洛鉑基礎(chǔ)篇 (1)課件

1德國原研一類新藥專利保護(hù)國家醫(yī)保注射用洛鉑

學(xué)術(shù)部景王茹高效低毒不交叉耐藥2一、鉑類配合物的研發(fā)歷程3順鉑1845年，意大利化學(xué)家佩綸（MichelPeyrone）合成1893年，配位化學(xué)創(chuàng)始人維爾納（AlfredWerner）解析cis-diamminedichloroplatinum(II)cisDDPtrans-diamminedichloroplatinum(II)trans-DDP51974年，當(dāng)時(shí)順鉑療效已被肯定，但由于其嚴(yán)重腎毒性，使臨床研究一度停頓下來。1976年，發(fā)現(xiàn)使用利尿劑可以大大緩解腎毒性，才將順鉑的臨床研究向前推進(jìn)了一步。第二次是在一段時(shí)間內(nèi)，順鉑的應(yīng)用被局限在睪丸腫瘤，卵巢癌等少數(shù)幾個(gè)癌種之中。1976年開始的順鉑與其它藥物（5-Fu等）聯(lián)合治療中晚期腫瘤的研究，發(fā)現(xiàn)順鉑與其它抗癌藥物有很好的協(xié)同作用，不但提高了對(duì)已有腫瘤的反應(yīng)率而且可以擴(kuò)大抗癌譜，因而鞏固了順鉑在臨床中的地位。第三次是順鉑投入市場(chǎng)中，碰到的最大問題是使用順鉑后引起的惡心嘔吐。為此許多患者拒絕使用順鉑，使其臨床應(yīng)用在80年代初期一度出現(xiàn)徘徊。此后，昂丹司瓊的出現(xiàn)使順鉑在癌癥化療中的地位更加鞏固。順鉑不順6近代抗癌藥物發(fā)展的第3個(gè)里程碑抗癌譜廣、抗癌活性強(qiáng)、易于聯(lián)合化療促進(jìn)了化療“根治概念”的提出在過去30余年里有幾千個(gè)新的鉑類化合物進(jìn)入篩選，其中有28個(gè)化合物進(jìn)入臨床研究，有5個(gè)化合物已獲得批準(zhǔn)進(jìn)入市場(chǎng)，還有1～2個(gè)化合物或?qū)@得生產(chǎn)批文高效、低毒、不交叉耐藥7已上市的鉑類配合物8洛鉑的引進(jìn)、消化吸收、再創(chuàng)新德國ASTAMedica原研；2004年9月海南長安國際制藥成功轉(zhuǎn)化了洛鉑在中國的知識(shí)產(chǎn)權(quán),獲得獨(dú)家生產(chǎn)經(jīng)營專利（ZL94106670.3）和一類新藥證書；2005年3月建成洛鉑凍干粉針生產(chǎn)線，通過國家GMP認(rèn)證；2005年9月獲SFDA生產(chǎn)批件，50mg規(guī)格上市；2007年4月被遴選為國家十一五“863計(jì)劃”重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目；2008年3月獲SFDA補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)批件，10mg規(guī)格上市；2008年10月獲SFDA擴(kuò)大適應(yīng)癥臨床研究批件；2009年11月被遴選為國家醫(yī)保產(chǎn)品；2011年3月“863計(jì)劃”課題通過科技部驗(yàn)收(結(jié)題)2011年12月被遴選為貴州省重大科技專項(xiàng)；2012年9月被遴選為國家十二五重點(diǎn)科技攻關(guān)項(xiàng)目。鉑類抗腫瘤藥發(fā)展歷程cisplatincarbplatinnedaplatinoxaliplatinlobaplatinsunplatin1012理化性質(zhì)微溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100--不到1000ml中溶解略溶：系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30--不到100ml中溶解14藥代動(dòng)力學(xué)PhaseIIandpharmacokineticstudyoflobaplatininpatientswithrelapsedovariancancer.BrJCancer.1995Jun;71(6):1302-7.史健,袁志芳,劉偉娜等.國產(chǎn)注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究.中國藥學(xué)雜志,2007;42(24):1888-1891.15不經(jīng)肝臟代謝，藥效學(xué)不受肝功能影響不損害腎臟功能腎功能受損導(dǎo)致洛鉑半衰期延長，造成患者體內(nèi)藥物蓄積，藥物蓄積導(dǎo)致血小板下降等不良反應(yīng)增加肌酐清除率可作為個(gè)體用藥劑量調(diào)整工具JanWelink,etal.ClinicalCancerResearch,1999,5:2349-2358.穩(wěn)定性GuchelaarHJ,etal.Syabilityofthenewanticancerplatinumanalogue1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact(Lobaplatin;D-19446)inintravenoussolutions.PharmRes,1992,9(6):808-811方成玲,金描真,林曉泉,等.洛鉑在不同溫度生理鹽水中的穩(wěn)定性.中國新藥雜志,2012,21(19):2321-2325.抗瘤譜18不良反應(yīng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)洛鉑的FBA以鉑類為基礎(chǔ)的一、二線聯(lián)合化療以鉑類為主或含有鉑類的聯(lián)合方案占所有化療方案的70%-80%胸腹腔灌注化療；動(dòng)脈灌注化療；術(shù)中、術(shù)后局部用藥。為可逆性骨髓抑制為洛鉑劑量限制性毒性一般初次發(fā)生在化療第2或3個(gè)周期化療后7-10天出現(xiàn)，10-14天達(dá)最低值，約3周后恢復(fù)血小板下降與肌酐清除率明顯相關(guān)化療周期越多血小板減低越嚴(yán)重，恢復(fù)越慢多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移癌患者較易出現(xiàn)血小板減低IV度血小板抑制，恢復(fù)時(shí)間更長肝癌或有凝血功能障礙者慎用劑量限制性毒性--PLT降低CIT－－

化療所致血小板減少共識(shí)一：CIT的診斷以及病情評(píng)估化療致血小板減少PLT<100×109/L血液學(xué)檢查病情評(píng)估血小板減少嚴(yán)重程度Ⅰ度(PLT＞75.0×109/L)Ⅱ度(50.0-75.0×109/L)Ⅲ度(25.0-50.0×109/L)Ⅳ度(PLT＜25.0×109/L)出血嚴(yán)重程度有出血癥狀無出血癥狀專家共識(shí)2非化療致血小板減少根據(jù)病因治療共識(shí)二：CIT的治療注：1、血小板生長因子停藥指征：血小板≥100×109/L或至血小板較用藥前升高50×109/L。2、需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平3、IL-11在腎功能受損患者須減量使用，在老年患者，尤其有心臟病史者慎用4、ONS指南重點(diǎn)提示：對(duì)于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史

的患者，尤其是老年患者，使用rhIL-11應(yīng)慎重。輸注血小板輸注血小板+rhTPOCIT是否出血PLT<10x109/L輸注血小板輸注血小板+rhTPOPLT:10-75x109/LrhTPO/rhIL-11PLT>75x109/L密切觀察血小板及出血情況是否共識(shí)三：CIT的二級(jí)預(yù)防化療結(jié)束后6-24小時(shí)內(nèi)開始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素是否注：1、二級(jí)預(yù)防用藥是指對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重血小板減少

而預(yù)防應(yīng)用血小板生長因子以保證化療順利進(jìn)行的方法2、對(duì)于采用GC/GP方案者，可以在化療第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次3、對(duì)于已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10天PLT<75x109/L時(shí)開始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素

①既往有出血史②化療前血小板計(jì)數(shù)<75x109/L③順鉑、卡鉑、洛鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療④腫瘤骨髓浸潤⑤體能評(píng)分差⑥既往接受過放療30用法用量稀釋液4h內(nèi)應(yīng)用（2-8℃）單獨(dú)用藥：50mg/m2

聯(lián)合用藥：30mg/m2

5ml注射用水溶解5%Glucose250-500mliv.gtt2hq3w10mg/支50mg/支31160