婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師例分析專題報(bào)告（體細(xì)胞腫瘤起源的卵黃囊瘤）

婦產(chǎn)科醫(yī)師晉升副高（正高）職稱病例分析專題報(bào)告單位：***姓名：***現(xiàn)任專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***申報(bào)專業(yè)技術(shù)職務(wù)：***2022年**月**日女性生殖系統(tǒng)體細(xì)胞腫瘤起源的卵黃囊瘤病例報(bào)告上皮性腫瘤伴卵黃囊瘤(yolksactumor，YST)成分多見于呼吸消化道及泌尿道，女性生殖系統(tǒng)罕見，2016年該類腫瘤被建議統(tǒng)一命名為體細(xì)胞腫瘤起源的YST(SDYST)。目前國內(nèi)外文獻(xiàn)共報(bào)道了36例卵巢SDYST(絕經(jīng)前女性卵巢YST起源不明，未納入該分析)，13例子宮內(nèi)膜SDYST，尚無宮頸、陰道及外陰SDYST的報(bào)道。2010年11月至2017年12月北京協(xié)和醫(yī)院共診治女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤13059例，其中2例女性生殖系統(tǒng)SDYST，占0．015%。SDYST臨床表現(xiàn)主要為腹部包塊、陰道不規(guī)則出血及子宮增大。該類腫瘤侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，CA125及甲胎蛋白(AFP)等腫瘤標(biāo)記物術(shù)前常升高，疾病得以控制時(shí)恢復(fù)正常，疾病進(jìn)展時(shí)再次升高。診斷主要依據(jù)組織學(xué)及免疫組化。目前治療多采取根治性手術(shù)及術(shù)后輔助治療?，F(xiàn)結(jié)合我院診治病例及文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)SDYST進(jìn)行描述，以增加臨床認(rèn)識(shí)。1臨床資料例1，28歲，已婚，因“經(jīng)期延長、經(jīng)量增多1+年，腹脹1個(gè)月”于2010年11月9日就診于我院。外院超聲提示大量腹水，除外消化系統(tǒng)疾病后行診斷性刮宮，術(shù)后病理:(子宮內(nèi)膜、宮頸內(nèi)膜)子宮內(nèi)膜腺癌，伴腺體鱗化。2010年10月20日曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“剖腹探查術(shù)+病灶活檢術(shù)”，術(shù)中見大網(wǎng)膜有一約20cm×10cm×6cm瘤結(jié)節(jié)，與橫結(jié)腸粘連致密，盆腔腹膜彌漫粟粒樣瘤結(jié)節(jié)。術(shù)后病理示:(腹膜、大網(wǎng)膜)子宮內(nèi)膜樣腺癌伴卵黃囊樣分化。術(shù)后第7天予TAP靜脈腹腔聯(lián)合化療1程(紫素120mg+阿霉素60mg靜脈化療、順鉑150mg腹腔化療)。入院查體:宮體如孕8周大，質(zhì)軟。經(jīng)陰道超聲提示:子宮增大(6．5cm×6．9cm×4．6cm)，內(nèi)膜明顯增厚1．4cm，回聲不均，內(nèi)膜周邊血流信號(hào)較豐富;雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常。腫瘤標(biāo)記物CA125129U/ml(正常值≤35U/ml)，CA19923U/ml(正常值≤34U/ml)，AFP1522ng/ml(正常值≤20ng/ml)，β-HCG518．9mIU/ml(正常值≤5mIU/ml)。2010年12月8日我院行“腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，完全切凈。子宮大小為10cm×8cm×5cm，剖視子宮，宮腔內(nèi)可見菜花樣腫物伴壞死，中等質(zhì)地，大小6cm×3cm×2．5cm，腫瘤切面灰白色。術(shù)后病理:(子宮內(nèi)膜)高-中分化子宮內(nèi)膜樣癌伴卵黃囊瘤樣分化，F(xiàn)IGOⅣ期，兩種成分間可見明顯轉(zhuǎn)化區(qū)，轉(zhuǎn)移瘤的成分和原發(fā)病灶相同，而子宮肌層、宮頸、闌尾、雙附件及髂淋巴結(jié)均未見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化:卵黃囊腫瘤細(xì)胞過碘酸希夫反應(yīng)(PAS)染色陽性;卵黃囊瘤成分AFP染色強(qiáng)陽性，而子宮內(nèi)膜樣腺癌成分為陰性;AE1/AE3在子宮內(nèi)膜樣腺癌和卵黃囊瘤兩種成分均染色陽性;子宮內(nèi)膜樣腺癌染色陽性:EMA、CA125和CK7，證實(shí)其為上皮性腫瘤，并且p53(灶性+);EＲ、PＲ和HCG在兩種腫瘤成分染色均陰性。術(shù)后2天，血清AFP和β-HCG分別降至166．4ng/ml、13．7mIU/ml，而CA125降至正常。術(shù)后輔以6程TC(紫杉醇、卡鉑)，AFP在TC化療4程后恢復(fù)正常，但β-HCG降而復(fù)升，給予EMA/EP(依托泊苷、甲氨蝶呤和放線菌素/依托泊苷和順鉑)2程、PEB(順鉑、依托泊苷和博來霉素)2程，β-HCG仍波動(dòng)于5～20mIU/ml?？紤]此現(xiàn)象為異常的垂體反饋，停止化療嚴(yán)密觀察隨訪。3個(gè)月后患者的血清AFP及β-HCG再次升高，予2療程FAVE方案(氟脲苷、更生霉素、依托泊苷和長春新堿)行姑息性化療，血清AFP升至311．1ng/ml，β-HCG升至2716．5mIU/ml。給予奧沙利鉑200mg、環(huán)磷酰胺800mg靜脈化療1程，患者放棄進(jìn)一步治療，失訪。例2，58歲，絕經(jīng)后女性，因“自觸及下腹部包塊20+天，伴大便困難、尿頻”于2017年3月就診于我院。超聲提示:子宮后方混合回聲13．5cm×9．0cm×10．7cm，壁及分隔上可探及短條狀血流信號(hào)，局部囊腔內(nèi)可見不規(guī)則團(tuán)塊狀中等回聲，范圍約6．1cm×5．1cm×5．0cm，未探及明顯血流信號(hào)。腫瘤標(biāo)記物AFP219．7ng/ml，CA125、CA199及CEA均正常。合并高血壓、糖尿病、心肌梗死史。婦科查體:右附件區(qū)可捫及直徑約15cm囊實(shí)性包塊，界清，活動(dòng)度欠佳。2017年3月于我院行“開腹探查+全面分期術(shù)”。術(shù)中見子宮及左附件萎縮，右卵巢腫瘤直徑約10cm，且與周圍腸管、腹膜粘連固定，余處探查未見轉(zhuǎn)移灶。術(shù)后石蠟病理:(右附件)卵巢透明細(xì)胞癌，伴卵黃囊瘤成分，可見兩種成分的過渡區(qū)。免疫組化:(蠟塊1)AFP(部分+)，SALL-4(+)，EMA(部分+)，CK7(部分+)，p53(－)，EＲ(－)，PＲ(－)，PAX-8(部分+)，P16(部分+)，Vimentin(－)，WT-1(－)，CK20(局灶+)，Ki-67(index約55%)，OCT3/4(－)，NapsinA(－);(蠟塊2)SALL-4(局部+)，CK7(+)，EMA(+)，NapsinA(－);(蠟塊3)AE1/AE3(－)，NapsinA(－)。診斷:卵巢透明細(xì)胞癌伴卵黃囊瘤Ic期。術(shù)后經(jīng)我院婦科腫瘤專業(yè)組討論，給予PEB(按周)化療3程，血清AFP在第1程化療后恢復(fù)正常，CA125及CA199在術(shù)前、術(shù)后化療過程及隨訪中均正常。第3療程PEB化療后，患者發(fā)生急性心肌梗死、急性腦梗死而暫?；煟壳叭栽诶^續(xù)隨訪中。無瘤生存期9個(gè)月。2例患者的臨床特點(diǎn)及免疫組化特點(diǎn)見表1、表2。2討論YST多發(fā)生于女性和男性生殖道，尤其是性腺，也可發(fā)生于性腺外區(qū)，最常見的是骶尾區(qū)、大腦、縱膈和腹膜后［1－3］。在女性生殖道，YST很少發(fā)生于卵巢以外的組織，如子宮體、宮頸、陰道或外陰［4－6］，其中陰道是性腺外YTS最常見的區(qū)域［7］，但陰道原發(fā)YST非常少見。上皮性腫瘤伴YST成分最常發(fā)生于呼吸消化道及泌尿道。女性生殖道的苗勒氏管上皮性腫瘤可發(fā)展為滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤或YST，但較罕見，大部分為腺癌伴YST成分同時(shí)伴/不伴絨癌、胚胎癌。Mcnamee等提議將這些上皮性腫瘤伴YST成分的叫做“體細(xì)胞來源的YST”，并且建議對(duì)不同部位發(fā)生的此種腫瘤進(jìn)行統(tǒng)一命名［8］。2．1女性生殖系統(tǒng)體細(xì)胞腫瘤起源的YST的發(fā)生機(jī)制卵巢YST是原始生殖細(xì)胞沿卵黃囊方向分化的結(jié)果，是兒童和青春期女性常見的卵巢惡性腫瘤之一，多發(fā)生于30歲之前，少見于40歲以上女性，發(fā)生于絕經(jīng)后婦女罕見，且多伴發(fā)卵巢上皮性腫瘤［9］，或更罕見的沒有可辨認(rèn)的卵巢上皮性腫瘤前體。對(duì)于絕經(jīng)后女性卵巢YST的起源存在多種學(xué)說，目前認(rèn)為腫瘤化生是最佳理論，即體細(xì)胞癌獲得生殖細(xì)胞分化能力從而出現(xiàn)卵巢上皮性腫瘤伴YST成分［10］。性腺外原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤的發(fā)生機(jī)制存有爭議，文獻(xiàn)報(bào)道中起源于子宮內(nèi)膜樣腺癌的卵巢YST支持性腺外YST可能起源于體細(xì)胞腫瘤，通過異常分化而來。本文報(bào)道的2例患者組織學(xué)均可見上皮性腫瘤及YST兩種成分的過渡區(qū)，再次證實(shí)了這類腫瘤中的YST成分來源于體細(xì)胞腫瘤的異常分化。2．2女性生殖系統(tǒng)體細(xì)胞腫瘤起源的YST的臨床特點(diǎn)卵巢SDYST的臨床表現(xiàn)無特異性，多為陰道不規(guī)則出血、腹部包塊、腹痛、腹脹或子宮增大，但其侵襲性較卵巢單純YST更強(qiáng)，即使早期，預(yù)后也很差。子宮內(nèi)膜原發(fā)YST轉(zhuǎn)移發(fā)生早，且易侵襲到周圍組織，轉(zhuǎn)移途徑為血液和淋巴系統(tǒng)。子宮內(nèi)膜SDYST的臨床表現(xiàn)尚不明確。本文報(bào)道的第1例患者為子宮內(nèi)膜SDYST，其血清學(xué)AFP及CA125術(shù)后迅速下降，疾病進(jìn)展時(shí)升高，表明兩者可作為該腫瘤對(duì)治療反應(yīng)性及監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的標(biāo)記物。HCG雖升高，但未得到組織病理學(xué)證實(shí)。通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，已報(bào)道多例HCG升高但無組織學(xué)證據(jù)的病例，表明其確實(shí)存在滋養(yǎng)細(xì)胞分化。第2例患者術(shù)前僅血清AFP升高，術(shù)后輔助化療1程后即恢復(fù)正常，且在化療過程中及化療后隨訪中未見升高，影像學(xué)檢查也未證實(shí)腫瘤復(fù)發(fā)跡象。一般情況下，SDYST患者血清學(xué)檢查多可發(fā)現(xiàn)AFP升高，可輕度增高或高達(dá)上萬，并且與組織學(xué)中YST成分含量相關(guān)［11］。但值得注意的是，極少數(shù)患者的血清學(xué)AFP處于正常范圍內(nèi)，可能與腫瘤期別較早相關(guān)。血清學(xué)CA125常升高，并且在術(shù)后或腫瘤得到控制時(shí)顯著下降，而在疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)顯著升高，此點(diǎn)同AFP。大量AFP抑制了T淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白IgA與IgG的產(chǎn)生，機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受損，可能促使癌細(xì)胞生長加快、腫瘤復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后不良。2．3女性生殖系統(tǒng)體細(xì)胞腫瘤起源的YST的診斷及鑒別診斷女性生殖系統(tǒng)SDYST罕見且診斷困難，發(fā)生率較難確定。自1987年Ｒutgers等［12］報(bào)道了第1例起源于卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌的YST，此后有多例報(bào)道。目前國內(nèi)外共36例卵巢SDYST報(bào)道，其中1例上皮性腫瘤成分為良性上皮性腫瘤-黏液性囊腺瘤［13］，1例為透明交界性腫瘤［8］。惡性上皮性腫瘤成分中，卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌較常見，共12例，卵巢透明細(xì)胞癌11例。值得注意的是，文獻(xiàn)報(bào)道中有17例為絕經(jīng)后女性卵巢單純YST，考慮其所起源的上皮性腫瘤成分被YST的過度生長所完全取代［11］。此外，共報(bào)道了13例子宮內(nèi)膜SDYST，其中1例為絕經(jīng)前子宮內(nèi)膜原發(fā)YST伴透明細(xì)胞癌［14］，12例為絕經(jīng)后女性子宮內(nèi)膜原發(fā)YST伴惡性上皮性腫瘤(惡性苗勒氏管混合瘤2例［15－16］，子宮內(nèi)膜腺癌1例［17］，漿液性腺癌2例［18－19］，混合性上皮性腫瘤7例［19－20］)。目前尚無宮頸、陰道及外陰SDYST的報(bào)道。我院診治的2例女性生殖道SDYST患者中，其原發(fā)部位分別為卵巢及子宮內(nèi)膜。當(dāng)YST發(fā)生于性腺外部位，且發(fā)生在少見年齡段，加之其組織學(xué)多樣性及傾向于模仿體細(xì)胞腫瘤，而使正確診斷極富有挑戰(zhàn)［21］。其診斷主要根據(jù)組織學(xué)及免疫組化，鏡下可見上皮性腫瘤及YST(疏松網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、嗜酸性小體即S-D小體)兩種組織成分的典型組織學(xué)特點(diǎn)，但有時(shí)需與透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌等相鑒別。既往認(rèn)為，免疫組化中AFP染色陽性在YST的組織學(xué)診斷中很重要。但研究發(fā)現(xiàn)，多種其它腫瘤也有此表現(xiàn)［22］，并且并非所有YST均可表現(xiàn)為AFP陽性［23］。診斷YST的新標(biāo)記物，如GPC-3、SALL-4等對(duì)其組織學(xué)診斷也有幫助。CK7和EMA是鑒別卵巢YST和子宮內(nèi)膜樣腺癌的重要標(biāo)記物，YST中兩者染色常為陰性，而在子宮內(nèi)膜樣腺癌成分中常為陽性［8］。2．4女性生殖系統(tǒng)體細(xì)胞腫瘤起源的YST的治療及預(yù)后女性生殖系統(tǒng)SDYST極為罕見，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。由于YST的漏診或誤診，治療效果不佳。目前治療策略為初治時(shí)采取根治性手術(shù)切除、術(shù)后輔助化療，若初治時(shí)手術(shù)較困難，可先行新輔助化療。即使腫瘤初治時(shí)處于早期，由于YST成分存在，需術(shù)后輔助治療。卵巢原發(fā)SDYST患者初始手術(shù)范圍多采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)或全面分期術(shù)，但其化療方案的選擇使我們處于兩難的境地。經(jīng)長期探索及臨床經(jīng)驗(yàn)積累，建議其初始化療選擇針對(duì)惡性生殖細(xì)胞腫瘤的方案，然后添加以鉑類為基礎(chǔ)的針對(duì)卵巢上皮癌的化療方案［24］，如PEB/PVB方案聯(lián)合TC方案。從其轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)組織學(xué)角度考慮，建議輔助治療選擇以鉑類為基礎(chǔ)的對(duì)卵巢上皮癌和生殖細(xì)胞腫瘤均有效的化療方案［8，11］。發(fā)生于子宮內(nèi)膜、宮頸、陰道及外陰的SDYST患者，建議采用相應(yīng)部位的腫瘤手術(shù)原則。由于女性生殖系統(tǒng)卵巢外SDYST報(bào)道的病例極少甚至尚無相關(guān)報(bào)道，其化療方案尚不明確。需注意的是，對(duì)于外陰YST的隨訪，血清學(xué)AFP并不是一個(gè)敏感的腫瘤標(biāo)記物［25］，其可能并不能幫助此疾病的診斷以及在隨訪過程中監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)，該點(diǎn)與卵巢YST不同［26］。此外，監(jiān)測腫瘤治療情況的較敏感的血清學(xué)腫瘤標(biāo)記物AFP在化療期間?？蛇_(dá)到正常，但是這可能只反應(yīng)了混合性腫瘤的一種成分的消退［27］。卵巢SDYST侵襲性強(qiáng)，即使臨床期別較早，預(yù)