藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院藥物毒理學(xué)課件第二章 藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物毒理學(xué)第二章藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)藥物毒理學(xué)第二章毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：

運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)吸收和消除的過(guò)程和特點(diǎn),探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學(xué)。毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：33第一節(jié)藥物體內(nèi)過(guò)程與毒性第一節(jié)5一、藥物吸收環(huán)節(jié)的毒性吸收（absorption）：藥物自給藥部位透過(guò)機(jī)體的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

影響藥物吸收的因素：機(jī)體、藥物本身、給藥途徑5一、藥物吸收環(huán)節(jié)的毒性影響藥物吸收的因素：機(jī)體、藥物本身6（一）經(jīng)消化道吸收:

影響消化道對(duì)毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的質(zhì)、量3.毒物在胃腸道各部位的停留時(shí)間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.首過(guò)效應(yīng)6（一）經(jīng)消化道吸收:7胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution7胃酸微生物群蠕動(dòng)度消化酶稀釋8代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物8代謝代謝糞作用部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈9胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收

氣體、揮發(fā)性溶劑或顆?？山?jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km鼻咽支氣管肺泡毒物9胃血（二）經(jīng)肺吸收鼻支肺泡毒物10（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.附屬器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺3.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過(guò)皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）10（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮11靜脈注射(Veininjection)肌肉注射(Intramuscularinjection):

簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過(guò),吸收快而全皮下注射(subcutaneousinjection)

(四）注射給藥特點(diǎn)是吸收迅速、完全。影響因素：局部循環(huán)情況

11靜脈注射(Veininjection)(四）注射給12二、藥物分布環(huán)節(jié)的毒性分布（distribution）：藥物自血液中隨血液循環(huán)經(jīng)過(guò)一系列生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)各組織器官中的過(guò)程。取決于①藥物的理化性質(zhì)②藥物與血漿蛋白結(jié)合能力③藥物的pKa值及體液的pH值④組織器官血流量⑤藥物和組織的親和力⑥體內(nèi)屏障現(xiàn)象（barrier）12二、藥物分布環(huán)節(jié)的毒性分布（distribution）13（一）表觀分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時(shí)血藥濃度推測(cè)藥物在體內(nèi)分布情況:Vd小，C0大，進(jìn)入組織少，分布窄；Vd大，C0小，進(jìn)入組織多，分布廣。13（一）表觀分布容積distributionvolum藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細(xì)胞外液201471總體液553826組織結(jié)合------0～25藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%15在血液中蓄積，血漿蛋白結(jié)合在肝腎蓄積在脂肪組織中蓄積在骨骼中蓄積（二）毒物在組織儲(chǔ)存15在血液中蓄積，血漿蛋白結(jié)合（二）毒物在組織儲(chǔ)存161、藥物與血漿蛋白的結(jié)合①可逆的②結(jié)合型藥物的藥理活性暫時(shí)消失，暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中，③影響被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；但不影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。④兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象。161、藥物與血漿蛋白的結(jié)合①可逆的17unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible17unbound90mg10mgboundunbound18與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉18與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%bound192.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子192.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白藥物、毒物肝203.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存（保護(hù)作用）高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存機(jī)制：藥物與骨組織中的無(wú)機(jī)鹽經(jīng)磷灰?guī)r結(jié)晶的互換吸附含有氟、鉛等金屬的化合物203.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存（保護(hù)作用）高脂溶性的有機(jī)化21（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers血眼屏障21（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarrier生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過(guò)程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑.三、藥物生物轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)的毒性

1.藥物代謝的部位

肝臟：

肝外部位：腸、腎、腦

等生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）藥物在機(jī)體內(nèi)232.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①極性增強(qiáng)，水溶性加強(qiáng)；水溶性降低

②毒性降低；產(chǎn)生毒性代謝物232.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：24I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性

活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄24I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂25專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶（細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：25專一性酶如ChE,MAO等3.生物轉(zhuǎn)化酶26CYP2D6家族亞家族酶1）細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。26CYP2D6家族亞家族酶1）細(xì)胞色素P450藥物代謝酶27Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）27Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P28常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長(zhǎng)期飲酒Smoking吸煙28常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin29Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑29Chloramphenicol氯霉素常302）谷光苷肽S－轉(zhuǎn)移酶glutathioneStransferase（GST）是一組具有多種生理功能的同工酶家族,廣泛分布于動(dòng)植物體內(nèi),作為機(jī)體的II相解毒酶,參與機(jī)體的解毒作用

302）谷光苷肽S－轉(zhuǎn)移酶四、藥物排泄環(huán)節(jié)的毒性藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁四、藥物排泄環(huán)節(jié)的毒性藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排321.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有不與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過(guò)③腎小管主動(dòng)分泌：如丙磺舒，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性④腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身、尿量的多少、血和尿的pH有關(guān)）321.經(jīng)尿液排泄③腎小管主動(dòng)分泌：33藥物本身；尿量的多少；尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。33藥物本身；34水楊酸水楊酸苯丙胺苯丙胺A、酸性尿時(shí)

B、堿性尿時(shí)血液血液尿液尿液臨床意義？34水楊酸水楊酸A、酸性尿時(shí)352.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道膽汁排泄被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進(jìn)入長(zhǎng)槍，然后隨糞便排泄。肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）：有些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁，隨后排泄到小腸被水解，游離型藥物可經(jīng)腸粘膜吸收，由門靜脈重新進(jìn)入全身體循環(huán)，使藥物作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。352.經(jīng)其它途徑排泄肝腸循環(huán)（hepato-entera36經(jīng)肺排泄：揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄：鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁排泄：許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。經(jīng)頭發(fā)排泄：某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。36經(jīng)肺排泄：揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄：鉛第二節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)第二節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：

運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過(guò)程和特點(diǎn),進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律，了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的分布及其靶器官，為進(jìn)一步進(jìn)行其他毒性試驗(yàn)提供依據(jù)，并為今后臨床用藥以及藥物過(guò)量的診斷、治療提供依據(jù)。毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：39(1)有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)；(2)了解毒性作用機(jī)制；(3)明確重復(fù)用藥的動(dòng)力學(xué)特征;(4)探討毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系(5)分析動(dòng)物毒性表現(xiàn)對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值一、毒代動(dòng)力學(xué)研究目的39(1)有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)；一、毒代動(dòng)力學(xué)研究目的40二、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容（一）房室概念和房室模型：

動(dòng)力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。為反映藥物分布狀況的假設(shè)空間，凡攝取或消除藥物速率相似的組織器官均可劃為同一房室。

40二、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容（一）房室概念和房室模型：41①一室模型分三類：靜脈注射染毒；非靜脈注射和重復(fù)染毒

藥物tlogC吸收消除41①一室模型藥物tlogC吸收42一室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除

一室模型計(jì)算公式：42一室模型（First-ordercompartment43②二室模型多數(shù)藥物吸收后首先分布到血流豐富的組織器官，然后在分布到血流較少的組織器官，故可設(shè)想機(jī)體是由兩個(gè)相互貫通的中央室和周邊室組成。藥物吸收消除中央室周邊室分布logCt分布曲線消除曲線43②二室模型多數(shù)藥物吸收后首先分布到血流豐富44二室模型藥物中央室周邊室吸收消除分布44二室模型藥物中央室周邊室吸收消除分布45

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

分布相初始濃度e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303A+B

45二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:461、半衰期（half-lifetime,t1/2）指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。意義：

①藥物分類的依據(jù)②確定給藥間隔時(shí)間③預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間：通常恒速經(jīng)脈滴注或分次恒量給藥，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期，消除速度與給藥速度相等即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度④預(yù)測(cè)藥物基本消除的時(shí)間：通常停藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)半衰期，藥量消除96%以上即達(dá)到基本消除（二）毒物消除動(dòng)力學(xué)參數(shù)461、半衰期（half-lifetime,t1/2）472、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，按血藥濃度C推算體內(nèi)全部藥物A在理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd=A/C0㏒C㏒C0t0①推測(cè)藥物在體內(nèi)分布情況②推測(cè)藥物排泄速度472、表觀分布容積（apparentvolumeof483、血漿清除率（plasmaclearance，CL）

指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈，即單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)。

CL=keVd

單位為L(zhǎng)·h-1。意義：反映清除藥物的主要器官肝、腎的功能狀態(tài)速率常數(shù)K：可定量比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，速率常數(shù)越大，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程進(jìn)行得越快。483、血漿清除率（plasmaclearance，CL）494、曲線下面積（Areaundercurve，AUC）

——反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量

CpCmaxMTC-最低中毒濃度MEC-最低有效濃度tTpeakAUC單位：ngh/mL494、曲線下面積（Areaundercurve，AUC50藥物的消除（elimination）指藥物進(jìn)入血液循環(huán)后進(jìn)行分布、代謝、和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過(guò)程。藥物消除的規(guī)律：dC/dt=-kCn

n=1，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics）

n=0，零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics）k：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)k越大，消除過(guò)程進(jìn)行的越快5、毒物消除動(dòng)力學(xué)50藥物的消除（elimination）指藥物進(jìn)入血51一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-kCCt=C0e-ktlnCt=lnC0-kt當(dāng)Ct/C0=0.5

時(shí)，有t1/2=ln0.5/k=0.693/k

指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多,當(dāng)血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降，也稱恒比消除。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-k

Ct=C0-kt

當(dāng)Ct/C0=0.5

時(shí)，有t1/2=0.5C0/k指血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除,與血藥濃度無(wú)關(guān)，也稱恒量消除。51一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)52一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較低，完全在代謝排泄的控制能力之內(nèi)，此時(shí)藥物按恒比消除2.時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為指數(shù)曲線，縱坐標(biāo)用對(duì)數(shù)時(shí)則為直線3.t1/2

恒定4.一次用藥，通常停藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)t1/2，藥量消除96%以上，可以認(rèn)為藥物已經(jīng)基本消除如K=0.5100mg502512.56.25

3.1352一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較低，完全在代謝排泄53一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒C

0

ttC

0

53一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒CttC54零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較高，超過(guò)了代謝排泄的能力范圍，機(jī)體只能按最大量即恒量消除2.時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線，縱坐標(biāo)用對(duì)數(shù)時(shí)則為曲線3.t1/2

不恒定4.一次用藥，藥物在體內(nèi)基本消除的時(shí)間隨用藥量的加大而延長(zhǎng)600mg3.13

5006.25

40012.5300

2520050100

54零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較高，超過(guò)了代謝排泄55零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒C

0

ttC

0

55零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒CttC56連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)Css。第1次用100mg，一個(gè)t1/2后余50mg；第2次100，體內(nèi)150一個(gè)t1/2后余75mg；第3次100，體內(nèi)175一個(gè)t1/2后余87.5mg；第4次100，體內(nèi)187.5一個(gè)t1/2后余93.8mg；第5次100，體內(nèi)193.8一個(gè)t1/2后余96.9mg；第6次100，體內(nèi)196.9一個(gè)t1/2后余98.4mg；56連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用57按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物連續(xù)給藥的藥時(shí)曲線圖57按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物連續(xù)給藥的藥時(shí)曲線圖58連續(xù)多次給藥的毒物血漿濃度變化2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用藥，超比例地升高血藥濃度，理論上無(wú)Css，易致蓄積中毒。第1次用400mg，8h后余300mg；第2次400，體內(nèi)7008h后余

600mg；第3次400，體內(nèi)1000

8h后余900mg；第4次400，體內(nèi)1300

8h后余1200mg；第5次400，體內(nèi)1600

8h后余1500mg；第6次400，體內(nèi)1900

8h后余1800mg；58連續(xù)多次給藥的毒物血漿濃度變化2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用59連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物連續(xù)給藥的時(shí)量曲線圖CpMTC蓄積中毒t59連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物連續(xù)給60(三)生理房室動(dòng)力學(xué)模型生理毒代動(dòng)力學(xué)模型是根據(jù)生理學(xué)、生物化學(xué)與解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。是一種比較符合毒物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的具體情況狀況的模型。以“生理學(xué)室”代替經(jīng)典模型中的房室，這些“生理學(xué)室”分別代表與毒物體內(nèi)分布有主要關(guān)系的單個(gè)或多個(gè)器官組織或體液。

60(三)生理房室動(dòng)力學(xué)模型61生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：1.這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。2.能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。3.通過(guò)體表面積換算，相同模型能反映藥物通過(guò)不同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。4.能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。61生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：62生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)：1.需要較多的信息2.許多數(shù)學(xué)方程式較難掌握3.許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。盡管如此，生理毒代動(dòng)力學(xué)無(wú)論在理論上還是應(yīng)用上，都比經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)在毒理學(xué)領(lǐng)域有應(yīng)用前景。62631、毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)須提供：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型主要參數(shù)：時(shí)量曲線、AUC、轉(zhuǎn)運(yùn)速率等2、比較三種劑量對(duì)吸收、分布、消除的影響3、必要時(shí)需提供代謝產(chǎn)物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)631、毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)須提供：三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)64需考慮的因素：1，動(dòng)物選擇選用與毒理學(xué)研究相同的種屬與品系；單一物種單一性別，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)最少3個(gè)樣本;最好同一動(dòng)物多次采樣，盡量避免多只動(dòng)物合并樣本，以減少個(gè)體誤差。

64需考慮的因素：652，劑量選擇

劑量設(shè)置主要由受試種屬的毒理學(xué)反應(yīng)和藥理學(xué)效應(yīng)決定。采用與毒理學(xué)研究中相同的或擬用的劑量。(1)低劑量:即無(wú)毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于或剛剛超過(guò)推薦病人(或已知的)的最高用量；(2)中劑量：根據(jù)毒性研究的目的，通常為低(或高)劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù))，以正確體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系；(3)高劑量：有明顯毒性反應(yīng)的劑量，但在實(shí)驗(yàn)期限內(nèi)一般不應(yīng)有動(dòng)物中毒死亡。如果毒代動(dòng)力學(xué)研究先于毒性研究，劑量應(yīng)該為0.1LD50、0.01LD50、0.001LD50.如果出現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)特征，應(yīng)該對(duì)所有毒性結(jié)果解釋，分析劑量、暴露于毒性之間的關(guān)系。652，劑量選擇663，染毒途徑選擇均采用與毒理學(xué)研究相同途徑或人通常的接觸途徑。以改變給藥途徑(例如吸入、體表或非腸道釋放)來(lái)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。需比較人體現(xiàn)行和推薦的給藥途徑：AUC和Cmax。若AUC和Cmax高于現(xiàn)行的，必須確定新的給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全范圍；若無(wú)顯著變化，則非臨床毒性研究側(cè)重于局部毒性研究。

663，染毒途徑選擇674，樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇樣本種類：血樣、尿樣，有時(shí)可選擇唾液、膽汁、腦脊液等采樣時(shí)間點(diǎn)選擇：選擇適宜的間隔時(shí)間采樣，應(yīng)滿足藥物中毒評(píng)估的要求，應(yīng)包括吸收相、分布相和消除相。采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型另行研究。一般吸收相和分布相至少有3次以上，消除相有4-10次。靜脈染毒，8-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)采樣；非靜脈染毒，10-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)674，樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇68時(shí)間（分）血漿藥物濃度(mg/L)

口服靜脈注射

一次給藥①初段取濃度接近零的②峰值附近的點(diǎn)盡可能密③末端至少2個(gè)點(diǎn)相隔較遠(yuǎn)8-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)68時(shí)間（分）血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注695，測(cè)定方法高效液相色譜、放射免疫分析、放射性核素法、GC-MS、LC-MS、LC-MS/MS等695，測(cè)定方法706，代謝產(chǎn)物的測(cè)定目的：比較動(dòng)物與人的代謝途徑、代謝速度和程度上的異同。

(1)當(dāng)受試藥物為前體藥物而其代謝產(chǎn)物是活性藥物時(shí)；(2)當(dāng)藥物可被轉(zhuǎn)化為一種或多種具有藥理或毒理活性代謝產(chǎn)物，且這些產(chǎn)物可導(dǎo)致明顯的組織器官反應(yīng)時(shí)；(3)代謝物累計(jì)超過(guò)藥物劑量1%時(shí)；

上述情況在毒性研究中給予動(dòng)物受試藥后，測(cè)定主要代謝產(chǎn)物的血漿或組織濃度是評(píng)價(jià)中毒量的合適手段。706，代謝產(chǎn)物的測(cè)定717，數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)分析

對(duì)實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理、擬合，得出藥時(shí)關(guān)系的數(shù)學(xué)表達(dá)式，計(jì)算AUC、Cmax和Tmax參數(shù)。所獲數(shù)據(jù)應(yīng)能對(duì)中毒量進(jìn)行有代表性的評(píng)價(jià)。但由于動(dòng)力學(xué)參數(shù)存在個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的差異，毒代動(dòng)力學(xué)資料的動(dòng)物樣本較小，因此通常不需要高精度的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)該注意平均值或中位數(shù)的計(jì)算，在某些情況下，個(gè)體動(dòng)物的數(shù)據(jù)可能比統(tǒng)計(jì)分析的成組資料更為重要。717，數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)分析728，實(shí)驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)與總結(jié)

指對(duì)得到的毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、毒性效應(yīng)結(jié)果的評(píng)價(jià)、以及應(yīng)用毒代動(dòng)力學(xué)資料對(duì)毒理學(xué)結(jié)果進(jìn)行解釋的綜合報(bào)告。應(yīng)提供動(dòng)力學(xué)研究分析方法的概述，及其選擇測(cè)定基質(zhì)和藥物的依據(jù)。動(dòng)力學(xué)資料在申報(bào)資料中的位置，取決于是特異地對(duì)某一毒性研究，還是能支持所有的毒性試驗(yàn)。728，實(shí)驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)與總結(jié)73四、毒代動(dòng)力學(xué)研究的特殊問(wèn)題1，單次染毒毒物代謝動(dòng)力學(xué)

一般采用嚙齒類動(dòng)物。不包括毒物代謝的評(píng)價(jià)，通常在藥品開(kāi)發(fā)的早期進(jìn)行，這些研究一般早于生物分析方法建立之前，因此無(wú)法進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。如果需要對(duì)其進(jìn)行研究，可在研究中采集血漿樣本，儲(chǔ)存以備后期分析，但要求待分析物在樣本基質(zhì)中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)合乎要求。單劑量動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果有助于劑量方案的選擇，并有助于預(yù)測(cè)給藥期間藥物毒性效應(yīng)的速率和持續(xù)時(shí)間，這可為后期研究選擇合適的劑量水平。為解決在單劑量毒性研究中出現(xiàn)的問(wèn)題，在此項(xiàng)研究完成后可另進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。

73四、毒代動(dòng)力學(xué)研究的特殊問(wèn)題1，單次染毒毒物代謝動(dòng)力學(xué)742，重復(fù)染毒毒代動(dòng)力學(xué)選用嚙齒和非嚙齒動(dòng)物（雌雄兼用）。給藥方案和種屬選擇要盡可能與藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)原則相符合。初期重復(fù)劑量研究過(guò)程（超過(guò)14天）中，對(duì)合適的劑量水平中毒過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)：全身暴露情況、性別和種屬差異、劑量相關(guān)性、是否有潛在的蓄積傾向和肝藥酶的誘導(dǎo)或抑制作用。早期毒性研究結(jié)果出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，對(duì)特定藥物的監(jiān)測(cè)或特征描述可以擴(kuò)大、縮小或修改。后期研究采用的步驟將依據(jù)前期研究的結(jié)果和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案中出現(xiàn)的問(wèn)題采取相應(yīng)的變化：減少取樣次數(shù)等。

742，重復(fù)染毒毒代動(dòng)力學(xué)753，遺傳毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)當(dāng)體外遺傳毒性試驗(yàn)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，應(yīng)使用不同方法證明體內(nèi)全身暴露水平，通過(guò)測(cè)定血漿或全血藥物濃度和相關(guān)物質(zhì)的濃度水平來(lái)評(píng)價(jià)藥物暴露情況。當(dāng)體外遺傳毒性研究出現(xiàn)陰性結(jié)果時(shí)，毒代動(dòng)力學(xué)（體內(nèi)暴露試驗(yàn)）可以較好地描述所用種屬的全身中毒情況或?qū)μ囟ńM織的毒性效應(yīng)。

753，遺傳毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)764，致癌毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)目的：了解藥物及其代謝物的全身暴露情況及其與致癌毒性的內(nèi)在相關(guān)性。臨床需要長(zhǎng)期使用的藥物要進(jìn)行致癌毒性研究。以最大耐受量或者治療量的100倍作為致癌試驗(yàn)的高劑量。對(duì)受試藥及其代謝物導(dǎo)致全身中毒量進(jìn)行評(píng)價(jià)。764，致癌毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)775，生殖毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)

一般生殖毒性試驗(yàn)（大鼠），運(yùn)用反復(fù)染毒毒性試驗(yàn)的一般原則；致畸敏感期毒性實(shí)驗(yàn)（大鼠和兔子），限母體；圍生期毒性實(shí)驗(yàn)（大鼠），評(píng)價(jià)特定時(shí)期（妊娠后期、分娩及新生兒早期）對(duì)母體、胚胎、胎仔或新生動(dòng)物的藥物暴露、受試物從乳汁中的分泌對(duì)新生動(dòng)物全身暴露的作用。775，生殖毒性的毒物代謝動(dòng)力學(xué)78

雌性動(dòng)物的毒代動(dòng)力學(xué)的研究關(guān)系到確定孕期或哺乳期母體、胚胎、胎兒或新生兒的中毒量。評(píng)價(jià)藥物在乳汁中分泌可確定其在新生兒的中毒作用。為研究藥物在胚胎/胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)以及隨乳汁分泌，必要時(shí)可附加孕期或哺乳期毒代動(dòng)力學(xué)研究。78雌性動(dòng)物的毒代動(dòng)力學(xué)的研究關(guān)系到確定孕期或哺乳79五、反復(fù)給藥的組織分布研究

組織分布研究是非臨床動(dòng)力學(xué)研究的重要組成部分。對(duì)于大多數(shù)藥物，應(yīng)用靈敏度高專一性強(qiáng)的方法進(jìn)行單劑量組織分布研究，能對(duì)組織分布和累積的可能性提供恰當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)。在單劑量組織分布研究、毒性和毒代動(dòng)力學(xué)研究資料的基礎(chǔ)上，可開(kāi)展反復(fù)給藥的研究。并非所有的藥物都需要進(jìn)行反復(fù)給藥的組織分布研究。這類研究最適合于半衰期長(zhǎng)、不完全消除和具有不能預(yù)見(jiàn)的器官毒性化合物。反復(fù)給藥的組織分布研究設(shè)計(jì)和時(shí)程應(yīng)逐例確定。79五、反復(fù)給藥的組織分布研究組織分布研究801，反復(fù)給藥組織分布研究的條件

(1)當(dāng)單劑量組織分布研究提示受試藥物和(或)代謝產(chǎn)物在器官或組織半衰期顯著超過(guò)血漿消除半衰期，且超過(guò)毒性試驗(yàn)給藥時(shí)間間隔2倍以上時(shí)。(2)反復(fù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)或毒代動(dòng)力學(xué)研究中，血液中藥物(或代謝產(chǎn)物)的穩(wěn)態(tài)水平顯著高于單劑量動(dòng)力學(xué)研究所預(yù)期的濃度時(shí)。（3)單劑量組織分布實(shí)驗(yàn)中，藥物的主要分布組織的病理學(xué)變化具有關(guān)鍵意義，而這些變化是短期毒性研究和藥理學(xué)研究所未預(yù)見(jiàn)到的，病灶部位的器官和組織應(yīng)為研究重點(diǎn)。

(4)擬開(kāi)發(fā)特異性靶向釋放藥物時(shí)。801，反復(fù)給藥組織分布研究的條件812，反復(fù)給藥組織分布研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施

應(yīng)針對(duì)進(jìn)行反復(fù)給藥組織分布研究的具體情況選擇劑量水平和動(dòng)物種屬?？刹捎梅派湫酝凰貥?biāo)記藥物或靈敏度和專一性足夠的其它方法。應(yīng)該用已獲藥代動(dòng)力學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)資料來(lái)選擇反復(fù)給藥組織分布研究的給藥期限，一般認(rèn)為最短為1周。當(dāng)全血(血漿)藥物和(或)代謝物濃度未達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)應(yīng)選更長(zhǎng)的給藥期限，一般不應(yīng)大于3周。在有嚴(yán)重藥物蓄積的器官和組織中應(yīng)考慮測(cè)定原形藥物和(或)代謝產(chǎn)物，或在根據(jù)這些資料闡明器官毒性機(jī)制時(shí)也應(yīng)考慮測(cè)定原形藥物和(或)代謝產(chǎn)物。812，反復(fù)給藥組織分布研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施82復(fù)習(xí)題1、一室模型與二室模型2、一級(jí)消除和零級(jí)消除的特點(diǎn)3、血藥濃度半衰期、Vd、CL、AUC82復(fù)習(xí)題1、一室模型與二室模型藥物毒理學(xué)第二章藥物的毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)藥物毒理學(xué)第二章毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：

運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)吸收和消除的過(guò)程和特點(diǎn),探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學(xué)。毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：853第一節(jié)藥物體內(nèi)過(guò)程與毒性第一節(jié)87一、藥物吸收環(huán)節(jié)的毒性吸收（absorption）：藥物自給藥部位透過(guò)機(jī)體的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。

影響藥物吸收的因素：機(jī)體、藥物本身、給藥途徑5一、藥物吸收環(huán)節(jié)的毒性影響藥物吸收的因素：機(jī)體、藥物本身88（一）經(jīng)消化道吸收:

影響消化道對(duì)毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性質(zhì)2.胃腸道存留食物的質(zhì)、量3.毒物在胃腸道各部位的停留時(shí)間4.胃腸道的吸收面積和吸收能力5.胃腸道局部的pH6.首過(guò)效應(yīng)6（一）經(jīng)消化道吸收:89胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution7胃酸微生物群蠕動(dòng)度消化酶稀釋90代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物8代謝代謝糞作用部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈91胃腸道血液（二）經(jīng)肺吸收

氣體、揮發(fā)性溶劑或顆粒可經(jīng)由肺部吸收，如吸人給藥(吸入麻醉)、噴霧給藥(噴霧劑)，因此藥物可通過(guò)肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用。呼吸道表面積30～100M2，毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約2000km鼻咽支氣管肺泡毒物9胃血（二）經(jīng)肺吸收鼻支肺泡毒物92（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮膚吸收的途徑1.單純擴(kuò)散（大部分親脂性毒物）2.附屬器官吸收：毛囊、汗腺、皮脂腺3.經(jīng)破損皮膚部位吸收影響毒物通過(guò)皮膚吸收的因素1.毒物的性質(zhì)和濃度2.皮膚的酸堿度、水分含量、面積和厚度。3.皮膚的解剖和生理特性（與年齡、種族和種屬有關(guān)）10（三）經(jīng)皮膚吸收成人的體表面積約1.8平方米毒物通過(guò)皮93靜脈注射(Veininjection)肌肉注射(Intramuscularinjection):

簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過(guò),吸收快而全皮下注射(subcutaneousinjection)

(四）注射給藥特點(diǎn)是吸收迅速、完全。影響因素：局部循環(huán)情況

11靜脈注射(Veininjection)(四）注射給94二、藥物分布環(huán)節(jié)的毒性分布（distribution）：藥物自血液中隨血液循環(huán)經(jīng)過(guò)一系列生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)各組織器官中的過(guò)程。取決于①藥物的理化性質(zhì)②藥物與血漿蛋白結(jié)合能力③藥物的pKa值及體液的pH值④組織器官血流量⑤藥物和組織的親和力⑥體內(nèi)屏障現(xiàn)象（barrier）12二、藥物分布環(huán)節(jié)的毒性分布（distribution）95（一）表觀分布容積distributionvolume體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比，Vd非體內(nèi)生理空間，因此也叫表觀分布容積(Apparentvolumeofdistribution)

A：體內(nèi)藥物總量C：平衡時(shí)血藥濃度推測(cè)藥物在體內(nèi)分布情況:Vd小，C0大，進(jìn)入組織少，分布窄；Vd大，C0小，進(jìn)入組織多，分布廣。13（一）表觀分布容積distributionvolum藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%70kg人的體液（L）給1g化合物后血漿濃度（mg/L）血漿4.53

333總細(xì)胞外液201471總體液553826組織結(jié)合------0～25藥物（毒物）在人體內(nèi)的分布情況區(qū)域總量的%97在血液中蓄積，血漿蛋白結(jié)合在肝腎蓄積在脂肪組織中蓄積在骨骼中蓄積（二）毒物在組織儲(chǔ)存15在血液中蓄積，血漿蛋白結(jié)合（二）毒物在組織儲(chǔ)存981、藥物與血漿蛋白的結(jié)合①可逆的②結(jié)合型藥物的藥理活性暫時(shí)消失，暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中，③影響被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；但不影響主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。④兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象。161、藥物與血漿蛋白的結(jié)合①可逆的99unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible17unbound90mg10mgboundunbound100與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%boundThyroxine甲狀腺素Warfarin華法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛爾SodiumValproate丙戊酸鈉18與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物>95%bound1012.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶藥物、毒物有機(jī)酸肝臟、腎臟中的金屬硫蛋白金屬離子192.藥物在肝臟和腎臟的儲(chǔ)存肝臟細(xì)胞內(nèi)的蛋白藥物、毒物肝1023.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存（保護(hù)作用）高脂溶性的有機(jī)化合物，如硫噴妥。4.藥物在骨骼組織的儲(chǔ)存機(jī)制：藥物與骨組織中的無(wú)機(jī)鹽經(jīng)磷灰?guī)r結(jié)晶的互換吸附含有氟、鉛等金屬的化合物203.藥物在脂肪組織中的儲(chǔ)存（保護(hù)作用）高脂溶性的有機(jī)化103（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障BloodBrainBarrier胎盤屏障Placentalbarriers血眼屏障21（三）體內(nèi)生物膜屏障（membranebarrier生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）藥物在機(jī)體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變并形成其衍生物以及分解產(chǎn)物的過(guò)程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑.三、藥物生物轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)的毒性

1.藥物代謝的部位

肝臟：

肝外部位：腸、腎、腦

等生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）藥物在機(jī)體內(nèi)1052.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：

I相反應(yīng)II相反應(yīng)藥物代謝物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（結(jié)合）藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：①極性增強(qiáng)，水溶性加強(qiáng)；水溶性降低

②毒性降低；產(chǎn)生毒性代謝物232.藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個(gè)步驟：106I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性

活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水

排泄24I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂107專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶（細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450）

生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細(xì)胞色素P-450氧化酶。其特點(diǎn)是:專一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響3.生物轉(zhuǎn)化酶的特點(diǎn)及種類：25專一性酶如ChE,MAO等3.生物轉(zhuǎn)化酶108CYP2D6家族亞家族酶1）細(xì)胞色素P450藥物代謝酶系，CYP450是Ⅰ相反應(yīng)中促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，有許多種同工酶。26CYP2D6家族亞家族酶1）細(xì)胞色素P450藥物代謝酶109Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

eˉ

eˉ

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（結(jié)合）（活化）（加氧）（藥物氧化）27Fe3+-ODP-450HOHP-450P-450P110常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡馬西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黃霉素Chronicalcoholintake長(zhǎng)期飲酒Smoking吸煙28常見(jiàn)的肝藥酶誘導(dǎo)劑Phenytoin111Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸鹽Sulphonamides磺胺類藥Phenylbutazone保泰松Isoniazid異煙肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奧美拉唑常見(jiàn)的肝藥酶抑制劑29Chloramphenicol氯霉素常1122）谷光苷肽S－轉(zhuǎn)移酶glutathioneStransferase（GST）是一組具有多種生理功能的同工酶家族,廣泛分布于動(dòng)植物體內(nèi),作為機(jī)體的II相解毒酶,參與機(jī)體的解毒作用

302）谷光苷肽S－轉(zhuǎn)移酶四、藥物排泄環(huán)節(jié)的毒性藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程排泄途徑尿液糞便肺臟汗腺乳汁四、藥物排泄環(huán)節(jié)的毒性藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排1141.經(jīng)尿液排泄①絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外②只有不與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過(guò)③腎小管主動(dòng)分泌：如丙磺舒，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性④腎小管的重吸收：脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身、尿量的多少、血和尿的pH有關(guān)）321.經(jīng)尿液排泄③腎小管主動(dòng)分泌：115藥物本身；尿量的多少；尿液pH值對(duì)藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效。33藥物本身；116水楊酸水楊酸苯丙胺苯丙胺A、酸性尿時(shí)

B、堿性尿時(shí)血液血液尿液尿液臨床意義？34水楊酸水楊酸A、酸性尿時(shí)1172.經(jīng)其它途徑排泄胃腸道膽汁排泄被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進(jìn)入長(zhǎng)槍，然后隨糞便排泄。肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）：有些藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁，隨后排泄到小腸被水解，游離型藥物可經(jīng)腸粘膜吸收，由門靜脈重新進(jìn)入全身體循環(huán)，使藥物作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。352.經(jīng)其它途徑排泄肝腸循環(huán)（hepato-entera118經(jīng)肺排泄：揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄：鉛、砷等重金屬和某些生物堿等經(jīng)乳汁排泄：許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。經(jīng)頭發(fā)排泄：某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。36經(jīng)肺排泄：揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等經(jīng)唾液、汗腺排泄：鉛第二節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)第二節(jié)毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：

運(yùn)用藥物代謝動(dòng)力學(xué)的原理和方法，定量地研究在毒性劑量下藥物在動(dòng)物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過(guò)程和特點(diǎn),進(jìn)而探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律，了解藥物在動(dòng)物體內(nèi)的分布及其靶器官，為進(jìn)一步進(jìn)行其他毒性試驗(yàn)提供依據(jù)，并為今后臨床用藥以及藥物過(guò)量的診斷、治療提供依據(jù)。毒物代謝動(dòng)力學(xué)(toxicokinetics,TK)：121(1)有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)；(2)了解毒性作用機(jī)制；(3)明確重復(fù)用藥的動(dòng)力學(xué)特征;(4)探討毒性反應(yīng)種屬間差異的關(guān)系(5)分析動(dòng)物毒性表現(xiàn)對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值一、毒代動(dòng)力學(xué)研究目的39(1)有助于毒理學(xué)研究的設(shè)計(jì)；一、毒代動(dòng)力學(xué)研究目的122二、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容（一）房室概念和房室模型：

動(dòng)力學(xué)的房室(compartment)概念是抽象的數(shù)學(xué)概念，其劃分取決于毒物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)及/或轉(zhuǎn)化速率。為反映藥物分布狀況的假設(shè)空間，凡攝取或消除藥物速率相似的組織器官均可劃為同一房室。

40二、毒物代謝動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容（一）房室概念和房室模型：123①一室模型分三類：靜脈注射染毒；非靜脈注射和重復(fù)染毒

藥物tlogC吸收消除41①一室模型藥物tlogC吸收124一室模型（First-ordercompartmentmodel）藥物吸收消除

一室模型計(jì)算公式：42一室模型（First-ordercompartment125②二室模型多數(shù)藥物吸收后首先分布到血流豐富的組織器官，然后在分布到血流較少的組織器官，故可設(shè)想機(jī)體是由兩個(gè)相互貫通的中央室和周邊室組成。藥物吸收消除中央室周邊室分布logCt分布曲線消除曲線43②二室模型多數(shù)藥物吸收后首先分布到血流豐富126二室模型藥物中央室周邊室吸收消除分布44二室模型藥物中央室周邊室吸收消除分布127

二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:t時(shí)血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

分布相初始濃度e:自然對(duì)數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303

斜率=-

/2.303A+B

45二室模型計(jì)算公式：C=Aet+BetC:1281、半衰期（half-lifetime,t1/2）指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。意義：

①藥物分類的依據(jù)②確定給藥間隔時(shí)間③預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間：通常恒速經(jīng)脈滴注或分次恒量給藥，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期，消除速度與給藥速度相等即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度④預(yù)測(cè)藥物基本消除的時(shí)間：通常停藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)半衰期，藥量消除96%以上即達(dá)到基本消除（二）毒物消除動(dòng)力學(xué)參數(shù)461、半衰期（half-lifetime,t1/2）1292、表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution,Vd）指在藥物充分均勻分布的假設(shè)前提下，按血藥濃度C推算體內(nèi)全部藥物A在理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd=A/C0㏒C㏒C0t0①推測(cè)藥物在體內(nèi)分布情況②推測(cè)藥物排泄速度472、表觀分布容積（apparentvolumeof1303、血漿清除率（plasmaclearance，CL）

指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除干凈，即單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積數(shù)。

CL=keVd

單位為L(zhǎng)·h-1。意義：反映清除藥物的主要器官肝、腎的功能狀態(tài)速率常數(shù)K：可定量比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，速率常數(shù)越大，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程進(jìn)行得越快。483、血漿清除率（plasmaclearance，CL）1314、曲線下面積（Areaundercurve，AUC）

——反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量

CpCmaxMTC-最低中毒濃度MEC-最低有效濃度tTpeakAUC單位：ngh/mL494、曲線下面積（Areaundercurve，AUC132藥物的消除（elimination）指藥物進(jìn)入血液循環(huán)后進(jìn)行分布、代謝、和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過(guò)程。藥物消除的規(guī)律：dC/dt=-kCn

n=1，一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（first-orderkinetics）

n=0，零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-orderkinetics）k：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)k越大，消除過(guò)程進(jìn)行的越快5、毒物消除動(dòng)力學(xué)50藥物的消除（elimination）指藥物進(jìn)入血133一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-kCCt=C0e-ktlnCt=lnC0-kt當(dāng)Ct/C0=0.5

時(shí)，有t1/2=ln0.5/k=0.693/k

指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多,當(dāng)血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降，也稱恒比消除。零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)dC/dt=-k

Ct=C0-kt

當(dāng)Ct/C0=0.5

時(shí)，有t1/2=0.5C0/k指血藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除,與血藥濃度無(wú)關(guān)，也稱恒量消除。51一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)134一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較低，完全在代謝排泄的控制能力之內(nèi)，此時(shí)藥物按恒比消除2.時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為指數(shù)曲線，縱坐標(biāo)用對(duì)數(shù)時(shí)則為直線3.t1/2

恒定4.一次用藥，通常停藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)t1/2，藥量消除96%以上，可以認(rèn)為藥物已經(jīng)基本消除如K=0.5100mg502512.56.25

3.1352一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較低，完全在代謝排泄135一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒C

0

ttC

0

53一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒CttC136零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較高，超過(guò)了代謝排泄的能力范圍，機(jī)體只能按最大量即恒量消除2.時(shí)量曲線用普通坐標(biāo)時(shí)為直線，縱坐標(biāo)用對(duì)數(shù)時(shí)則為曲線3.t1/2

不恒定4.一次用藥，藥物在體內(nèi)基本消除的時(shí)間隨用藥量的加大而延長(zhǎng)600mg3.13

5006.25

40012.5300

2520050100

54零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.體內(nèi)藥物濃度較高，超過(guò)了代謝排泄137零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒C

0

ttC

0

55零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的時(shí)量曲線㏒CttC138連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用藥，約經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)Css。第1次用100mg，一個(gè)t1/2后余50mg；第2次100，體內(nèi)150一個(gè)t1/2后余75mg；第3次100，體內(nèi)175一個(gè)t1/2后余87.5mg；第4次100，體內(nèi)187.5一個(gè)t1/2后余93.8mg；第5次100，體內(nèi)193.8一個(gè)t1/2后余96.9mg；第6次100，體內(nèi)196.9一個(gè)t1/2后余98.4mg；56連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用139按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物連續(xù)給藥的藥時(shí)曲線圖57按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物連續(xù)給藥的藥時(shí)曲線圖140連續(xù)多次給藥的毒物血漿濃度變化2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用藥，超比例地升高血藥濃度，理論上無(wú)Css，易致蓄積中毒。第1次用400mg，8h后余300mg；第2次400，體內(nèi)7008h后余

600mg；第3次400，體內(nèi)1000

8h后余900mg；第4次400，體內(nèi)1300

8h后余1200mg；第5次400，體內(nèi)1600

8h后余1500mg；第6次400，體內(nèi)1900

8h后余1800mg；58連續(xù)多次給藥的毒物血漿濃度變化2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：多次用141連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物連續(xù)給藥的時(shí)量曲線圖CpMTC蓄積中毒t59連續(xù)多次給藥的藥物血漿濃度變化零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥物連續(xù)給142(三)生理房室動(dòng)力學(xué)模型生理毒代動(dòng)力學(xué)模型是根據(jù)生理學(xué)、生物化學(xué)與解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。是一種比較符合毒物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的具體情況狀況的模型。以“生理學(xué)室”代替經(jīng)典模型中的房室，這些“生理學(xué)室”分別代表與毒物體內(nèi)分布有主要關(guān)系的單個(gè)或多個(gè)器官組織或體液。

60(三)生理房室動(dòng)力學(xué)模型143生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：1.這些模型能提供藥物分布于任何組織器官的時(shí)程。2.能預(yù)測(cè)改變生理參數(shù)對(duì)藥物組織濃度的影響。3.通過(guò)體表面積換算，相同模型能反映藥物通過(guò)不同物種的毒代動(dòng)力學(xué)。4.能使復(fù)雜的治療方案容易調(diào)節(jié)。61生理毒代動(dòng)力學(xué)的優(yōu)點(diǎn)：144生理毒代動(dòng)力學(xué)的缺點(diǎn)：1.需要較多的信息2.許多數(shù)學(xué)方程式較難掌握3.許多參數(shù)在不同物種、品系或病理情況下很難定義。盡管如此，生理毒代動(dòng)力學(xué)無(wú)論在理論上還是應(yīng)用上，都比經(jīng)典毒代動(dòng)力學(xué)在毒理學(xué)領(lǐng)域有應(yīng)用前景。621451、毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)須提供：藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型主要參數(shù)：時(shí)量曲線、AUC、轉(zhuǎn)運(yùn)速率等2、比較三種劑量對(duì)吸收、分布、消除的影響3、必要時(shí)需提供代謝產(chǎn)物的動(dòng)力學(xué)參數(shù)三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)631、毒代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)須提供：三、毒代動(dòng)力學(xué)研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)146需考慮的因素：1，動(dòng)物選擇選用與毒理學(xué)研究相同的種屬與品系；單一物種單一性別，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)最少3個(gè)樣本;最好同一動(dòng)物多次采樣，盡量避免多只動(dòng)物合并樣本，以減少個(gè)體誤差。

64需考慮的因素：1472，劑量選擇

劑量設(shè)置主要由受試種屬的毒理學(xué)反應(yīng)和藥理學(xué)效應(yīng)決定。采用與毒理學(xué)研究中相同的或擬用的劑量。(1)低劑量:即無(wú)毒性反應(yīng)的劑量。任何毒性研究的動(dòng)物最小中毒量在理論上應(yīng)等同于或剛剛超過(guò)推薦病人(或已知的)的最高用量；(2)中劑量：根據(jù)毒性研究的目的，通常為低(或高)劑量的適當(dāng)倍數(shù)(或分?jǐn)?shù))，以正確體現(xiàn)劑量-毒性效應(yīng)關(guān)系；(3)高劑量：有明顯毒性反應(yīng)的劑量，但在實(shí)驗(yàn)期限內(nèi)一般不應(yīng)有動(dòng)物中毒死亡。如果毒代動(dòng)力學(xué)研究先于毒性研究，劑量應(yīng)該為0.1LD50、0.01LD50、0.001LD50.如果出現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)特征，應(yīng)該對(duì)所有毒性結(jié)果解釋，分析劑量、暴露于毒性之間的關(guān)系。652，劑量選擇1483，染毒途徑選擇均采用與毒理學(xué)研究相同途徑或人通常的接觸途徑。以改變給藥途徑(例如吸入、體表或非腸道釋放)來(lái)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)基于受試藥物擬推薦給藥途徑的動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。需比較人體現(xiàn)行和推薦的給藥途徑：AUC和Cmax。若AUC和Cmax高于現(xiàn)行的，必須確定新的給藥途徑是否會(huì)顯著降低安全范圍；若無(wú)顯著變化，則非臨床毒性研究側(cè)重于局部毒性研究。

663，染毒途徑選擇1494，樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇樣本種類：血樣、尿樣，有時(shí)可選擇唾液、膽汁、腦脊液等采樣時(shí)間點(diǎn)選擇：選擇適宜的間隔時(shí)間采樣，應(yīng)滿足藥物中毒評(píng)估的要求，應(yīng)包括吸收相、分布相和消除相。采集體液的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)達(dá)到所需的頻度，但不可太頻繁。時(shí)間點(diǎn)的確定應(yīng)以早期毒性研究的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，也可根據(jù)預(yù)試驗(yàn)或劑量-毒性效應(yīng)研究，以及在相同動(dòng)物模型或可以合理外推的其它動(dòng)物模型另行研究。一般吸收相和分布相至少有3次以上，消除相有4-10次。靜脈染毒，8-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)采樣；非靜脈染毒，10-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)674，樣本種類和采樣時(shí)間點(diǎn)選擇150時(shí)間（分）血漿藥物濃度(mg/L)

口服靜脈注射

一次給藥①初段取濃度接近零的②峰值附近的點(diǎn)盡可能密③末端至少2個(gè)點(diǎn)相隔較遠(yuǎn)8-12個(gè)時(shí)間點(diǎn)68時(shí)間（分）血漿藥物濃度(m