2014年專家演講-邦之講課

他汀重要研究歷程奠定其臨床地位他汀研究的第二次浪潮針對高危患者群–

ACS，老年人，

，高血壓不僅僅與安慰劑對照與常規(guī)治療對照(ALLIANCE,

ALL-HAT)與活性藥物對照(PROVE

IT,A

to

Z)早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率19941995199619984SWOSCOPSCAREAFCAPS/TexCAPSLIPID2001

MIRACL2002

HPSPROSPERALL-HAT

LLT2003

ASCOT-LLA2004

PROVE

ITALLIANCECARDSA

to

Z2005IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定性冠心病患者，更積極的他汀治療能否進一步獲益？2008LIVES研究2006-2015

J-PREDICT研究新一代超極他汀，匹伐他汀的安全性和有效性研究評價匹伐他汀對新發(fā) 影響的前瞻性研究，中期結(jié)果

，匹伐他汀未增加新發(fā) 患者結(jié)果一致表明：他汀大幅度降脂，臨床獲益顯著減少主要冠脈事件減少冠心病

率減少中風(fēng)減少總

率他汀減少冠心病與LDL-C降低密切相關(guān)每降低1.0

mmol/L

LDL-C，則心血管風(fēng)險降低：主要血管事件風(fēng)險降低20%主要冠脈事件風(fēng)險降低23%Clin

Ther.

2009;31:236-244《WHO心血管病預(yù)防指南》他汀治療需長期堅持，

可能，：服用2013

ACC/AHA

減少成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險所有 均來自他汀相關(guān)高等級隨機對照臨床研究(RCT)

或薈萃分析動脈粥樣硬化性心血管疾病=ASCVD急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運重建卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）動脈粥樣硬化性外周動脈疾病否ASCVD他汀獲益組(>21歲)心臟健活 是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或

且LDL-C

70-189mg/dL的40-75歲患者，每4-6年重新估算10年ASCVD風(fēng)險新指南:明確強化他汀治療的4類ASCVD獲益人群臨床ASCVDLDL-C≥190mg/dL1或2型40-75歲是≤75歲高強度他汀>75歲或不適合高強度他汀中強度他汀是高強度他汀是中強度他汀10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%高強度他汀否根據(jù)匯總隊列公式估算10年ASCVD風(fēng)險30%-50%≥50%高強度他汀中強度他汀LDL-C降幅進一步強調(diào)以往指南中強效降低LDL-C

50%的治療目標(biāo)；由于無相關(guān)RCT明確對LDL–C目標(biāo)進行評估，故未 確切LDL-C目標(biāo)值；而提示無臨床癥狀但LDL-C>70mg/dL(1.8mmol/L)的40-75歲患者，需定期估算ASCVD風(fēng)險。Stone

NJ,

et

al.

Circulation.

2013

Nov

12.

[Epub

ahead

of

print]CV-1312-CR-0067有效期至2014-12-02四類獲益人群確診臨床動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動脈或其他血管重建術(shù)卒中或TIA周圍動脈疾病性LDL-C≥190mg/dl（4.9mmol/L）臨床無ASCVD的

，40~75歲、LDL-C70~189mg/dl（1.8~4.9mmol/L）臨床無ASCVD或 ，但LDL-C70~189mg/dL，但其10年ASCVD風(fēng)險≥7.5%者血脂治療的現(xiàn)狀強調(diào)對高危人群的積極降膽固醇治療。LDL-C盡可能降至低些。降脂藥物應(yīng)堅持長時間服用。調(diào)脂治療展望LDL-C降低合適的他汀及劑量聯(lián)合用藥開發(fā)新的藥物改善HDL功能全面調(diào)脂升高HDL-C降低TG降低apoB如何選擇他汀？降脂療效安全性評價費用上各類他汀的調(diào)脂療效01020304050（％）60302933242527404948344250474553504924普伐匹伐他汀氟伐辛伐阿托伐瑞舒伐10

mgmgmgmgmgmgmgmg2mgmg4mg（FH)mgmg40mg(FH)mg

mgmg10mg(FH)LDL-CloweringProg.Med.24

:9-14,2004Rinsyo-iyaku14(11)2031(1998)PhaseⅡFamilialHLRinsyo-iyaku17(6)915(2001)J

Atheroscler

Thromb.

2004：11；152J

Atheroscler

Thromb.2004:10;3292mg邦之可降低LDL-C42%，4mg邦之可降低LDL-C

47%FDA發(fā)布要求他汀類藥物更改安全性該

主要包括3部分肝酶監(jiān)測血糖和認(rèn)知功能藥物相互作用FDA對他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容撤銷他汀藥物說明書中定期監(jiān)測肝酶的要求更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒有對任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整臨各種他汀藥物的定位強弱Pitavastatin邦之（匹伐他汀）CYP極少代謝型Pravastatin（普伐他?。㏒imvastatinFluvastatin（辛伐他汀/氟伐他汀）Atorvastatin（阿托伐他?。?CYP:Cytochrome

P450(藥物代謝酶)Rosuvastatin（瑞舒伐他?。〤YP*代謝型強輕微藥物相互作用少多降低LDL的效應(yīng)根據(jù)藥物的代謝途徑CYP3A４CYP2C9硫酸化為無活性產(chǎn)物從腎排出辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀體內(nèi)60%以上的藥物氟伐他汀匹伐他汀僅2%普伐他汀活性或非活性代謝產(chǎn)物通過膽汁或尿液排出瑞舒伐他汀CYP2C8P-糖蛋白水平相互作用選擇藥物相互作用小的CY他P

45汀0酶類水平相互作用洛伐他汀98%原型腸道排出分類(CYP代謝)藥物性質(zhì)(LogP)CYP代謝活性代謝物排泄形態(tài)BA(%)經(jīng)尿液排泄率

(%)半衰期(hr)非代謝型普伐他汀水溶性（-0.47）極少-原型18201~2匹伐他汀脂溶性（1.49）極少-原型60*<

211瑞舒伐他汀水溶性（-0.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代謝型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9無代謝物10~35<

61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代謝物＜5131~2阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有無數(shù)據(jù)12214Medical

Consultation

&

New

Remedies

2003;

40(5):

351J

Clin

Pharmacol.2002;

42(8):

835,

J

Clin

Pharmacol.2003;43(9):1015：用首過代謝模型的推斷值他汀類藥物藥動學(xué)數(shù)據(jù)肝臟代謝物※CPY：細(xì)胞色素P450

（藥物代謝酶素）競爭藥物Ａ藥物Ｂ邦之ＣＹＰ藥物Ａ※邦之很少經(jīng)CYP代謝匹伐他?。ò钪O少受CYP代謝的影響匹伐他汀與其他強效他汀比較優(yōu)勢—頭對頭研究？2mg邦之（匹伐他汀鈣片)的調(diào)脂療效是否等同于

10mg阿托伐相比有什么有什么優(yōu)在升高優(yōu)勢在安全勢？在血糖控制方面，邦之與邦之與其他強效他汀相比有什么優(yōu)勢？要解決上述問題，需要針對關(guān)于匹伐他汀與其他他汀之間的一些頭對頭研究進行分析CHIBA

StudyCollaborative

Study

on

Hypercholesterolemia

DrugIntervention

and

their

Benefits

for

Atherosclerosis

Prevention研究目的他汀類藥物用于治療代謝綜合征的研究，其中對匹伐他?。?mg）和阿托伐他汀(10mg)做了一個比較，對兩種藥物的調(diào)脂療效及對代謝綜合征患者的治療效果進行比較分析。研究單位千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院研究作者Koutaro

YOKOTE（ ）,

Yasushi

SAITO（

）CHIBA

StudyCollaborativeStudy

onHypercholesterolemia

Drug

Interventionand

their

Benefits

for

AtherosclerosisPrevention研究設(shè)計；隨機,平行對照試驗對 象

；高膽固醇血癥患者（包括

性）目標(biāo)例數(shù)；200例（匹伐他汀100例，阿托伐他汀100例）試驗中心；千葉大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬醫(yī)院等（38家醫(yī)院）12周知情同意登錄隨機分組0-4周給藥期間（12周）觀察期間（4周）匹伐他汀2mg/日給藥組阿托伐他汀10mg/日給藥組開始給藥Atherosclerosis

201:

345,

2008(參考)代謝綜合癥在的標(biāo)準(zhǔn)日內(nèi)會志94（4）

794,20052或2個以上因素腰圍≥

90cm女性≥85cm高血壓收縮壓≥130

mmHg和/或舒張壓≥85

mmHg空腹血糖≥110

mg/dL高脂血癥TG≥150

mg/dL和/或HDL-C＜40

mg/dL匹伐他汀(n=101)阿托伐他汀(n=103)61.5±9.062.0±10.9女性(%)68(67.3)69(67.0)基礎(chǔ)代謝率(mean±S.D.)(kg/m2)24.8±4.024.0±3.7腰圍(mean±S.D.)(cm)M90.3±9.487.8±7.8F84.4±11.582.7±12.6患者數(shù).(%)48(47.5)51(49.5)高血壓患者數(shù).(%)43(42.6)30(29.1)代謝綜合癥※

患者數(shù).

(%)31(30.7)26(25.2)性高膽固醇血癥

(%)2(2.0）3

(2.9)TC

(mean±S.D.)

(mg/dL)262.4±36.2266.8±35.5LDL-C

(mean±S.D.)

(mg/dL)177.0±33.6177.7±32.5HDL-C

(mean±S.D.)

(mg/dL)59.0±15.359.8±16.1TG

(mean±S.D.)

(mg/dL)149.3±69.8142.2±67.6203.3±35.5207.1±34.6(mean±S.D.)(yearsold)CHIBAStudy患者情況脂質(zhì)改善情況-代謝綜合癥組--26.9-39.16.72.3-5.8-34.6-50-40-30-20-10010******-30.8N.S.-45.8******?-40.5******N.S.(p=0.084)-25.2***N.S.(P=0.0599)*N.S.％

change

during

12

weeks(24)(22)(22)(18)(24)(22)(21)(18)(24)(22)（ ）：Number

of

subjects*:

p<0.05,

**:

p<0.01,

***:

p<0.001

(v.s.

Week

0)by

one

sample

t-test?:

p<0.05(v.s.

Atorvastatin)

by

Wilcoxon

t-testTCLDL-CHDL-CnonHDL-C

TG匹伐他汀組阿托伐他汀組CHIBA

Study對肌肉功能和肝臟酶的影響-10-8-6-4-2024688.98.00.61.4-2.57.3-9.34.0ty

of

change

during

12

weeks（IU/L）10(75)(82)(78)(85)(61)(70)(78)(85)(56)(65)*N.S.***4.0N.S.N.S.**1.7*?（

）：Number

ofsubjects*:

p<0.05,

**:

p<0.01,

***:

p<0.001

(v.s.

Week

0)by

one

sample

t-test?:

p<0.05(v.s.

Atorvastatin)

by

Wilcoxon

t-testCKASTALTγ-GTPN.S.AL-P匹伐他汀組

阿托伐他汀組CHIBA

Study匹伐他汀，阿托伐他汀對血糖耐受的影響:

患者PitavastatinAtorvastatinMann-Whitney’sU-testChange

intyduring

12

weeksmean±SD

(n)onesamplet-testChange

intyduring

12

weeksmean±SD

(n)onesamplet-testFBS

(mg/dL)-4.0±18.6

(25)p=0.2897.8±28.3

(27)p=0.163p=0.2336HbA1c

(%)-0.03±0.41

(29)p=0.6900.13±0.45

(32)p=0.098p=0.3888胰島素(mU/mL）-1.98±7.36

(21)p=0.2310.89±3.66

(20)p=0.290p=0.3153糖基化白蛋白(%)0.34±1.30

(23)p=0.2180.67±1.31

(22)p=0.026p=0.6910HOMA-IR-0.91±3.09

(21)p=0.1920.32±1.16

(20)p=0.238p=0.3682CHIBA

StudyAtherosclerosis

201:

345,

2008降低LDL-C能力代謝綜合癥:匹伐他汀組比較好HDL-C匹伐他汀組升高降低non

HDL-C肥胖患者:

匹伐他汀組比較好肝功能酶影響阿托伐他汀組升高對血糖控制影響阿托伐組比較差患者總結(jié):阿托伐他汀(A組)和匹伐他汀(PC組HIB)A比Stu較dy匹伐他汀具有綜合調(diào)脂的作用,是代謝綜合癥/ 患者的理想選擇！PIAT研究Comparative

trial

on

the

effects

of

pitavastatin

and

atorvastatin

onHDL-cholesterol

levels

and

safetyin

patients

with elevated

LDL-cholesterol

and

glucose

intolerance研究目的比較匹伐他汀和阿托伐他汀在持續(xù)升高HDL-C方面的研

究，該研究持續(xù)52周，比較兩種藥物升高HDL-C的作用。研究單位International

University

of

Health

and

Welfare

GraduateSchool

of

Public

Health

Medicine研究作者J.

Sasaki,

etal.研究設(shè)計Randomised

open-label

parallel-group

comparison52周知情同意登錄

隨機分組0開始給藥

給藥期間匹伐他汀2mg/日給藥組阿托伐他汀

10mg/日給藥組26周8周-2~-4周患者數(shù)匹伐他汀組

88

（女性56，64%）阿托伐他汀組85

（女性52，61%）ClinTher

30（6）

1089,

2008PIAT

StudyComparative

trial

on

the

effects

of

pitavastatin

and

atorvastatin

onHDL-cholesterollevels

and

safety

in

patients

with

elevatedLDL-

cholesterol

and

glucose

intolerance治療開始時到治療52周后HDL-C水平變化值%

change

from

baselinep=0.013p=0.093p=0.0348.28.68.83.44.53.62046810第26周第8周

第52

周PitavastatinAtorvastatinPIAT-StudyBaseline

HDL-C

(mg/dL):

Pitavastatin

51.9,

Atorvastatin

51.6Clin

Ther

30

(63)1:

1089,

2008%

change

from

baselinep=0.026p=0.013p=0.0315.86.25.21.51.1242.36810治療開始時到治療52周后Apo

A-I水平變化值PitavastatinAtorvastatinPIAT-Study0第8周

第26周

第52周Baseline

Apo

A-1

(mg/dL):

Pitavastatin

138.7,

Atorvastatin

138.9Clin

Ther30

(6):

1089,

2008Atorva

vs.

Rosuva-

European

Data１)

-匹伐他?。?0‐2(135)(132)(138)(121)(106)(140)(116)(139)52(Week)12Rosuva10

mgRosuva

5

mgAtorva

10

mg( )

：n5(134)00

4 8

12

16

2436(306)(295)(278)(284)(241)(210)52(Week)(

)：n(272)(262)(261)(259)(221)051）Am

Heart

J

2002;144:1044-51

2）興和公司數(shù)據(jù)各種他汀對升高HDL-C的長期效應(yīng)‐2(％)15變化率10(％)15變化率10LIVES研究pitavastatin

effectiveness and

safety

study對例

患者的大型前瞻性上市后臨床研究主要是以接受匹伐他?。?mg?2mg）治療的患者為對象，針對匹伐他汀的的安全性和有效應(yīng)做評價LIVES研究是針對匹伐他汀的例數(shù)最多的安全性研究LIVES

研究設(shè)計0121824

（月）3

6Pitavastatin（1-2

mg/日）項目登記數(shù)據(jù)收集真實處方條件下匹伐他汀的療效和安全性安全性=不良反應(yīng)事件，尤其是下列不良反應(yīng)事件肌病相關(guān)的不良反應(yīng)［橫紋肌溶解癥,肌肉異常癥狀］肝臟不良反應(yīng)［ALT和/或AST異常］白內(nèi)障發(fā)生Jpn

Pharmacol

Ther

36（8）：709,

2008不良反應(yīng)事件（匯總）LIVES(2年數(shù)據(jù))入選評估的患者數(shù)19,925出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者數(shù)2,069不良反應(yīng)的發(fā)生率10.38%Jpn

Pharmacol

Ther

36（8）：709,

2008不良反應(yīng)事件的發(fā)生率嚴(yán)重程度出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者數(shù)輕度1,735

(8.7%)中度307

(1.5%)重度27

(0.1%)嚴(yán)重程度ADR類型發(fā)生率肌肉相關(guān)疾病4.5%2.8%肝功能主要不良反應(yīng)累計不良反應(yīng)發(fā)生率（Kaplan-Meier曲線）Jpn

Pharmacol

Ther

36（8）：709,

20080

1228104（周）30（%）40肝疾病關(guān)聯(lián)肌肉疾病關(guān)聯(lián)全體累

計

發(fā)

生20率10052給藥期間各他汀類嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率0.30.20.100.130.170.34嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率（％）0.4阿托伐他汀1)匹伐他汀

3)瑞舒伐他汀

2)研究病例數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)4,8058,79519,92583027Prog

Med

2005;

25

(1):

131Summery

of

drug

use

investigation

for

CrestorJpn

Pharmacol

Ther

2008;

36

(1):

900.10.20.30.050.120.39不良反應(yīng)發(fā)生率（％）0.4匹伐他汀3）阿托伐他汀1）

瑞舒伐他汀2）病例數(shù)4,8058,79519,921不良反應(yīng)發(fā)生病例6349腎臟及疾病不良反應(yīng)發(fā)生率1)

Prog

Med

25:

131,

2005,

2)

Prog

Med

27:

1159,

2007,

3)Jpn

Pharmacol

Ther

35:

9,

2007腎功能3件尿1件血尿1件腎1件蛋白尿10件腎功能6件尿5件血尿4件腎3件尿頻2件肌紅蛋白尿1件腎結(jié)石癥1件腎病綜合癥1件急性腎功能不全1件性腎病1件蛋白尿4件尿2件尿頻2件排尿1件阿托伐他汀4,8058,795匹伐他汀919,921（0.05%）

6

（0.12%）瑞舒伐他汀

34

（0.39%）腎臟及疾病不良反應(yīng)發(fā)生明細(xì)1)

Prog

Med

25:

131,

2005,

2)

Prog

Med

27:

1159,

2007,

3)Jpn

Pharmacol

Ther

35:

9,

2007LIVES研究總結(jié)(安全性)總不良反應(yīng)不良反應(yīng)發(fā)生率10.4%（2,069/19,925）,主要是輕度為主，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率僅0.13%。肌肉損傷肌肉疾病關(guān)聯(lián)的副作用為4.5%（893例/19,925例）肝功能損傷肝功能損傷副作用2.8%（557例/19,925例）LIVES匹伐他汀在臨床應(yīng)用中安全性較好，適合于患者長期服用！Comparison

of Preventive

Effect

onCardiovascularCirc

J

2011

Jul

25;75(8):1951-9Events

with

Different

Stain

Therapy–the

CIRCLE

Study-CIRCLE

研究不同他汀對心血管事件預(yù)防效果的比較目標(biāo)評估不同他汀對于心血管事件的影響人群PCI術(shù)后的冠心病患者主要終點心源性猝死；致死性、非致死性MI；慢性心衰

；CABG研究設(shè)計回顧性研究主要研究者Kawasaki

Hospital(Kobe

Japan)研究藥物安慰劑

vs

普伐他汀(10.3mg/day)vs.阿托伐他汀(11.3mg/day)vs.匹伐他汀(2.3mg/day)研究周期安慰劑組：19個月/251普伐他汀組：39個月/151阿托伐他汀組：26個月/161匹伐他汀組：27個月/180延期至：70個月無事件生存率(%)0102070Log-rank

p<0.001n=161n=151n=25180604020PitavaAtorvaPravaNon-statin50

6030

40Month

after

PCIn=180Non-satatin(n=135)Prava(n=72)Atova(n=80)Pitava(n=95)PvalueLDL-Cbaseline(mg/dL)103±25128±22134±28134±27<0.001LDL-CFollowup(mg/dL)98±2697±2289±1688±180.0027%changeofLDL-C-2.9±21.9-23.5±16.5-31.9±13.3-32.0±17.4<0.001HDL-Cmbaseline(mg/dL)57±1258±1156±1156±110.28HDL-CFollowup(mg/dL)57±1457±1356±1858±140.83%changeofHDL-C0.3±21.3-2.1±19.6-0.4±20.64.6±19.80.1810080600Log-rank

p<0.000110

20

30405060Non-statinAtorvaPravaPitava70

Month

after

PCI無事件生存率(%)Non-satatin(n=135)Prava(n=72)Atova(n=80)Pitava(n=95)PvalueLDL-Cbaseline(mg/dL)109±26135±20135±24140±29<0.001LDL-CFollowup(mg/dL)106±29102±2087±18