機及機座等構(gòu)成97槽形混合機性能一般用在稱量后，制粒前的混合，與搖擺式顆粒機配套使用，目的是使物料達到均勻的相互分布，以保證藥物劑量準確。在干粉混合過程中要加粘合劑或潤濕劑。一般裝料約占混合槽容積的80%。

槽形混合機缺點攪拌效率低、混合時間長；攪拌軸兩端的密封件容易漏粉；攪拌時粉塵外溢、污染環(huán)境、對人體健康不利。槽形混合機優(yōu)點價格低、操作簡便、易于維修槽98（2）制濕顆粒（軟材過篩制粒法）手工制粒：用手將軟材握成團塊，手掌壓過篩網(wǎng)即得。適用于小量生產(chǎn)。機械制粒：單次制粒和多次制粒。制濕顆粒設(shè)備：搖擺式顆粒機螺旋擠壓式制粒機

旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機（2）制濕顆粒（軟材過篩制粒法）99圖擠壓式制粒機示意圖（a）螺旋擠壓制粒機（b）旋轉(zhuǎn)擠壓制粒機（c）搖擺式制粒機圖擠壓式制粒機示意圖100搖擺式顆粒機特點制粒部位、接觸物料部位、外觀部位全部采用不銹鋼制作，符合GMP標準規(guī)范。結(jié)構(gòu)簡潔，運轉(zhuǎn)平穩(wěn)，密封性好，操作方便，造型美觀。根據(jù)藥品要求，選擇合適的篩網(wǎng)，即可生產(chǎn)各種規(guī)格的顆粒。搖擺式顆粒機特點101工作原理電機經(jīng)過皮帶傳動帶動減速器的蝸桿，經(jīng)齒輪傳動變速。電機一方面進行動力傳動，另一方面蝸輪上曲柄的旋轉(zhuǎn)使之配合的齒條上下往復(fù)運動，齒條上下往復(fù)運動使之嚙合的齒輪搖擺運動工作原理102可溶性顆粒劑課件103使用注意事項搖擺式顆粒機運行時，加料量和篩網(wǎng)的位置直接影響制得顆料的質(zhì)量加料斗中加料量多而篩網(wǎng)夾得比較松時，由于滾筒旋轉(zhuǎn)時能增加軟材的黏性，制得的顆粒粒子粗且緊密，反之，則制得的顆粒粒子細且松軟增加黏合劑濃度或用量，或增加軟材通過篩網(wǎng)的次數(shù)，均能使制得的顆粒堅硬在安裝前與生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)檢查篩網(wǎng)的完好性使用注意事項104螺旋擠壓式制粒機螺旋擠壓式制粒機1054、擠壓式制粒的特點①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得粒徑范圍在0.3~30mm左右，粒度分布較窄；

②顆粒的松軟程度可用不同粘合劑及其用量調(diào)節(jié)；

③制粒過程中經(jīng)過混合、制軟材等，程序多、勞動強度大，不適合大批量生產(chǎn)；④制備小粒徑顆粒時篩網(wǎng)的壽命較短等。4、擠壓式制粒的特點①顆粒的粒度由篩網(wǎng)的孔徑大小調(diào)節(jié)，可制得106（四）高速攪拌制粒法（high-speedmixinggranulation）定義：高速攪拌制粒法系指將藥物粉末和輔料加入高速攪拌制粒機的容器內(nèi)，攪拌混勻后加入粘合劑攪拌制粒的方法。圖高速攪拌制粒機示意圖

（四）高速攪拌制粒法（high-speedmixingg107可溶性顆粒劑課件108①在一個容器內(nèi)進行混合、捏合與制粒過程；工藝縮減，符合GMP要求②工序少，操作簡單、快速；③可避免粉塵飛揚、防止交叉污染；④不能進行干燥。⑤與傳統(tǒng)制粒工藝比，粘合劑用量少（減少25%粘合劑左右）、干燥時間短⑥流態(tài)化造粒，成粒近似球形，流動性好。1、高速攪拌制粒的特點缺點：①顆粒的粒度分布寬②制粒過程中導(dǎo)致物料發(fā)熱，對熱敏性藥物不適宜①在一個容器內(nèi)進行混合、捏合與制粒過程；工藝縮減，符合GMP1092、高速攪拌切割制粒流程攪拌漿切割刀原輔料大顆粒切成小顆粒粘合劑或潤濕劑2、高速攪拌切割制粒流程攪拌漿切割刀原輔料大顆粒切成小顆粒粘110攪拌槳與剪切槳轉(zhuǎn)速混合、制粒程序與時間制粒鍋內(nèi)裝量：體積的二分之一左右粘合劑的種類與用量3、高速攪拌切割制粒工藝需考慮因素攪拌槳與剪切槳轉(zhuǎn)速3、高速攪拌切割制粒工藝需考慮因素111攪拌槳與制料鍋底部形成間隙，攪拌葉面成一定角度，確保物料成半流動的翻滾狀態(tài)，達到充分混合。隨著粘合劑的加入，物料逐漸濕潤，物料形狀發(fā)生變化。攪拌槳的旋轉(zhuǎn)運動產(chǎn)生渦流，使物料翻動擴碰撞，處于物料翻動必經(jīng)區(qū)域的剪切槳可將團塊狀物料充分打碎成顆粒，同時在三維運動中經(jīng)過擠壓、碰撞、摩擦、剪切和捏合，使粒子更均勻、細致，最終形成穩(wěn)定狀顆粒4、高效混合制粒機工作原理攪拌槳與制料鍋底部形成間隙，攪拌葉面成一定角度，確保物料成半1125、高效混合制粒機工作流程工作時，先將原、輔料按處方比例加入到盛料桶中，并啟動攪拌電機將干粉混合1～2分鐘，待混合均勻后加入黏合劑將變濕的物料再攪拌4～5分鐘，做成軟材啟動制粒電機，利用高速旋轉(zhuǎn)的制粒刀將濕物料切割成顆粒狀5、高效混合制粒機工作流程工作時，先將原、輔料按處方比例加入113GHL高效濕法混合制粒機

項目規(guī)格名稱單位1050150200250300400600容積L1050150200250300400600產(chǎn)量kg/batch3155080100130200280混合功率r.p.m300/600200/400180/270180/270180/270140/220106/15580/120混合速度kw1.5/2.24/5.56.5/89/119/1113/1618.5/2222/30切割速度r.p.m1500/30001500/30001500/30001500/30001500/30001500/30001500/30001500/3000切割功率kw0.85/1.11.3/1.82.4/34.5/5.54.5/5.54.5/5.56.5/89/11壓縮空氣耗量m3/min0.60.60.90.90.91.11.51.8GHL高效濕法混合制粒機項目規(guī)格名稱單位1050150201141、定義：流化床制粒法系指使藥物粉末在自下而上的氣流作用下保持懸浮的流化狀態(tài)，黏合劑液體由上部或下部向流化室內(nèi)噴入使粉末聚結(jié)成顆粒的方法，簡稱流化制?；蚍序v制粒。（五）流化床制粒法（fluidizedbedgranulation）

2、流化床制粒的特點

①在一個臺設(shè)備內(nèi)進行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，簡化

工藝、節(jié)省時間、勞動強度低。

②制得的顆粒為多孔性柔軟顆粒，密度小、強度小，且顆粒的粒度

分布均勻、流動性、壓縮成形性好。

③如原、輔料之間密度相差太大，流化中易分層，造成成分含量不

均勻。1、定義：（五）流化床制粒法（fluidizedbedg115流化沸騰制粒法流程沸騰狀態(tài)原輔料濕顆粒干顆粒粘合劑或潤濕劑流化沸騰制粒法流程沸騰狀態(tài)原輔料濕顆粒干顆粒粘合劑或1163、工作原理圖流化床制粒機示意圖工作原理：用氣流將粉末懸浮，即使粉末流態(tài)化，再噴入黏合劑，使粉末凝結(jié)成顆粒由于氣流的溫度可以調(diào)節(jié)，因此可將混合、制粒、干燥等操作在一臺設(shè)備上完成，又稱為一步制粒機3、工作原理圖流化床制粒機示意圖工作原理：用氣流將粉末懸1174、流化制粒機由空氣預(yù)熱器、壓縮機、鼓風(fēng)機、流化室、袋濾器等組成流化床多采用倒錐形，以消除流動“死區(qū)”，氣體分布器通常為多孔倒錐體，上面覆蓋著60～100目的不銹鋼網(wǎng)流化床上部設(shè)有袋濾器以及反沖裝置，以防止袋濾器堵塞4、流化制粒機由空氣預(yù)熱器、壓縮機、鼓風(fēng)機、流化室、袋濾器等118可溶性顆粒劑課件119（六）轉(zhuǎn)動制粒法（rotationalgranulation）定義：轉(zhuǎn)動制粒系在藥物粉末加入一定的量的黏合劑，在轉(zhuǎn)動、搖動、攪拌等作用下使粉末結(jié)聚成具有一定強度的球形粒子的方法。多用于藥丸的生產(chǎn)，可制備2～3mm以上大小的藥丸，由于粒度分布較寬，在使用中受到一定限制。圖轉(zhuǎn)動制粒機示意圖（a）圓筒旋轉(zhuǎn)制粒機（b）傾斜鍋（六）轉(zhuǎn)動制粒法（rotationalgranulatio120制粒設(shè)備：轉(zhuǎn)動制粒機、離心制粒機等攪拌、轉(zhuǎn)動、搖動原輔料粘合劑或潤濕劑濕顆粒轉(zhuǎn)動制粒流程制粒設(shè)備：轉(zhuǎn)動制粒機、離心制粒機等攪拌、轉(zhuǎn)動、搖動原輔料121圖離心制粒機示意圖圖離心制粒機示意圖122四、噴霧制粒（一）概述1、定義噴霧制粒是將用于制粒的原輔料與黏合劑混合，不斷攪拌成含固體量為50%~60%的均勻混懸液，再用泵將此混懸液通過高壓泵嘴或甩盤輸入到特殊的霧化器中霧化形成細微液滴，使在熱空氣流中干燥得到近似球形的細小顆粒的方法。四、噴霧制粒（一）概述1232、噴霧制粒的特點①在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成藥液的濃縮與干燥，原料液含水量可達70%-80%以上；②由液體直接得到粉狀固體顆粒；③干燥速度快，適合于熱敏性物料；④粒度約在30至數(shù)百微米，堆密度約在200～600kg/m3的中空球狀粒子較多，具有良好的溶解性、分散性和流動性；⑤設(shè)備成本高、能耗大；⑥黏性較大料液易黏壁而使用受到限制。2、噴霧制粒的特點①在數(shù)秒鐘內(nèi)即完成藥液的濃縮與干燥，原料液124（二）噴霧干燥制粒流程原輔料混合漿液滴干顆粒霧化器粘合劑或潤濕劑（二）噴霧干燥制粒流程原輔料混合漿液滴干顆粒霧化器125可溶性顆粒劑課件126五、干法制粒1.定義干法制粒（drygranulation）是將藥物和輔料的粉末混合均勻、壓縮成大片狀或板狀后，粉碎成大小適宜的顆粒的方法。常用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物。2.原理該法不加入任何黏合劑，依靠機械壓縮力的作用，分子間作用及表面液膜作用，使粒子間產(chǎn)生結(jié)合力，從而使藥物細粉從小的粒子增長成大的藥物顆粒。五、干法制粒1.定義127注：具一定相對密度的中藥提取液，經(jīng)噴霧干燥得到干浸膏粉，添加一定輔料后，以干擠制粒機壓成薄片，再粉碎成顆粒。該法所需輔料少，有利于提高顆粒的穩(wěn)定性、崩解性和溶散性。一般干浸膏粉加0.5-1倍輔料即可。應(yīng)用該法的應(yīng)用關(guān)鍵是尋找適宜的輔料，輔料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、預(yù)膠化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等。注：128主藥輔料工藝流程粉碎過篩粉碎壓塊混合整粒3、干法制粒工藝及流程壓片法滾壓法主藥輔料工藝流程粉碎過篩粉碎壓塊混合整粒3、干法制粒工藝及流129干式制粒機干式制粒機130滾壓干法制粒滾壓干法制粒131國內(nèi)機器存在的主要問題壓輥冷卻壓輥強度國內(nèi)機器存在的主要問題壓壓1324.特點①為環(huán)保式制粒工藝，節(jié)能無污染；②方法簡單，所需設(shè)備少，占地面積小，省工省時；③解決了溶劑制粒的防爆問題；④逸塵嚴重，易造成交叉污染，不利于勞動保護；⑤壓制顆粒的溶出速率較慢，故不適用于水溶性藥物。4.特點133六、其它制粒技術(shù)

（一）復(fù)合型制粒法(mixedgranulation）復(fù)合型制粒法是將攪拌制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多個單元操作在一個機器內(nèi)進行的新型設(shè)備。多以流化床為母體進行的多種組合。六、其它制粒技術(shù)

（一）復(fù)合型制粒法(mixedgranu134可溶性顆粒劑課件135（二）液相中晶析制粒法（sphericalcrystallizationmethod）1、定義液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡稱球晶制粒法（s