2022年醫(yī)學(xué)專題-第八九章抗膽堿藥

第七章抗膽堿藥第一頁，共三十八頁?？鼓憠A藥（anticholinergicdrugs）是一類能與ACh或擬膽堿藥競爭膽堿受體，妨礙ACh或擬膽堿藥與受體的結(jié)合，從而(cóngér)產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。按其對受體作用的選擇性不同可分為三類：?

M膽堿受體阻滯藥（節(jié)后抗膽堿藥），又稱平滑肌解痙藥如阿托品、山莨菪堿。?N1膽堿受體阻滯藥，又稱神經(jīng)節(jié)阻滯藥，降壓作用強大，如美加明。?N2膽堿受體阻滯藥，又稱骨骼肌松弛藥，主要用作麻醉輔助藥，如琥珀酰膽堿。第二頁，共三十八頁。阿托品和阿托品類生物堿－代表藥物：阿托品藥理作用及作用機制臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及中毒(zhòngdú)禁忌證－其他藥物：山莨菪堿、東莨菪堿內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)

第三頁，共三十八頁。內(nèi)容提要(nèirónɡtíyào)

2.顛茄生物堿的合成(héchéng)、半合成(héchéng)代用品－合成擴瞳藥：后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯－合成解痙藥：季銨類解痙藥異丙托溴銨、溴丙胺太林、格隆溴銨叔銨類解痙藥鹽酸雙環(huán)維林、鹽酸黃酮哌酯、氯化奧昔布寧、貝那替秦－選擇性M受體阻斷藥：哌侖西平、Tripitamine、達(dá)非那新第四頁，共三十八頁。教學(xué)基本(jīběn)要求

掌握：阿托品的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用(yìngyòng)及不良反應(yīng)。熟悉：

1.東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點和臨床應(yīng)用；

2.阿托品合成代用品的分類。了解：溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西平的作用特點。第五頁，共三十八頁。顛茄(diānqié)曼陀羅莨菪(làngdàng)第一節(jié)

阿托品和阿托品類生物堿

第六頁，共三十八頁。一、天然生物堿【來源與化學(xué)】阿托品類生物堿從茄科植物顛茄(diānqié)、曼陀羅、洋金花、唐古特莨菪中提取，包括阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿及樟柳堿等。第七頁，共三十八頁。阿托品（atropine）為托品酸和莨菪堿形成的酯，臨床用其經(jīng)化學(xué)提取獲得的消旋莨菪堿（dl-hyoscyamine）?！倔w內(nèi)過程】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】【應(yīng)用注意】【中毒(zhòngdú)的解救】【禁忌癥】第八頁，共三十八頁。?口服(kǒufú)吸收快，達(dá)血藥峰濃度需1h，t1/2為4h，作用維持為3～4h。?吸收后分布于全身組織，可透過胎盤屏障及血腦屏障，也可經(jīng)黏膜吸收。?肌內(nèi)注射12h內(nèi)有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。第九頁，共三十八頁。?阿托品能競爭性阻斷各種M膽堿受體亞型，大劑量(jìliàng)也可阻斷神經(jīng)節(jié)N1受體。?不同器官對阿托品敏感性有差異，隨劑量的遞增，依次出現(xiàn)對腺體、眼、心臟、平滑肌等的作用，大劑量則出現(xiàn)中樞興奮的不良反應(yīng)腺體分泌減少—瞳孔開大和調(diào)節(jié)麻痹—心率增快—膀胱和胃腸道平滑肌的興奮性下降—中樞作用第十頁，共三十八頁。1．抑制腺體分泌

阻斷M受體。唾液腺和汗腺反應(yīng)最為敏感小劑量（0.5mg）抑制唾液腺分泌，引起口干和皮膚干燥抑制汗腺分泌，可使患者體溫升高抑制淚腺及呼吸道分泌次之對胃酸的分泌影響較小，因為胃酸分泌主要受組胺(zǔàn)和胃泌素等體液因素的調(diào)節(jié)。第十一頁，共三十八頁。2．對眼睛的作用(zuòyòng)（1）擴大瞳孔：環(huán)狀肌松弛退向外緣，輻射肌原有張力保持不變，使瞳孔擴大（2）升高眼內(nèi)壓：環(huán)狀肌退向外緣，其根部變厚，前房角間隙變窄，房水回流障礙，眼內(nèi)壓升高。（3）調(diào)節(jié)麻痹：由于睫狀肌松弛退向外緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，導(dǎo)致屈光度降低，不能將近距離的物體清晰地成像于視網(wǎng)膜上，視近物模糊不清，只適于視遠(yuǎn)物，該作用稱為調(diào)節(jié)麻痹。第十二頁，共三十八頁。第十三頁，共三十八頁。3．松弛內(nèi)臟平滑肌

阿托品能松弛由膽堿能神經(jīng)支配的多種內(nèi)臟平滑肌，對平滑肌處于過度興奮或痙攣時松弛作用最明顯。其松弛內(nèi)臟平滑肌作用的強弱依次為：胃腸道>膀胱>膽管、輸尿管、支氣管>子宮。對括約肌的松弛作用，主要取決于平滑肌的功能狀態(tài)(zhuàngtài)，如胃幽門括約肌痙攣時，阿托品也有松弛作用，但作用不恒定。第十四頁，共三十八頁。4.興奮心臟：?（1）治療量阻斷了節(jié)后副交感神經(jīng)元上的突觸前膜M1-R，減弱了突觸中Ach對遞質(zhì)釋放的負(fù)反饋抑制作用，使Ach的釋放增加，心率短暫減慢。?較大劑量（1～2mg）阻斷竇房結(jié)的M2膽堿受體，從而解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，引起(yǐnqǐ)心率加快。心率加快程度取決于迷走神經(jīng)的張力，迷走神經(jīng)張力高的青壯年心率加速較明顯。?（2）阿托品還能對抗迷走神經(jīng)過度興奮引起的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。第十五頁，共三十八頁。5.血管與血壓：?治療量阿托品對血管與血壓無明顯影響。?大劑量阿托品有明顯擴張皮膚血管和解除小血管痙攣的作用，表現(xiàn)為面部潮紅（以面頸部明顯）與溫?zé)?，可改?gǎishàn)微循環(huán)，增加組織的血流灌注量。?阿托品的擴張血管作用與抗膽堿作用無關(guān)，可能與直接擴張血管或抑制汗腺分泌引起的代償性散熱反應(yīng)有關(guān)。第十六頁，共三十八頁。6．興奮中樞

阿托品可興奮大腦和延腦?大劑量（2～5mg）出現(xiàn)煩躁不安、多語、譫妄?中毒劑量（10mg以上(yǐshàng)）產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運動失調(diào)甚至驚厥等?嚴(yán)重中毒則易由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹而死亡。第十七頁，共三十八頁。1．解除內(nèi)臟絞痛

?對各種內(nèi)臟絞痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀（如尿頻、尿急）療效較好；?對膽絞痛及腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥如哌替啶合用。?舒張支氣管平滑肌的同時抑制腺體分泌，使呼吸道分泌物粘稠度增加，故不宜用于平喘。2．制止(zhìzhǐ)腺體分泌

防止分泌物阻塞呼吸道而發(fā)生吸入性肺炎，常用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴(yán)重盜汗、流涎癥和潰瘍病的輔助用藥。第十八頁，共三十八頁。3．眼科應(yīng)用

①虹膜睫狀體炎：用0.5%～1%阿托品滴眼，可松弛虹膜環(huán)狀肌及睫狀肌，利于炎癥消退。擴瞳作用使虹膜退向外緣可防止虹膜與晶狀體的粘連，常與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應(yīng)用。②驗光配眼鏡和檢查眼底：使睫狀肌松弛，調(diào)節(jié)麻痹，晶狀體固定，能準(zhǔn)確檢測晶狀體的屈光度。由于(yóuyú)阿托品擴瞳作用持續(xù)時間1～2周，調(diào)節(jié)麻痹作用維持2～3天，視力恢復(fù)較慢，已逐漸被作用較短的后馬托品等取代。兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)功能較強，驗光仍需用阿托品充分調(diào)節(jié)麻痹，才能較準(zhǔn)確地檢驗屈光度。第十九頁，共三十八頁。4．治療緩慢型心律失常

治療迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常。劑量過大時可致心率加快，心肌耗氧量增加，出現(xiàn)室顫的危險。5．抗休克

用于治療暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的休克(xiūkè)。大劑量阿托品能解除小血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)，增加重要器官組織的血流灌注量，使回心血量增加，血壓升高，休克得以改善。但休克伴有高熱或心率過速時禁用。6．有機磷酸酯類中毒第二十頁，共三十八頁。第二十一頁，共三十八頁。①副作用：阿托品作用廣泛，副作用較多，常見的有口干、皮膚干燥、視力模糊(móhu)、擴瞳、心悸、高熱、眩暈、排尿困難、便秘等，停藥后可逐漸消失，無需特殊處理。②中毒反應(yīng)：劑量過大除副作用癥狀加重外，可出現(xiàn)煩躁不安、多語、譫妄、幻覺及驚厥等中樞興奮癥狀，嚴(yán)重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷和呼吸麻痹而致死。第二十二頁，共三十八頁。①阿托品抑制(yìzhì)汗腺分泌，高溫狀態(tài)下易致體溫升高。②搶救有機磷酸酯類中毒時，需較大劑量且反復(fù)用藥以達(dá)到“阿托品化”，然后適當(dāng)減量或延長用藥間隔時間以防止中毒。③用于緩慢型心律失常如心動過緩和房室阻滯時，劑量過大可致室性心動過速或心室纖顫，應(yīng)予注意。④慢性心功能不全、甲亢慎用。⑤滴眼時按住內(nèi)眥部，以免流入鼻腔吸收中毒。第二十三頁，共三十八頁?！局卸镜慕饩取拷饩劝⑼衅分卸局饕菍ΠY處理?？捎玫匚縻蛐×?xiǎoliàng)苯巴比妥對抗中樞興奮癥狀，用毛果蕓香堿、毒扁豆堿對抗其外周作用。第二十四頁，共三十八頁?！窘砂Y】前列腺肥大（能使尿道括約肌收縮而加重排尿困難(kùnnɑn)）、青光眼、高熱、心率加快患者禁用。第二十五頁，共三十八頁。山莨菪堿（anisodamine，654-2）?是從茄科植物唐古特莨菪中提取的生物堿。人工合成消旋品稱為654-2。?抑制唾液分泌和擴瞳作用僅為阿托品的1/20～1/10?不易透過血腦屏障，中樞興奮作用較弱。?其平滑肌解痙及心血管抑制作用與阿托品相似。對血管痙攣的解痙作用選擇性較高?解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集(jùjí)，臨床用于治療感染中毒性休克。?由于選擇性高，毒副作用較低，已廣泛替代阿托品用于胃腸絞痛。第二十六頁，共三十八頁。東莨菪堿（scopolamine）茄科植物洋金花的主要成分，是左旋生物堿?對中樞有較強的抑制作用，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠，大劑量淺麻醉作用。?抑制腺體分泌、擴瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用強于阿托品，對心血管系統(tǒng)及平滑肌作用弱。臨床常用于麻醉前給藥。?東莨菪堿具有防暈止吐作用，用于暈車、暈船(yùnchuán)，與苯海拉明合用有增效作用，預(yù)防性用藥效果較好，也可用于妊娠或放射病所致嘔吐?中樞抗膽堿作用，常用于帕金森病，可緩解流涎、震顫和肌肉強直癥狀。?東莨菪堿是洋金花的主要成分，故可代替洋金花作為中藥麻醉劑。不良反應(yīng)同阿托品。第二十七頁，共三十八頁。第二節(jié)合成、半合成衍生物阿托品能特異性地阻斷(zǔduàn)M受體，但選擇性不高，副作用較多。通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，合成選擇性較高的代用品用于臨床。1．合成擴瞳藥

后馬托品（homatropine）、環(huán)噴托酯（cyclopentolate）、托吡卡胺（troicamide）、尤卡托品（eucatropine）。后馬托品較為常用，其擴瞳和調(diào)節(jié)麻痹恢復(fù)時間較短，但調(diào)節(jié)麻痹作用不如阿托品完全，用于擴瞳、驗光配鏡和眼底檢查。第二十八頁，共三十八頁。2．合成解痙藥

①季銨類解痙藥對胃腸道平滑肌痙攣(jìnɡluán)的解痙作用較強，口服吸收差，無中樞作用?溴丙胺太林（propanthelinebromide，普魯本辛），對胃腸道M受體選擇性高，解痙和抑制胃酸分泌作用較強。?用于治療胃及十二指腸潰瘍，與H2受體阻斷藥合用有協(xié)同作用，也可用于胃腸痙攣和妊娠嘔吐。?中毒量可致神經(jīng)肌肉阻斷，引起呼吸麻痹。第二十九頁，共三十八頁。②叔胺類解痙藥?較好的解痙和抑制胃酸分泌作用(zuòyòng)，脂溶性高，易透過血腦屏障，故有中樞作用。?代表藥為貝那替嗪（胃復(fù)康），有解痙、抑制胃酸分泌和安定作用，適用于潰瘍病兼有焦慮癥患者。第三十頁，共三十八頁。3．選擇性M1受體阻滯藥哌侖西平（pirenzepine）和替侖西平（telenzepine）?哌侖西平（又稱吡瘍平）?選擇性M1受體阻滯藥，可阻斷(zǔduàn)胃壁細(xì)胞上的M1受體，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，主要用于消化性潰瘍的治療，與H2受體阻斷藥合用有增效作用。?不易透過血腦屏障，無中樞興奮作用。?口服吸收差，食物可減少吸收，餐前用藥?治療量較少出現(xiàn)口干和視力模糊反應(yīng)。第三十一頁，共三十八頁。Cholinoceptor-BlockingDrugs（Ⅱ）-nicotinicacetylcholinereceptorblockingagents第九章膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥（Ⅱ）

-N膽堿受體阻斷藥第三十二頁，共三十八頁。第一節(jié)神經(jīng)節(jié)阻滯藥又稱NN膽堿受體阻滯藥（ganglionicblockingdrugs）有六烴季銨（hexamethonium，C6）、美加明（mecamylamine）和咪噻吩（阿方那特，trimethaphan）等。由于其作用廣泛，不良反應(yīng)較多，易產(chǎn)生耐受性，目前臨床僅用于高血壓危象(wēixiànɡ)、高血壓腦病和用作麻醉輔助藥，以發(fā)揮控制性降壓作用。輕、中度高血壓患者一般不用。第三十三頁，共三十八頁。第二節(jié)骨骼肌松弛藥又稱NM膽堿受體阻滯藥（簡稱(jiǎnchēng)肌松藥，skeletalmuscularrelaxants）能選擇性地作用于運動神經(jīng)終板膜上的N2受體，阻斷神經(jīng)沖動向骨骼肌傳遞，導(dǎo)致肌肉松弛。按其作用機制不同，為去極化型（depolarizingmuscularrelaxants）非去極化型（nondepolarizingmuscularrelaxants）第三十四頁，共三十八頁。一、去極化型肌松藥這類藥物與運動神經(jīng)終板膜上的N2受體結(jié)合，使肌細(xì)胞膜產(chǎn)生持久去極化作用，對ACh的反應(yīng)減弱或消失，導(dǎo)致骨骼肌松弛。作用特點為：①用藥早期可出現(xiàn)短時肌束顫動，這與藥物作用不同部位骨骼肌去極化出現(xiàn)的時間快慢有關(guān)，以頸部、四肢和腹部(fùbù)肌松最明顯，作用快而短暫。②連續(xù)用藥可出現(xiàn)快速耐受性。③抗AChE藥不能拮抗其肌肉松弛作用，反而使肌肉松弛增強。④治療量并無神經(jīng)節(jié)阻斷作用，反而有興奮作用。該類藥物的代表藥物為琥珀酰膽堿臨床應(yīng)用?用于氣管插管、氣管鏡、食管鏡等短時的小手術(shù)?也可作全麻時的輔助藥，使在較淺麻醉下骨骼肌完全松弛，從而減少全麻藥(máyào)的用量，以提高外科手術(shù)的安全性。第三十五頁，共三十八頁。二、非去極化型肌松藥（競爭型肌松藥）（competitivemuscularrelaxants）