硝酸酯類藥物的區(qū)別選用及注意事項(xiàng)

硝酸酯類藥物的區(qū)別選用及注意事項(xiàng)原創(chuàng)Redputao好醫(yī)術(shù)心學(xué)社2022-11-0106:10發(fā)表于上海硝酸酯類藥物如硝酸甘油（三硝酸甘油酯，GTN）、硝酸異山梨酯（二硝酸異山梨酯，ISDN）、5-單硝酸異山梨酯（ISMN）是臨床常用藥物，可用于心絞痛、冠心病、心衰、高血壓等疾病的治療，其屬于內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張劑，可舒張血管平滑肌，優(yōu)先擴(kuò)張靜脈，并擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，還抑制平滑肌細(xì)胞增生、抑制血小板聚集、降低心肌氧耗量、改善心肌灌注、抗栓等。硝酸酯類藥物的比較硝酸酯類藥物可發(fā)揮血管平滑肌舒張效應(yīng)，其血管舒張應(yīng)呈劑量依賴性，隨劑量遞增，依次擴(kuò)張靜脈血管、大中動(dòng)脈和阻力小動(dòng)脈。有口服制劑、靜脈制劑等。硝酸甘油（GTN）硝酸異山梨酯（ISDN）5-單硝酸異山梨酯（5-ISMN）劑型如舌下含服、口腔噴霧、靜脈、經(jīng)皮貼劑如舌下含服、口腔噴霧、靜脈、口服如口服藥效學(xué)作用劑量依賴性擴(kuò)張靜脈、動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈適應(yīng)癥對(duì)容量靜脈、大中型冠狀動(dòng)脈和側(cè)支血管作用強(qiáng)，對(duì)<100μm冠狀動(dòng)脈和外周小血管效果不佳，還能抑制心臟保護(hù)蛋白表達(dá)，主要用于冠心病急性心肌缺血發(fā)作及冠脈痙攣引起的變異型心絞痛；圍手術(shù)期高血壓、高血壓急癥及急性心衰合并高血壓、心肌缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者的緊急治療。口服制劑主要用于預(yù)防和控制冠心病心肌缺血發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛和無癥狀心肌缺血的長期抗缺血治療，及慢性心衰伴有呼吸困難等充血性癥狀者的治療。靜脈制劑主要用于不穩(wěn)定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、急性心肌梗死和急性左心衰竭的治療。口服制劑主要用于預(yù)防和控制冠心病心肌缺血發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛和無癥狀心肌缺血的長期抗缺血治療，及慢性心衰伴有呼吸困難等充血性癥狀者的治療。比較①親脂性硝基數(shù)影響藥物脂溶性，脂溶性GTN>ISDN>5-ISMN，如脂溶性高的ISDN較5-ISMN更易進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，故其起效速度更快，而5-ISMN含羥基，水溶性更強(qiáng)，故起效慢、靜脈給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間長。②5-ISMN劑型有口服平片和緩釋劑型，其在胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，生物利用度接近l00%，而靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間明顯延遲于同等劑量的口服制劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可引起血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)。硝酸甘油口服給藥，肝臟首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10%。硝酸異山梨酯口服吸收完全，肝臟首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度為20-25%。③靜脈給藥途徑ISDN耐藥性低于GTN，GTN連續(xù)靜脈使用12h后可產(chǎn)生明顯耐藥，其療效下降；ISDN靜脈持續(xù)滴注48h無明顯耐藥，擴(kuò)血管效應(yīng)仍顯著。禁忌或慎用情況顱內(nèi)壓增高、腦出血、心肌梗死早期（有嚴(yán)重低血壓及心動(dòng)過速時(shí)）、嚴(yán)重貧血、心包壓塞、嚴(yán)重低血壓及其伴有急性心衰、肥厚型梗阻性心肌病、縮窄性心包炎、急性下壁合并右室心肌梗死（或心室充盈壓過低）、重度主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、休克者等。硝酸酯類藥物也慎用于低灌注、未經(jīng)治療的青光眼或閉角型青光眼、心室率<50次/min或者>110次/min、肺心病并動(dòng)脈性低氧血癥者；前列腺肥大尤其合并尿潴留者；使用麥角胺及相關(guān)藥物、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑、磷酸二酯酶抑制劑者。藥物相互作用禁與5型磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非）聯(lián)用；阿司匹林可減少舌下含服硝酸甘油的清除；擬交感胺類藥物可能會(huì)減弱硝酸甘油的療效；與降壓藥物或血管擴(kuò)張劑合用，可增強(qiáng)硝酸甘油的致體位性低血壓作用。禁與5型磷酸二酯酶抑制劑（如西地那非、他達(dá)那非、伐地那非）聯(lián)用；與其他血管擴(kuò)張劑、降壓藥物（如鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑）、三環(huán)抗抑郁藥物聯(lián)用，可使硝酸異山梨酯/5-單硝酸異山梨酯降壓作用增強(qiáng)；非甾體類抗炎藥物可降低硝酸異山梨酯/5-單硝酸異山梨酯的療效；可增強(qiáng)雙氫麥角堿的升壓作用。參考《硝酸酯類藥物低反應(yīng)性或耐藥人群的急診識(shí)別與處理中西醫(yī)專家共識(shí)》（2022年）、《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征基層合理用藥指南》（2021年）不良反應(yīng)及處理措施不良反應(yīng)常見有頭痛、面部潮紅、顱內(nèi)壓升高、反射性心動(dòng)過速、心率加快、低血壓、頭暈、眼壓升高等，與擴(kuò)張血管有關(guān)，同時(shí)與用藥時(shí)間、劑量相關(guān)，可通過降低藥物劑量、機(jī)體耐受或停藥后緩解。其他有皮疹、感覺異常、過敏、高鐵血紅蛋白血癥（長期大量）等。超劑量可引起回心血量減少、心絞痛加劇、精神癥狀、呼吸麻痹等。長期持續(xù)使用可致停藥反跳、耐藥、內(nèi)皮功能不全等。避免突然停藥，因可能致胸痛等。硝酸酯類藥物耐藥一般指連續(xù)用藥24-72h后，原劑量的抗心肌缺血及擴(kuò)血管效應(yīng)減弱或消失，或有運(yùn)動(dòng)耐量下降而需增加藥物劑量，或合用其他治療措施才可維持原來的藥效，有劑量和時(shí)間依賴及短時(shí)間內(nèi)易于恢復(fù)等特點(diǎn)，常表現(xiàn)為正常用藥劑量時(shí)連續(xù)或重復(fù)使用后，藥理學(xué)作用低反應(yīng)、反應(yīng)性逐漸降低、近乎無反應(yīng)。硝酸酯類藥物低反應(yīng)性（抵抗性）表現(xiàn)為規(guī)范使用藥物劑量后，臨床反應(yīng)或輔助檢查結(jié)果達(dá)不到預(yù)期效應(yīng)，其與耐藥性不同，與是否用過硝酸酯類藥物沒有關(guān)系。硝酸酯類藥物耐藥的處理措施改變給藥方法治療一般可采用間歇給藥、偏心給藥及增量給藥等預(yù)防耐藥。每天＞12h的無藥期可有效防止血流動(dòng)力學(xué)作用降低。間歇用藥可減緩耐藥發(fā)生，也能延長運(yùn)動(dòng)時(shí)間，但有致“反跳現(xiàn)象”即反跳性心絞痛的可能?？杉佑忙率荏w阻滯劑或鈣通道阻滯劑以防止反跳現(xiàn)象。不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死（AMI）者不主張間歇給藥，宜逐步增加藥物劑量。口服制劑需偏心給藥以預(yù)防或減輕耐藥。聯(lián)合用藥治療①可對(duì)抗神經(jīng)內(nèi)分泌激活和容量擴(kuò)張。硝酸酯類藥物聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB），可改善神經(jīng)激素活化。②肼苯噠嗪與硝酸甘油聯(lián)用，可改善充血性心衰左室功能、運(yùn)動(dòng)耐量和長期生存。卡維地洛可保護(hù)內(nèi)皮及抗氧化，在高血壓或充血性心衰竭中其可維持耐藥動(dòng)脈對(duì)硝酸甘油的血管擴(kuò)張作用。他汀類藥物可防止血管超氧化物形成，可抑制硝酸甘油誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙和耐藥發(fā)生。補(bǔ)充硝酸甘油代謝轉(zhuǎn)化途徑的關(guān)鍵因子治療補(bǔ)充葉酸可逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙；巰基供體藥物如N-乙酰半胱氨酸，可恢復(fù)線粒體乙醛脫氫酶2（ALDH2）活性，防止硝酸酯類藥物耐藥。中成藥治療急性期：以急性胸痛、胸悶，并持續(xù)不解，伴汗出，心悸，氣短、乏力為主，以緩解疼痛為首要措施，需活血化瘀、化痰散結(jié)、通脈止痛。推薦速效救心丸急性發(fā)作時(shí)舌下含服，麝香保心丸舌下含服，也可選用冠心蘇合丸、寬胸氣霧劑等。緩解期：實(shí)證瘀熱痹阻需活血化瘀、行氣止痛、宣通脈絡(luò)，推薦速效救心丸、復(fù)方丹參等；寒凝心脈需益氣溫陽、芳香開竅，推薦芪藶強(qiáng)心膠囊、冠心蘇合丸等。緩解期：虛證見胸痛、胸悶，時(shí)作時(shí)止，心悸氣短，神倦乏力、喘促、自汗、肢冷等，又有氣虛、氣陰兩虛、陽虛等類型。推薦通脈養(yǎng)心丸、芪參益氣滴丸、心寶丸等。參考《硝酸酯類藥物低反應(yīng)性或耐藥人群的急診識(shí)別與處理中西醫(yī)專家共識(shí)》（2022年）、《硝酸酯類藥物靜脈應(yīng)用建議》（2014年）、《硝酸酯在心血管疾病中規(guī)范化應(yīng)用的專家共識(shí)》（2010年）參考文獻(xiàn)：[1]硝酸酯類藥物低反應(yīng)性或耐藥人群的急診識(shí)別與處理中西醫(yī)專家共識(shí)[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2022,31(9):1174-1178.[2]穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志,2018,46(9):680-