頭痛寧膠囊治療偏頭痛隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗項目總負責人于生元教授申辦方陜西步長制藥有限公司合同研究組織北京國信澤鼎國際醫(yī)藥科技有限公司數(shù)據(jù)管理單位北京思瑞森國際醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)計分析單位北京大學臨床研究所目錄方案介紹項目里程碑項目完成情況項目質量管理方案介紹試驗目的試驗設計樣本大小方法療程評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的有效性和安全性隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗400例，試驗組200例，對照組200例試驗組服用頭痛寧膠囊對照組服用頭痛寧膠囊模擬劑。導入期4周，療程為4周，隨訪4周頭痛寧膠囊臨床試驗項目里程碑2015.05.15
完成入組100%2015.01.30
出組50%2015.08.152015.12~2016.3
完成全部出組
數(shù)據(jù)統(tǒng)計項目里程碑2014年1月14日獲得中國人民解放軍總醫(yī)院臨床試驗批件項目完成情況第一例病例導入時間：2014年06月10日；入組時間：2014年07月07日；最后一例病例結束時間：2015年08月15日。整個試驗時間跨度：404天。完成情況首末例入組情況中心號中心名稱藥物編號導入時間入組時間最后一次訪視時間首例04河北省人民醫(yī)院0612014-06-102014-07-072014-09-02末例10天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院1982015-05-192015-06-162015-08-15末例10天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院1992015-05-192015-06-162015-08-15末例10天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院2002015-05-192015-06-162015-08-15末例14中山大學附屬第三醫(yī)院2652015-05-192015-06-162015-08-11項目完成情況中心號中心藥物編號例數(shù)01北京大學人民醫(yī)院001-020，153-160，269-3006002重慶市涪陵中心醫(yī)院021-040，149-152，333-340，361-3684003長海醫(yī)北省人民醫(yī)院061-080，369-4005205湖北省人民醫(yī)林二院101-120，321-3323207江蘇省人民醫(yī)院121-1402008四川大學華西醫(yī)院141-148809沈陽軍區(qū)總醫(yī)院161-180，341-3604010天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院181-2002011西安大學第一附屬醫(yī)院201-2202012中國人民解放軍總醫(yī)院221-240，301-3204013湘雅醫(yī)院241-2602014中山大學第三醫(yī)院261-2688總例數(shù)400例項目質量管理3、監(jiān)查力度：監(jiān)查頻率每月1-2次，每次7天左右
a、首例入組
b、入組30%
c、入組70%
d、入組100%e、出組100%PM重點把關區(qū)域經(jīng)理跟進4、脫落率控制：脫落率均控制在20%以內
部分中心配備CRC跟蹤受試者隨訪。各中心病例分布情況1415各中心病例分布情況16各中心病例分布情況17總體病例情況組別脫落數(shù)脫落率(%)P值剔除數(shù)剔除率(%)P值A組42.000.25973.500.175B組94.5021.00合計133.2592.25FAS集：A組200例，B組200例；PPS集：A組189例，B組189例；SS集：A組200例，B組200例。脫落剔除原因失訪（11例，剔除出PPS）違背入選排除標準（6例，其中超出年齡范圍1例，發(fā)病年齡大于50歲，血小板低2例，剔除PPS）使用養(yǎng)血清腦活血止痛的禁忌用藥（1例，剔除PPS）違背方試驗方案（3例，剔除PPS）依從性差（1例74.7%，剔除PPS）18基線-人口學20項目指標A組B組合計統(tǒng)計量P年齡（歲）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.3970.692Mean(SD)38.48(13.04)37.96(13.33)38.22(13.17)Wilcoxon秩和檢驗性別男n(%)55(27.50%)55(27.50%)110(27.50%)0.0001.000女n(%)145(72.50%)145(72.50%)290(72.50%)卡方檢驗合計(缺失)200(0)200(0)400(0)身高（cm）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.6310.528Mean(SD)163.81(6.63)164.51(6.66)164.16(6.64)Wilcoxon秩和檢驗體重（kg）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-0.0080.993Mean(SD)60.02(8.72)60.07(9.46)60.05(9.09)Wilcoxon秩和檢驗基線-頭痛發(fā)作情況21項目指標A組B組合計統(tǒng)計量P發(fā)作次數(shù)（次）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1050.269Mean(SD)4.89(1.92)4.67(1.87)4.78(1.90)發(fā)作天數(shù)（天）N(Missing)200(0)200(0)400(0)0.6430.520Mean(SD)6.66(3.15)6.38(2.90)6.52(3.03)發(fā)作持續(xù)時間（h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)4.907<0.001Mean(SD)19.22(6.49)16.08(6.70)17.65(6.77)發(fā)作疼痛程度（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)6.479<0.001Mean(SD)7.42(1.30)6.60(1.52)7.01(1.47)發(fā)作間隔時間（h）N(Missing)200(0)200(0)400(0)-1.3860.166Mean(SD)87.34(37.45)91.89(41.59)89.62(39.59)發(fā)作伴隨癥狀（分）N(Missing)200(0)200(0)400(0)1.1340.257Mean(SD)1.49(1.10)1.38(1.07)1.44(1.08)頭痛療效評價指標2324主要療效指標（1）-應答率(FAS)以隨訪時疼痛發(fā)作頻率或疼痛發(fā)作天數(shù)較基線期減少≥50%定義為應答。26主要療效指標（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）
（FAS）A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))2.37(1.51)0.51(1.44)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))2.80(1.61)0.64(1.54)<0.00127主要療效指標（2）-頭痛每月發(fā)作次數(shù)（次）
（PPS）A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))2.42(1.51)0.54(1.47)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))2.87(1.59)0.68(1.58)<0.00128主要療效指標（3）-每月頭痛日數(shù)（天）
(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))3.63(2.56)0.63(2.41)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))4.17(2.76)0.88(2.62)<0.00130主要療效指標（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）
(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))4.18(5.21)-0.19(5.48)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))5.57(5.64)0.24(5.59)<0.00131主要療效指標（4）-每月平均頭痛持續(xù)時間（h）
(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))4.29(5.27)-0.21(5.63)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))5.82(5.66)0.24(5.75)<0.00132主要療效指標（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS)基線治療期治療后1個月A組B組A組B組A組B組無頭痛發(fā)作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.50%)4(2.00%)2(1.00%)輕微頭痛n(%)6(3.00%)8(4.00%)9(4.50%)8(4.00%)21(10.50%)6(3.00%)中度頭痛n(%)18(9.00%)52(26.00%)101(50.50%)58(29.00%)143(71.50%)73(36.50%)嚴重頭痛n(%)176(88.00%)140(70.00%)90(45.00%)133(66.50%)32(16.00%)119(59.50%)合計(缺失)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)200(0)統(tǒng)計量14.123CMH檢驗12.572CMH檢驗65.682CMH檢驗P值<0.001<0.001<0.00133主要療效指標（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS)基線治療期治療后1個月A組B組A組B組A組B組無頭痛發(fā)作n(%)0(0.00%)0(0.00%)0(0.00%)1(0.53%)4(2.12%)2(1.06%)輕微頭痛n(%)6(3.17%)8(4.23%)9(4.76%)8(4.23%)20(10.58%)6(3.17%)中度頭痛n(%)17(8.99%)49(25.93%)98(51.85%)55(29.10%)137(72.49%)70(37.04%)嚴重頭痛n(%)166(87.83%)132(69.84%)82(43.39%)125(66.14%)28(14.81%)111(58.73%)合計(缺失)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)189(0)統(tǒng)計量13.106CMH檢驗13.081CMH檢驗62.797CMH檢驗P值<0.001<0.001<0.00134主要療效指標（5）-每月平均頭痛程度效果(FAS)注：圖標展示嚴重頭痛程度患者占的比例。35主要療效指標（5）-每月平均頭痛程度效果(PPS)注：圖標展示嚴重頭痛程度患者占的比例。36主要療效指標（6）-HIT-6量表評分(FAS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))11.09(8.20)1.36(4.16)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))13.63(8.38)1.82(5.05)<0.00137主要療效指標（6）-HIT-6量表評分(PPS)A組B組P值基線-治療期(Mean(SD))11.31(8.26)1.37(4.26)<0.001基線-治療后1月(Mean(SD))13.97(8.34)1.85(5.16)<0.00138次要療效指標（1）-發(fā)作間隔時間（h）(FAS)39次要療效指標（1）-發(fā)作間隔時間（小時）(PPS)40次要療效指標（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(FAS)41次要療效指標（2）-發(fā)作伴隨癥狀評分(PPS)安全性42A組B組項目例次人數(shù)百分率例次人數(shù)百分率P值不良事件242311.50%20199.50%0.625與研究藥物相關不良事件110.50%210.50%1.000嚴重不良事件000.00%000.00%-與研究藥物相關的嚴重不良事件000.00%000.00%-導致脫落的不良事件000.00%000.00%-偏頭痛與周圍敏化
萬琪南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院內容偏頭痛發(fā)作與轉化--------機制的重要性周圍敏化是轉化的關鍵因素周圍敏化的本質目前治療的缺憾與困惑偏頭痛的轉歸年齡(y)1０y3０y5０y初始發(fā)作女性:75%男性:25%1/3發(fā)作同前1/3頻繁發(fā)作1/3慢性發(fā)作2/3女性更年期改善或消失約1/2男性改善或消失合并有：眩暈焦慮抑郁藥物濫用缺血中風老年性偏頭痛少年發(fā)作：周期性發(fā)作頭痛是進展性疾病4%-5%為慢性每日頭痛其中75%的原因是由偏頭痛轉化而來30%-50%的慢性每日頭痛與藥物濫用有關50%-70%的病因不明發(fā)作性偏頭痛慢性偏頭痛2800萬1000萬LoderE,BiondiD.Headache.2003;43:135-143.頻繁發(fā)作偏頭痛
偏頭痛發(fā)作類型之間的關系無偏頭痛慢性偏頭痛低頻偏頭痛高頻偏頭痛偏頭痛的轉化無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛疼痛特點脹、跳痛脹、跳痛脹跳痛和其它
類型的疼痛對生活與學習
輕度影響
中度影響嚴重影響發(fā)作特點≤每月1次≥每月2次≥每月15天×3個月×
3個月病理生理特點腦干起搏點腦干起搏點腦干起搏點
周圍敏化周圍敏化周圍敏化
中樞敏化中樞敏化
腦網(wǎng)絡異常無頭痛偶發(fā)性頭痛頻發(fā)性頭痛慢性頭痛慢性每日性頭痛基礎與臨床的研究存在的問題疼痛相關基因（國際上已有研究）炎癥基因（？）情感基因（？）精神障礙相關基因（？）藥物依賴基因Na+、Ca2+、ATPK+（？）IL-1β炎癥小體痛覺過敏痛覺過敏疼痛超敏擴散性痛？？痛覺過敏疼痛超敏擴散性痛抑郁焦慮痛覺過敏疼痛超敏擴散性痛抑郁焦慮功能性痛激活的基因蛋白靶點臨床表現(xiàn)2022/11/11RaoufR,QuickK,WoodJN:JClinInvest.2010;120(11):3745–3752特點：傷害感受器激活自發(fā)痛：持續(xù)性誘發(fā)痛：
痛覺過敏誘發(fā)部位：病變區(qū)域根據(jù)受損組織和自主神經(jīng)參與，各種疼痛表現(xiàn)：
脹痛與跳痛
刺痛
灼痛
等
特點：動作電位異常
發(fā)放自發(fā)痛：常無誘發(fā)痛：痛覺過敏
痛覺超敏誘發(fā)技術：觸摸誘發(fā)部位：受累神經(jīng)疼痛表現(xiàn)：放電樣痛特點：突觸功能異常
（LTP形成）自發(fā)痛：常無誘發(fā)痛：痛覺過敏
痛覺超敏誘發(fā)技術：觸摸、受涼等誘發(fā)部位：受累神經(jīng)為中心的附近感覺區(qū)域疼痛表現(xiàn)：陣發(fā)性麻木
陣發(fā)性疼痛
放電樣疼痛周圍敏化的本質特點初級傷害感覺神經(jīng)元形態(tài)與功能都發(fā)生改變。主要表現(xiàn)在：
感覺末梢上傷害感受器大量表達
動作電位頻率和傳遞更加異常
突觸前膜釋放疼痛信號遞質更多組織損傷（釋放化學因子）傷害感受器激活（敏化）形成疼痛信號（動作電位）三叉神經(jīng)節(jié)細胞炎癥小體形成IL-1β\IL-6三叉神經(jīng)節(jié)細胞合成大量CGRP頸髓后角突觸前膜處釋放CGRP（傳遞疼痛信號）
初級傷害感覺神經(jīng)元周圍敏化的示意圖+Wanqietal.BrainRe
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