PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件

2022/11/211PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

2022/11/211PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

目錄自身免疫性肝病的分類PBC-AIHOS：患病率PBC-AIHOS：診斷標(biāo)準(zhǔn)PBC-AIHOS：實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)PBC-AIHOS：組織學(xué)特點(diǎn)PBC-AIHOS：治療PBC-AIHOS：我們的研究結(jié)果PBC-AIHOS：新的治療方法及思考2022/11/212目錄自身免疫性肝病的分類2022/11/2122022/11/213自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為主

肝功能損害為主OSAIH

PBCPSC2022/11/213自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為2022/11/2142022/11/214肝細(xì)胞性膽汁淤積原發(fā)性硬化性膽管炎導(dǎo)致膽汁淤積的病因部位原發(fā)性膽汁性肝硬化大膽管阻塞2022/11/215自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS或VOD2022/11/215自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS肝病學(xué)領(lǐng)域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學(xué)特點(diǎn)常常交叉重疊，使臨床鑒別相當(dāng)困難重疊綜合征通常是指同一患者在同一時(shí)間段或病程中具備PBC/AIH/PSC/AIC等兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及組織學(xué)特征

肝病學(xué)領(lǐng)域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學(xué)重疊綜合征的類型與發(fā)生率重疊綜合征的類型與發(fā)生率原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時(shí)發(fā)生的臨床共存狀態(tài)稱之為“PBC-AIH重疊綜合征”。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時(shí)發(fā)PBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關(guān)系*2–19%的PBC-AIH#7–14%的PSC-AIHPBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關(guān)系*2–19%的P據(jù)報(bào)道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率為5%-8.3%。HeurgueA等對(duì)115例患者使用Chazouillères的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診了15例PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的發(fā)病率為13.9%。PBC-AIH患病率HeurgueA,VitryF,DieboldMDetal.GastroenterolClinBiol2007,31:17-25.據(jù)報(bào)道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%由于PBC-AIH重疊綜合征尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故其確切的發(fā)病率及治療方案仍不清楚。應(yīng)用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，典型的PBC患者合并AIH的發(fā)生率從9％～20%不等。

PBC-AIH重疊綜合征發(fā)生率

由于PBC-AIH重疊綜合征尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故其確切的PBC-AIH患病率YokokawaJ等對(duì)144例PBC和73例AIH患者進(jìn)行研究，使用Chazouillères的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診16例PBC-AIH患者PBC中PBC-AIH患病率11%AIH中PBC-AIH患病率21%YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH患病率YokokawaJ等對(duì)144例PBC和PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時(shí)，發(fā)現(xiàn)各自獨(dú)立的診斷指標(biāo)不足以描述疾病進(jìn)展過(guò)程中的臨床、實(shí)驗(yàn)室、病理等方面特點(diǎn)典型的AIH定義中沒(méi)有提到線粒體抗體、高水平的血清ALP或者膽道受阻出現(xiàn)的病理特點(diǎn)同樣地，PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)由于出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平明顯升高、病理顯示中-重度界面性肝炎而受到質(zhì)疑PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時(shí)，發(fā)現(xiàn)各自獨(dú)立的PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Czaja等（1998年）PBC+IAIHG修訂的積分系統(tǒng)積分≥10分Lohse等（1999年）：

1、AMA陽(yáng)性患者同時(shí)存在膽管損傷和肝細(xì)胞損傷，

2、AMA陽(yáng)性的患者出現(xiàn)ALT≥2UNL

或出現(xiàn)高滴度ANA、SMA、SLANeuhauser、Muratori及Hennes等：簡(jiǎn)化的IAIHG評(píng)分系統(tǒng)+PBCPBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Czaja等（1998年）PB變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:80或LKM-11:402分多項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)最多2分或SLA陽(yáng)性IgG>正常值上限1分>1.1倍正常值2分肝組織學(xué)符合AIH1分界面型肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)被認(rèn)為是特征性的AIH組織學(xué)改變，3項(xiàng)同時(shí)存在時(shí)為典型AIH表現(xiàn)典型AIH表現(xiàn)2分排除病毒性肝炎是2分≥6AIH可能≥7確診AIH

AIH簡(jiǎn)化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

(2008)變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:2022/11/2116PBC的診斷2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)建議：(1)堿性磷酸酶(ALP)等指標(biāo)升高(2)上腹部B超或ERCP,MRCP檢查示膽管正常(3)血清抗線粒體抗體(AMA)和/或AMA-M2亞型陽(yáng)性(4)如果血清AMA/AMA-M2陰性，病理檢查符合PBC的改變另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、藥物等因素所引起的肝損者2022/11/2116PBC的診斷2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件符合PBC的2或3條標(biāo)準(zhǔn)ALP>2×ULN或r-GT>5×

ULNAMA陽(yáng)性小膽管炎癥滿足AIH的2或3條標(biāo)準(zhǔn)ALT>5×ULNIgG>2×ULN或抗SMA陽(yáng)性匯管區(qū)和匯管周圍淋巴/漿細(xì)胞浸潤(rùn)

PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

歐洲臨床研究標(biāo)準(zhǔn)符合PBC的2或3條標(biāo)準(zhǔn)ALP>2×ULN或r-PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Chazouillères等報(bào)道的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Chazouillères等的診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性和特異性均較高分別為92%和97%，優(yōu)于修正的IAIHG評(píng)分和簡(jiǎn)化IAIHG評(píng)分系統(tǒng)，但這些標(biāo)準(zhǔn)還未取得國(guó)際共識(shí)。JournalofHepatology2011,54:374–385PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Chazouillères等報(bào)道的AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點(diǎn)：

ALT顯著升高，高丙種球蛋白血癥血清SMA和/或ANA陽(yáng)性；還有類似PBC的一些特征：血清AMA陽(yáng)性膽汁淤積的生化表現(xiàn)：血清ALP顯著升高PBC-AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點(diǎn)：PBC-AIH患者YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25(2):376-382.YokokawaJ,SaitoH,KannoYetaPBC-AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與AIH、PBC患者比較PBC-AIH組既有PBC膽汁淤積生化指標(biāo)(ALP、GGT)增高的特征，又有AIH肝實(shí)質(zhì)破壞生化指標(biāo)(ALT)增高的特征，其ALP和GGT水平雖顯著高于AIH,PBC組，ALT水平則顯著高于PBC組IgG水平明顯高于PBC組，IgM水平明顯高于AIH組SMA陽(yáng)性率明顯高于AIH、PBC組PBC-AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與AIH、PBC患者比較PBMurayoriP,GranitoA,PappasGetal.AmJGastroenterol2009,104:1420-1425.MurayoriP,GranitoA,PappasMurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽(yáng)性率低于AIH患者抗-dsDNA的陽(yáng)性率PBC-AIH明顯高于AIH和PBC組；最新發(fā)現(xiàn)AMA和抗-dsDNA雙陽(yáng)性率PBC-AIH患者明顯高于AIH和PBC提示，AMA和抗-dsDNA雙陽(yáng)性也許是PBC-AIH較為特異的血清學(xué)表現(xiàn)MurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽(yáng)性率低于AIH患者PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件各種炎癥細(xì)胞直接浸潤(rùn)膽管和肝細(xì)胞與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關(guān)的匯管區(qū)和匯管區(qū)周圍淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)和/或膽管消失界面炎或與肝細(xì)胞腫脹或嗜酸性壞死有關(guān)的彌漫性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)PBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)各種炎癥細(xì)胞直接浸潤(rùn)膽管和肝細(xì)胞PBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)PBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯的彌漫性肝炎（AIH）或膽管減少（PBC）僅依靠組織學(xué)不可能區(qū)分AIH和2期PBCPBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯組織病理學(xué)分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100%

，膽管病變占81.25%組織病理學(xué)分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤(rùn)而膽小管喪失右圖：界板性炎癥左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤(rùn)而膽小管喪失右圖：界板性炎癥ComputedtomographyscanoftheabdomenShowinghepatosplenomegaly.Theliverisheterogeneouswithanirregularcontour.Thehepaticveincouldnotbevisualized.ComputedtomographyscanofthPBC-AIH診斷小結(jié)PBC患者重疊AIH特征的預(yù)后較單純PBC患者差之所以將PBC-AIH重疊綜合征與PBC鑒別開(kāi)來(lái)，主要是考慮治療方案及預(yù)后不同SilveiraMG,etal.AmJGastroenterol2007;102:1244-50PBC-AIH診斷小結(jié)PBC患者重疊AIH特征的預(yù)后較單純免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法熊去氧膽酸（UDCA）被推薦用于減緩PBC的疾病進(jìn)展

幾項(xiàng)研究證實(shí)，有PBC和AIH重疊特征的患者對(duì)免疫抑制治療有陽(yáng)性應(yīng)答PBC-AIH的治療免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法分兩階段標(biāo)準(zhǔn)方案

誘導(dǎo)緩解(Remissiontherapy)維持治療(Maintenancetherapy)糖皮質(zhì)激素（潑尼松或潑尼松龍）±硫唑嘌呤

免疫抑制劑的應(yīng)用參照AIH的治療分兩階段誘導(dǎo)緩解(Remissiontherapy)單一方案誘導(dǎo)緩解治療1

單一方案誘導(dǎo)緩解治療1聯(lián)合方案誘導(dǎo)緩解治療2聯(lián)合方案誘導(dǎo)緩解治療2PBC-AIH重疊綜合征的治療

確診PBC隨訪的患者（N=144）PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標(biāo)準(zhǔn)

OLS：n＝16UDCA或Cortic.n＝3：alldevelopedcirrhosis,varices,ascites,encephalopathy,ordied.UDCA聯(lián)合Cortic.n=13：allrespondedwell,only2developedcirrhosis.結(jié)論：UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（Cortic.）治療方案優(yōu)于UDCA或Cortic.單一治療Yokokawaetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH重疊綜合征的治療確診PBC隨訪的患者（N=結(jié)論聯(lián)合治療組與UDCA單一治療組相比肝纖維化程度明顯減輕17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應(yīng)答JHepatol.

2006;44:400-6

PBC-AIH重疊綜合征的治療

PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)論17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應(yīng)答JHepa支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouillères等Hepatology1998,28:296–301J.Hepatol.2006,44:400–406.Lohse等Hepatology1999,29:1078–84.Yokokawa等JGastroenterolHepatol2010,25:376-382Gunsar等Hepatogastroenterology2002,49:1195–1200Heurgué等Gastroenterol.Clin.Biol.2007,31:17–25邱德凱等胃腸病學(xué)2004,9:340-343馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁(yè)支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouil絕對(duì)適應(yīng)證相對(duì)適應(yīng)證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸、關(guān)節(jié)痛等癥狀血清AST≥ULN5倍且γ-球蛋白≥ULN2倍血清AST及γ-球蛋白異常尚未到達(dá)絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的病理學(xué)檢查有橋接壞死或多小葉壞死病理學(xué)存在界面性肝炎免疫抑制劑適應(yīng)證參照AIH的治療絕對(duì)適應(yīng)證相對(duì)適應(yīng)證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸治療-免疫抑制劑應(yīng)用指征中重度AIH：存在下列一個(gè)或以上表現(xiàn):①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝組織學(xué)存在橋接樣壞死雖不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，但仍應(yīng)考慮免疫抑制治療的有：

①患者有臨床癥狀②肝活檢證實(shí)肝硬化的AIH患者，由于這是預(yù)后不佳的特征③年輕患者，希望能夠防止其在今后的數(shù)十年間進(jìn)展為肝硬化英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629治療-免疫抑制劑應(yīng)用指征中重度AIH：存在下列一個(gè)或以上表現(xiàn)2022/11/2141/2022/11/2141http://xhk.tjmugh.JournalofHepatology2011;54(2),374–385PBC-AIH重疊綜合征的治療

按照公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者以膽汁淤積占優(yōu)勢(shì)血清轉(zhuǎn)氨酶和/或IgG水平不成比例升高按照常規(guī)指南UDCA治療考慮肝活檢以評(píng)估AIH組織學(xué)（界面性肝炎）治療應(yīng)個(gè)體化并根據(jù)應(yīng)答來(lái)調(diào)整，注意副作用具有AIH特征的PBC除UDCA外，考慮免疫抑制劑治療，或者，等待UDCA應(yīng)答然后考慮加用免疫抑制劑還未建立血清轉(zhuǎn)氨酶或IgG水平所需升高程度的定義，如既往建議作為AIH標(biāo)準(zhǔn)的ALT≥5×ULN和IgG≥2×ULN可用作參考。免疫抑制劑治療并非是基于證據(jù)的，按照AIH指南可建議首次治療即給予。JournalofHepatology2011;54(從臨床實(shí)際出發(fā),通常推薦起始應(yīng)用UDCA.

患者開(kāi)始往往拒絕用糖皮質(zhì)激素治療

一般在UDCA最初治療無(wú)生化應(yīng)答時(shí),才考慮加用糖皮質(zhì)激素

的確有部分重疊綜合征患者應(yīng)用UDCA治療可獲得生化應(yīng)答

應(yīng)用其他免疫抑制劑(如,硫唑嘌呤)長(zhǎng)期治療AIH-PBC重疊綜合征的價(jià)值仍不清楚,但在治療AIH患者時(shí),硫唑嘌呤替代激素長(zhǎng)期治療是有效的從臨床實(shí)際出發(fā),通常推薦起始應(yīng)用UDCA.我科研究發(fā)現(xiàn)：根據(jù)Chazouillères診斷標(biāo)準(zhǔn)，從393例自身免疫性肝病中診斷44例PBC-AIH患者44例PBC-AIH患者使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均較治療前明顯下降病情緩解27例（61.36%），不完全應(yīng)答13例（29.55%），治療失敗4例（9.09%），病情緩解患者中停藥6例，其中復(fù)發(fā)5例（83.33%）馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁(yè)我科研究發(fā)現(xiàn)：馬歡張潔王邦茂中華消化雜志201244例PBC-AIH患者隨訪過(guò)程中（隨訪中位時(shí)間3.9年，0.5年至11.3年），13例（29.55%）患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，其中，5例由活動(dòng)性肝炎發(fā)展至肝硬化，6例患者發(fā)展至失代償期肝硬化并出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥，2例死亡。馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁(yè)44例PBC-AIH患者隨訪過(guò)程中（隨訪中位時(shí)間3.9年，0PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較（治療至隨訪結(jié)束，mean±SD）肝功能治療前治療后t值P值A(chǔ)LT229.51±256.3442.47±42.373.150.003AST216.31±243.1746.26±30.463.020.004ALP337.06±281.07138.61±85.663.000.004GGT382.68±273.49159.95±155.953.330.001TBIL53.06±70.7723.48±40.422.170.034PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較肝功能治療前治療

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復(fù)發(fā)與持續(xù)緩解情況（%）

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復(fù)發(fā)與持續(xù)近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮質(zhì)類固醇治療建議初始予以UDCA治療，如果在3個(gè)月內(nèi)未獲得充分的生化應(yīng)答，可加用皮質(zhì)類固醇近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮目前主張?jiān)擃愔丿B患者應(yīng)接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不宜過(guò)早停藥，但應(yīng)采取相應(yīng)措施防止高血壓、糖尿病及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥PBC-AIH治療小結(jié)目前主張?jiān)擃愔丿B患者應(yīng)接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不1、當(dāng)綜合標(biāo)準(zhǔn)提示三種自身免疫性肝病，單項(xiàng)指標(biāo)缺乏特異性時(shí)，提示重疊綜合征

2、界面性肝炎被認(rèn)為是PBC和PSC的正常特征，但在其變的非常顯著時(shí)，提示與AIH重疊

3、部分重疊綜合征僅疾病早期表現(xiàn)，以后可呈現(xiàn)某一種自身免疫性肝病

4、伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制劑加熊去氧膽酸治療對(duì)PBC-AIH重疊綜合征的認(rèn)識(shí)1、當(dāng)綜合標(biāo)準(zhǔn)提示三種自身免疫性肝病，單項(xiàng)指標(biāo)缺乏特異性時(shí)，PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑量很重要：13-15mg/kg/d在生化反應(yīng)和治療費(fèi)用兩方面顯著優(yōu)于5-7mg/kg/d和23-25mg/kg/d；生存率提高的研究全部應(yīng)用的13-15mg/kg/d劑量--UDCA的反應(yīng)時(shí)間：肝功能改善可于數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)；90%的肝功能改善出現(xiàn)于用藥后6-9個(gè)月；20%患者用藥2年后肝功能恢復(fù)正常；15%-35%患者用藥5年后肝功能恢復(fù)正常PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)免疫抑制劑有效嗎？降脂藥對(duì)PBC有效嗎？UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)降脂藥物的臨床實(shí)驗(yàn)--貝特類藥物

Levy等對(duì)20例患者進(jìn)行隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)非諾貝特160mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST、IgM顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liberopoulos等將10例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者隨機(jī)分為兩組，其中4例繼續(xù)使用UDCA，另外6例給予非諾貝特（200mg/d）聯(lián)合UDCA（600mg/d）治療8周。聯(lián)合治療組ALP、GGT、ALT較基線明顯下降。LevyC,etal.AlimentPharmacolTher,2011,33(2):235-242.LiberopoulosEN,etal.OpenCardiovascMedJ,,2010,4,120-126降脂藥物的臨床實(shí)驗(yàn)--貝特類藥物

Levy等對(duì)20例患者進(jìn)貝特類藥物Walker等用非諾貝特124～200mg/d聯(lián)合UDCA13～15mg·kg-1·d-1治療16例應(yīng)答欠佳的PBC(UDCA單藥治療22.8個(gè)月，ALP、ALT、IgM無(wú)明顯下降)，經(jīng)過(guò)23個(gè)月的治療后，ALP、IgM顯著下降，89%的患者ALP降至正常安全性一定要隨訪WalkerLJ,etal.Hepatology,2009,49(1):337-338.貝特類藥物WalkerLJ,etal.Hepatolog治療新進(jìn)展治療新進(jìn)展利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機(jī)制：anti-CD20單克隆抗體，通過(guò)與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，消除B淋巴細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)：

--美國(guó)加州大學(xué)招募了6名對(duì)UDCA治療應(yīng)不佳的PBC患者

--Age18-65歲，肝組織學(xué)PBCI-III級(jí)，除外肝硬化失代償期

--給藥：靜脈1000mg于第1和第15天注射HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機(jī)制：ant實(shí)驗(yàn)結(jié)果：--外周血IgA、IgM、IgG、AMA于治療16周后開(kāi)始下降，36周后降至正常，之后呈上升趨勢(shì)（一過(guò)性下降）

--患者血清ALP顯著下降，但AST、ALT、GGT、TBIL無(wú)顯著變化--患者外周血B細(xì)胞消減發(fā)生于第2周，24周最低，Treg細(xì)胞的變化與B細(xì)胞相反，呈鏡像關(guān)系

--CD4+和CD8+T細(xì)胞、CD56+NK細(xì)胞數(shù)量無(wú)變化實(shí)驗(yàn)結(jié)果：HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012IgA、IgM、IgG于24周時(shí)達(dá)最低

臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果-1HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,20臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果-2ALP下降明顯AST、ALT、GGT、TBIL無(wú)顯著變化臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果-2ALP下降明顯Carey等報(bào)道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤治療后復(fù)發(fā)并伴有貧血和血小板減少，應(yīng)用利妥昔單抗治療，于注射一次后肝功能便有顯著好轉(zhuǎn)，4周后貧血和血小板減少得以糾正CareyEJ.SuccessfulrituximabtherapyinrefractoryautoimmunehepatitisandEvanssyndrome.RevMedChil.2011;139:1484-7.Carey等報(bào)道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強(qiáng)致謝自1999年來(lái)：張潔龔艷霞張惠愛(ài)蘇海燕馬歡許瑞蕊楊蜜蜜周璐………致謝BritishSocietyofGastroenterology(BSG)guidelines

formanagementofautoimmunehepatitis

英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629BritishSocietyofGastroenter臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等。約25％的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在內(nèi)，診斷本病時(shí)并無(wú)臨床癥狀。約30％患者起病時(shí)就已進(jìn)展至肝硬化階段，尤其是年老者可出現(xiàn)腹水。約30%～50%的AIH患者同時(shí)伴有其他的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：1型AIH(約占75%)

：ANA和(或)SMA陽(yáng)性；2型AIH(多見(jiàn)于兒童或青年患者)

：LKM-1(抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體)和LC-1(抗肝細(xì)胞胞漿Ⅰ型抗體)陽(yáng)性分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：診斷AIH的診斷無(wú)特異性指標(biāo)，在排除其他可能導(dǎo)致肝損的病因后，確診主要是基于生化、免疫以及組織學(xué)的特征性表現(xiàn)。85％AIH:血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高血清IgA升高者脂肪性肝炎或藥物性肝損血清IgM升高PBC診斷AIH的診斷無(wú)特異性指標(biāo)，在排除其他可能導(dǎo)致肝損的病因后IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AIH;≥7分:確診AIH.IAIHG的診斷簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AI關(guān)于診斷的推薦意見(jiàn)（1）AIH臨床表現(xiàn)多變，任何肝功能異常者均應(yīng)考慮存在本病的可能。（2）患者以往病史、酒精攝入史、藥物服用史及肝炎暴露史的全面回顧對(duì)于AIH的診斷至關(guān)重要，此外還應(yīng)進(jìn)一步除外病毒性和代謝性肝病。（3）肝活檢對(duì)于診斷AIH十分重要，且有助于判斷預(yù)后。除非存在絕對(duì)禁忌癥，否則均應(yīng)行此項(xiàng)檢查。（4）疑診AIH時(shí)IAIHG的修正標(biāo)準(zhǔn)將有助于疾病的判斷。但是仍有部分非典型患者難以被確切診斷，可考慮在這些患者中進(jìn)行激素治療。關(guān)于診斷的推薦意見(jiàn)（1）AIH臨床表現(xiàn)多變，任何肝功能異常者治療-免疫抑制劑應(yīng)用指征中重度AIH：存在下列一個(gè)或以上表現(xiàn):①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝組織學(xué)存在橋接樣壞死雖不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，但仍應(yīng)考慮免疫抑制治療的有：①患者有臨床癥狀②肝活檢證實(shí)肝硬化的AIH患者，由于這是預(yù)后不佳的特征③年輕患者，希望能夠防止其在今后的數(shù)十年間進(jìn)展為肝硬化治療-免疫抑制劑應(yīng)用指征中重度AIH：存在下列一個(gè)或以上表現(xiàn)關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（1）AIH的初始治療建議潑尼松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療。（2）推薦潑尼松龍初始劑量為30mg/d（四周內(nèi)逐漸減至10mg/d）聯(lián)合硫唑嘌呤1mg/（kg·d）治療。*高初始劑量的潑尼松龍（至1mg/（kg·d））能更快的使血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常，但年老體弱者慎用。*當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶下降后，應(yīng)將潑尼松龍的劑量逐漸降至10mg/d。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（1）AIH的初始治療建議潑尼松關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（3）已存在血白細(xì)胞減少的患者建議行巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）檢測(cè)。（4）治療無(wú)反應(yīng)或療效不佳者，在征詢?？漆t(yī)師的意見(jiàn)后可考慮提高激素劑量+硫唑嘌呤2mg/（kg·d）聯(lián)合治療，或者換用他克莫司。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（3）已存在血白細(xì)胞減少的患者建關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（5）肝衰竭、肝活檢示橋接性壞死或治療過(guò)程中MELD評(píng)分未見(jiàn)快速改善的黃疸患者應(yīng)與肝移植中心及時(shí)聯(lián)系。（6）非肝硬化患者若無(wú)法耐受潑尼松龍，可換用布地奈德。無(wú)法耐受硫唑嘌呤者，單用潑尼松龍（初始劑量為60mg/d，四周內(nèi)減至20mg/d）但更有可能帶來(lái)相關(guān)不良反應(yīng)。此外，也可考慮使用潑尼松龍10～20mg/d+嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（5）肝衰竭、肝活檢示橋接性壞死關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（7）在能夠耐受的前提下，硫唑嘌呤1mg/（kg·d）+潑尼松龍5～10mg/d的聯(lián)合治療應(yīng)持續(xù)至少2年并且至少在血清轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常后繼續(xù)治療滿1年。（8）患者需額外補(bǔ)充維生素D和鈣劑。激素服用過(guò)程中建議每1～2年進(jìn)行一次骨密度掃描，發(fā)現(xiàn)骨量減少和骨質(zhì)疏松時(shí)應(yīng)積極治療。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（7）在能夠耐受的前提下，硫唑嘌關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（9）肝活檢以明確肝組織炎癥是否達(dá)到緩解對(duì)于今后的治療有著極大價(jià)值。（10）潑尼松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療2年仍未達(dá)到緩解的患者，建議繼用潑尼松龍（5～10mg/d）+高劑量的硫唑嘌呤[2mg/（kg·d）]，12～18月后肝活檢復(fù)查。或者，可考慮換用其他免疫抑制劑。（11）甲型和乙型病毒性肝炎易感患者應(yīng)盡早進(jìn)行相關(guān)疫苗注射。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-初始治療（9）肝活檢以明確肝組織炎癥是否

治療-AIH治療流程圖治療-AIH治療流程圖關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-長(zhǎng)期治療（1）在生化和組織學(xué)達(dá)到緩解撤藥后，約70%AIH患者會(huì)在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。（2）單用較高劑量的硫唑嘌呤2mg/（kg·d）維持，可降低潑尼松龍撤藥后的復(fù)發(fā)率。建議在年輕以及LKM抗體或SLA陽(yáng)性患者中行常規(guī)維持治療。（3）復(fù)發(fā)患者應(yīng)如同初發(fā)時(shí)再次接受治療。在可耐受的前提下，一旦達(dá)到緩解應(yīng)給予硫唑嘌呤維持。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-長(zhǎng)期治療（1）在生化和組織學(xué)達(dá)到緩解撤藥關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-長(zhǎng)期治療（4）以硫唑嘌呤維持治療的患者復(fù)發(fā)，當(dāng)再次緩解時(shí)建議以低劑量的潑尼松龍（聯(lián)合硫唑嘌呤）行長(zhǎng)期維持治療。（5）不能耐受硫唑嘌呤的患者可考慮以嗎替麥考酚酯維持治療。（6）潑尼松龍+硫唑嘌呤聯(lián)合治療仍未能達(dá)到生化或組織學(xué)上完全緩解的患者，嗎替麥考酚酯的療效也是有限的?？煽紤]試用環(huán)孢素、布地奈德、地夫可特、他克莫司或環(huán)磷酰胺，但上述療效尚未被證實(shí)。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-長(zhǎng)期治療（4）以硫唑嘌呤維持治療的患者復(fù)關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-長(zhǎng)期治療（7）AIH肝硬化患者以及正常已緩解的患者，無(wú)論男女，均應(yīng)每6個(gè)月檢測(cè)1次血AFP和腹部超聲檢查以除外肝細(xì)胞癌。（8）在AIH患者妊娠過(guò)程中，小劑量的潑尼松龍或硫唑嘌呤免疫抑制治療是可行的。若停藥，則應(yīng)在患者分娩后及時(shí)加用免疫抑制劑以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于治療的推薦意見(jiàn)-長(zhǎng)期治療（7）AIH肝硬化患者以及正常已總結(jié)PBC-AIHOS的預(yù)后較單純PBC患者差，之所以將PBC-AIH重疊綜合征與PBC鑒別開(kāi)來(lái)，主要是考慮治療方案及預(yù)后不同PBC-AIH重疊綜合征既有AIH的特點(diǎn)，還有類似PBC的一些特征診斷：歐洲標(biāo)準(zhǔn)治療：UDCA+免疫抑制劑2022/11/2179總結(jié)PBC-AIHOS的預(yù)后較單純PBC患者差，之所以將P

患者，女，62歲患者于2009年7月外院查體發(fā)現(xiàn)肝功能異常，ALT132u/lAST114u/lALP230u/l，無(wú)其他特殊不適，未予治療，查腹部B超：肝顆粒彌漫性增粗，膽胰脾雙腎未見(jiàn)異常。ANA1:1000胞漿顆粒型，AMA1:100，AMA-M21:100,考慮為PBC，予口服優(yōu)思弗、百賽諾治療8個(gè)月，復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)患者，女，62歲2011.2.入院輔助檢查：2009.706:TP88.5g/lALB39.9g/lGLO48.6g/lALT132u/lAST114u/lALP230u/lGGT228u/lDBIL20.5μmol/LTBIL6.5μmol/L2009.7.06:ANA1:1000胞漿顆粒型，AMA1:100，AMA-M21:100；

IgG4120mg/dlIgM582mg/dlIgA336mg/dl2011.2.09:TP86.1g/lALB31.5g/lGLO54.6g/lALT630u/lAST899u/lALP206u/lGGT164u/lTBIL90.6μmol/LDBIL60.3μmol/L

肝炎全項(xiàng)（-）2011.2.入院輔助檢查：2009.706:2011.2.入院后肝穿刺活檢示

肝細(xì)胞彌漫性水腫，界板區(qū)可見(jiàn)碎屑樣壞死，并偶見(jiàn)點(diǎn)狀壞死，肝小葉內(nèi)散在多灶性慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，匯管區(qū)可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及少量纖維組織增生，部分區(qū)域有小膽管炎2011.2.入院后肝穿刺活檢示優(yōu)思弗、百賽諾優(yōu)思弗250mgtid，潑尼松30mgQd逐漸減量至10mgQod住院觀察，繼續(xù)優(yōu)思弗250mgtid，潑尼松10mgQod加用硫唑嘌呤100mgQd硫唑嘌呤改為50mgQd優(yōu)思弗、百賽諾優(yōu)思弗250mgtid，潑尼松30mgQd逐漸2022/11/21842022/11/21842022/11/2185PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

2022/11/211PBC-AIH重疊綜合征

診斷和治療

目錄自身免疫性肝病的分類PBC-AIHOS：患病率PBC-AIHOS：診斷標(biāo)準(zhǔn)PBC-AIHOS：實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)PBC-AIHOS：組織學(xué)特點(diǎn)PBC-AIHOS：治療PBC-AIHOS：我們的研究結(jié)果PBC-AIHOS：新的治療方法及思考2022/11/2186目錄自身免疫性肝病的分類2022/11/2122022/11/2187自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為主

肝功能損害為主OSAIH

PBCPSC2022/11/213自身免疫性肝病分類膽管損害及膽汁淤積為2022/11/21882022/11/214肝細(xì)胞性膽汁淤積原發(fā)性硬化性膽管炎導(dǎo)致膽汁淤積的病因部位原發(fā)性膽汁性肝硬化大膽管阻塞2022/11/2189自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS或VOD2022/11/215自身免疫性膽管炎自身免疫性肝炎SOS肝病學(xué)領(lǐng)域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學(xué)特點(diǎn)常常交叉重疊，使臨床鑒別相當(dāng)困難重疊綜合征通常是指同一患者在同一時(shí)間段或病程中具備PBC/AIH/PSC/AIC等兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及組織學(xué)特征

肝病學(xué)領(lǐng)域的重疊綜合征這組疾病的臨床表現(xiàn)、生化、免疫和組織學(xué)重疊綜合征的類型與發(fā)生率重疊綜合征的類型與發(fā)生率原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時(shí)發(fā)生的臨床共存狀態(tài)稱之為“PBC-AIH重疊綜合征”。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）與自身免疫性肝炎（AIH）同時(shí)發(fā)PBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關(guān)系*2–19%的PBC-AIH#7–14%的PSC-AIHPBC，AIH和PSC臨床表現(xiàn)間的關(guān)系*2–19%的P據(jù)報(bào)道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率為5%-8.3%。HeurgueA等對(duì)115例患者使用Chazouillères的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診了15例PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性肝病中的發(fā)病率為13.9%。PBC-AIH患病率HeurgueA,VitryF,DieboldMDetal.GastroenterolClinBiol2007,31:17-25.據(jù)報(bào)道，PBC患者中PBC-AIH的患病率為4.8%-19%由于PBC-AIH重疊綜合征尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故其確切的發(fā)病率及治療方案仍不清楚。應(yīng)用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，典型的PBC患者合并AIH的發(fā)生率從9％～20%不等。

PBC-AIH重疊綜合征發(fā)生率

由于PBC-AIH重疊綜合征尚無(wú)公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故其確切的PBC-AIH患病率YokokawaJ等對(duì)144例PBC和73例AIH患者進(jìn)行研究，使用Chazouillères的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診16例PBC-AIH患者PBC中PBC-AIH患病率11%AIH中PBC-AIH患病率21%YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH患病率YokokawaJ等對(duì)144例PBC和PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時(shí)，發(fā)現(xiàn)各自獨(dú)立的診斷指標(biāo)不足以描述疾病進(jìn)展過(guò)程中的臨床、實(shí)驗(yàn)室、病理等方面特點(diǎn)典型的AIH定義中沒(méi)有提到線粒體抗體、高水平的血清ALP或者膽道受阻出現(xiàn)的病理特點(diǎn)同樣地，PBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)由于出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平明顯升高、病理顯示中-重度界面性肝炎而受到質(zhì)疑PBC-AIH的診斷在診斷AIH和PBC時(shí)，發(fā)現(xiàn)各自獨(dú)立的PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Czaja等（1998年）PBC+IAIHG修訂的積分系統(tǒng)積分≥10分Lohse等（1999年）：

1、AMA陽(yáng)性患者同時(shí)存在膽管損傷和肝細(xì)胞損傷，

2、AMA陽(yáng)性的患者出現(xiàn)ALT≥2UNL

或出現(xiàn)高滴度ANA、SMA、SLANeuhauser、Muratori及Hennes等：簡(jiǎn)化的IAIHG評(píng)分系統(tǒng)+PBCPBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Czaja等（1998年）PB變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:80或LKM-11:402分多項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)最多2分或SLA陽(yáng)性IgG>正常值上限1分>1.1倍正常值2分肝組織學(xué)符合AIH1分界面型肝炎、匯管區(qū)和小葉內(nèi)淋巴、漿細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞玫瑰花結(jié)被認(rèn)為是特征性的AIH組織學(xué)改變，3項(xiàng)同時(shí)存在時(shí)為典型AIH表現(xiàn)典型AIH表現(xiàn)2分排除病毒性肝炎是2分≥6AIH可能≥7確診AIH

AIH簡(jiǎn)化評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

(2008)變量標(biāo)準(zhǔn)分值備注ANA或SMA1:401分ANA或SMA1:2022/11/21100PBC的診斷2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)建議：(1)堿性磷酸酶(ALP)等指標(biāo)升高(2)上腹部B超或ERCP,MRCP檢查示膽管正常(3)血清抗線粒體抗體(AMA)和/或AMA-M2亞型陽(yáng)性(4)如果血清AMA/AMA-M2陰性，病理檢查符合PBC的改變另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、藥物等因素所引起的肝損者2022/11/2116PBC的診斷2000年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件符合PBC的2或3條標(biāo)準(zhǔn)ALP>2×ULN或r-GT>5×

ULNAMA陽(yáng)性小膽管炎癥滿足AIH的2或3條標(biāo)準(zhǔn)ALT>5×ULNIgG>2×ULN或抗SMA陽(yáng)性匯管區(qū)和匯管周圍淋巴/漿細(xì)胞浸潤(rùn)

PBC-AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

歐洲臨床研究標(biāo)準(zhǔn)符合PBC的2或3條標(biāo)準(zhǔn)ALP>2×ULN或r-PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Chazouillères等報(bào)道的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Chazouillères等的診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性和特異性均較高分別為92%和97%，優(yōu)于修正的IAIHG評(píng)分和簡(jiǎn)化IAIHG評(píng)分系統(tǒng)，但這些標(biāo)準(zhǔn)還未取得國(guó)際共識(shí)。JournalofHepatology2011,54:374–385PBC-AIH的診斷標(biāo)準(zhǔn)Chazouillères等報(bào)道的AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點(diǎn)：

ALT顯著升高，高丙種球蛋白血癥血清SMA和/或ANA陽(yáng)性；還有類似PBC的一些特征：血清AMA陽(yáng)性膽汁淤積的生化表現(xiàn)：血清ALP顯著升高PBC-AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)AIH-PBC重疊綜合征既有AIH的特點(diǎn)：PBC-AIH患者YokokawaJ,SaitoH,KannoYetal.JGastroenterolHepatol2010,25(2):376-382.YokokawaJ,SaitoH,KannoYetaPBC-AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與AIH、PBC患者比較PBC-AIH組既有PBC膽汁淤積生化指標(biāo)(ALP、GGT)增高的特征，又有AIH肝實(shí)質(zhì)破壞生化指標(biāo)(ALT)增高的特征，其ALP和GGT水平雖顯著高于AIH,PBC組，ALT水平則顯著高于PBC組IgG水平明顯高于PBC組，IgM水平明顯高于AIH組SMA陽(yáng)性率明顯高于AIH、PBC組PBC-AIH患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與AIH、PBC患者比較PBMurayoriP,GranitoA,PappasGetal.AmJGastroenterol2009,104:1420-1425.MurayoriP,GranitoA,PappasMurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽(yáng)性率低于AIH患者抗-dsDNA的陽(yáng)性率PBC-AIH明顯高于AIH和PBC組；最新發(fā)現(xiàn)AMA和抗-dsDNA雙陽(yáng)性率PBC-AIH患者明顯高于AIH和PBC提示，AMA和抗-dsDNA雙陽(yáng)性也許是PBC-AIH較為特異的血清學(xué)表現(xiàn)MurayoriP等還發(fā)現(xiàn)，SMA陽(yáng)性率低于AIH患者PBC-AIH重疊綜合征診斷和治療課件各種炎癥細(xì)胞直接浸潤(rùn)膽管和肝細(xì)胞與肉芽腫性膽管炎和匯管炎相關(guān)的匯管區(qū)和匯管區(qū)周圍淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)和/或膽管消失界面炎或與肝細(xì)胞腫脹或嗜酸性壞死有關(guān)的彌漫性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)PBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)各種炎癥細(xì)胞直接浸潤(rùn)膽管和肝細(xì)胞PBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)PBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯的彌漫性肝炎（AIH）或膽管減少（PBC）僅依靠組織學(xué)不可能區(qū)分AIH和2期PBCPBC-AIH組織學(xué)特點(diǎn)但是如果匯管區(qū)炎癥和界面炎不伴有明顯組織病理學(xué)分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100%

，膽管病變占81.25%組織病理學(xué)分析提示：重疊綜合征患者中或重度界面性肝炎占100左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤(rùn)而膽小管喪失右圖：界板性炎癥左圖：門管區(qū)突出的慢性炎性浸潤(rùn)而膽小管喪失右圖：界板性炎癥ComputedtomographyscanoftheabdomenShowinghepatosplenomegaly.Theliverisheterogeneouswithanirregularcontour.Thehepaticveincouldnotbevisualized.ComputedtomographyscanofthPBC-AIH診斷小結(jié)PBC患者重疊AIH特征的預(yù)后較單純PBC患者差之所以將PBC-AIH重疊綜合征與PBC鑒別開(kāi)來(lái)，主要是考慮治療方案及預(yù)后不同SilveiraMG,etal.AmJGastroenterol2007;102:1244-50PBC-AIH診斷小結(jié)PBC患者重疊AIH特征的預(yù)后較單純免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法熊去氧膽酸（UDCA）被推薦用于減緩PBC的疾病進(jìn)展

幾項(xiàng)研究證實(shí)，有PBC和AIH重疊特征的患者對(duì)免疫抑制治療有陽(yáng)性應(yīng)答PBC-AIH的治療免疫抑制（主要是類固醇口服）是AIH常規(guī)和高度有效的治療方法分兩階段標(biāo)準(zhǔn)方案

誘導(dǎo)緩解(Remissiontherapy)維持治療(Maintenancetherapy)糖皮質(zhì)激素（潑尼松或潑尼松龍）±硫唑嘌呤

免疫抑制劑的應(yīng)用參照AIH的治療分兩階段誘導(dǎo)緩解(Remissiontherapy)單一方案誘導(dǎo)緩解治療1

單一方案誘導(dǎo)緩解治療1聯(lián)合方案誘導(dǎo)緩解治療2聯(lián)合方案誘導(dǎo)緩解治療2PBC-AIH重疊綜合征的治療

確診PBC隨訪的患者（N=144）PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標(biāo)準(zhǔn)

OLS：n＝16UDCA或Cortic.n＝3：alldevelopedcirrhosis,varices,ascites,encephalopathy,ordied.UDCA聯(lián)合Cortic.n=13：allrespondedwell,only2developedcirrhosis.結(jié)論：UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素（Cortic.）治療方案優(yōu)于UDCA或Cortic.單一治療Yokokawaetal.JGastroenterolHepatol2010,25:376-382PBC-AIH重疊綜合征的治療確診PBC隨訪的患者（N=結(jié)論聯(lián)合治療組與UDCA單一治療組相比肝纖維化程度明顯減輕17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應(yīng)答JHepatol.

2006;44:400-6

PBC-AIH重疊綜合征的治療

PBC/AIH重疊綜合征（OLS）的定義：

滿足上述的歐洲臨床研究標(biāo)準(zhǔn)

結(jié)論17例PBC-AIH重疊綜合征的治療及其應(yīng)答JHepa支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouillères等Hepatology1998,28:296–301J.Hepatol.2006,44:400–406.Lohse等Hepatology1999,29:1078–84.Yokokawa等JGastroenterolHepatol2010,25:376-382Gunsar等Hepatogastroenterology2002,49:1195–1200Heurgué等Gastroenterol.Clin.Biol.2007,31:17–25邱德凱等胃腸病學(xué)2004,9:340-343馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁(yè)支持免疫抑制劑聯(lián)合UDCA治療PBC-AIHChazouil絕對(duì)適應(yīng)證相對(duì)適應(yīng)證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸、關(guān)節(jié)痛等癥狀血清AST≥ULN5倍且γ-球蛋白≥ULN2倍血清AST及γ-球蛋白異常尚未到達(dá)絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的病理學(xué)檢查有橋接壞死或多小葉壞死病理學(xué)存在界面性肝炎免疫抑制劑適應(yīng)證參照AIH的治療絕對(duì)適應(yīng)證相對(duì)適應(yīng)證血清AST≥ULN10倍有乏力、黃疸治療-免疫抑制劑應(yīng)用指征中重度AIH：存在下列一個(gè)或以上表現(xiàn):①血清AST＞5倍正常上限②血清球蛋白＞2倍正常上限③肝組織學(xué)存在橋接樣壞死雖不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，但仍應(yīng)考慮免疫抑制治療的有：

①患者有臨床癥狀②肝活檢證實(shí)肝硬化的AIH患者，由于這是預(yù)后不佳的特征③年輕患者，希望能夠防止其在今后的數(shù)十年間進(jìn)展為肝硬化英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629治療-免疫抑制劑應(yīng)用指征中重度AIH：存在下列一個(gè)或以上表現(xiàn)2022/11/21125/2022/11/2141http://xhk.tjmugh.JournalofHepatology2011;54(2),374–385PBC-AIH重疊綜合征的治療

按照公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的PBC患者以膽汁淤積占優(yōu)勢(shì)血清轉(zhuǎn)氨酶和/或IgG水平不成比例升高按照常規(guī)指南UDCA治療考慮肝活檢以評(píng)估AIH組織學(xué)（界面性肝炎）治療應(yīng)個(gè)體化并根據(jù)應(yīng)答來(lái)調(diào)整，注意副作用具有AIH特征的PBC除UDCA外，考慮免疫抑制劑治療，或者，等待UDCA應(yīng)答然后考慮加用免疫抑制劑還未建立血清轉(zhuǎn)氨酶或IgG水平所需升高程度的定義，如既往建議作為AIH標(biāo)準(zhǔn)的ALT≥5×ULN和IgG≥2×ULN可用作參考。免疫抑制劑治療并非是基于證據(jù)的，按照AIH指南可建議首次治療即給予。JournalofHepatology2011;54(從臨床實(shí)際出發(fā),通常推薦起始應(yīng)用UDCA.

患者開(kāi)始往往拒絕用糖皮質(zhì)激素治療

一般在UDCA最初治療無(wú)生化應(yīng)答時(shí),才考慮加用糖皮質(zhì)激素

的確有部分重疊綜合征患者應(yīng)用UDCA治療可獲得生化應(yīng)答

應(yīng)用其他免疫抑制劑(如,硫唑嘌呤)長(zhǎng)期治療AIH-PBC重疊綜合征的價(jià)值仍不清楚,但在治療AIH患者時(shí),硫唑嘌呤替代激素長(zhǎng)期治療是有效的從臨床實(shí)際出發(fā),通常推薦起始應(yīng)用UDCA.我科研究發(fā)現(xiàn)：根據(jù)Chazouillères診斷標(biāo)準(zhǔn)，從393例自身免疫性肝病中診斷44例PBC-AIH患者44例PBC-AIH患者使用UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療PBC-AIH患者ALT、AST、ALP、GGT、TBIL水平均較治療前明顯下降病情緩解27例（61.36%），不完全應(yīng)答13例（29.55%），治療失敗4例（9.09%），病情緩解患者中停藥6例，其中復(fù)發(fā)5例（83.33%）馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁(yè)我科研究發(fā)現(xiàn)：馬歡張潔王邦茂中華消化雜志201244例PBC-AIH患者隨訪過(guò)程中（隨訪中位時(shí)間3.9年，0.5年至11.3年），13例（29.55%）患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，其中，5例由活動(dòng)性肝炎發(fā)展至肝硬化，6例患者發(fā)展至失代償期肝硬化并出現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥，2例死亡。馬歡張潔王邦茂中華消化雜志2012年32卷04期236-240頁(yè)44例PBC-AIH患者隨訪過(guò)程中（隨訪中位時(shí)間3.9年，0PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較（治療至隨訪結(jié)束，mean±SD）肝功能治療前治療后t值P值A(chǔ)LT229.51±256.3442.47±42.373.150.003AST216.31±243.1746.26±30.463.020.004ALP337.06±281.07138.61±85.663.000.004GGT382.68±273.49159.95±155.953.330.001TBIL53.06±70.7723.48±40.422.170.034PBC-AIH重疊患者治療前后肝功能比較肝功能治療前治療

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復(fù)發(fā)與持續(xù)緩解情況（%）

44例PBC-AIH患者治療效果（%）停藥后復(fù)發(fā)與持續(xù)近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮質(zhì)類固醇治療建議初始予以UDCA治療，如果在3個(gè)月內(nèi)未獲得充分的生化應(yīng)答，可加用皮質(zhì)類固醇近期EASL指南推薦PBC–AIH重疊的患者聯(lián)合UDCA和皮目前主張?jiān)擃愔丿B患者應(yīng)接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不宜過(guò)早停藥，但應(yīng)采取相應(yīng)措施防止高血壓、糖尿病及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥PBC-AIH治療小結(jié)目前主張?jiān)擃愔丿B患者應(yīng)接受UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療，并且不1、當(dāng)綜合標(biāo)準(zhǔn)提示三種自身免疫性肝病，單項(xiàng)指標(biāo)缺乏特異性時(shí)，提示重疊綜合征

2、界面性肝炎被認(rèn)為是PBC和PSC的正常特征，但在其變的非常顯著時(shí)，提示與AIH重疊

3、部分重疊綜合征僅疾病早期表現(xiàn)，以后可呈現(xiàn)某一種自身免疫性肝病

4、伴有界面性肝炎的PBC或PSC可用免疫抑制劑加熊去氧膽酸治療對(duì)PBC-AIH重疊綜合征的認(rèn)識(shí)1、當(dāng)綜合標(biāo)準(zhǔn)提示三種自身免疫性肝病，單項(xiàng)指標(biāo)缺乏特異性時(shí)，PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑量很重要：13-15mg/kg/d在生化反應(yīng)和治療費(fèi)用兩方面顯著優(yōu)于5-7mg/kg/d和23-25mg/kg/d；生存率提高的研究全部應(yīng)用的13-15mg/kg/d劑量--UDCA的反應(yīng)時(shí)間：肝功能改善可于數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)；90%的肝功能改善出現(xiàn)于用藥后6-9個(gè)月；20%患者用藥2年后肝功能恢復(fù)正常；15%-35%患者用藥5年后肝功能恢復(fù)正常PBC的標(biāo)準(zhǔn)治療---熊去氧膽酸（UDCA）--UDCA的劑UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)免疫抑制劑有效嗎？降脂藥對(duì)PBC有效嗎？UDCA與其他藥物聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)降脂藥物的臨床實(shí)驗(yàn)--貝特類藥物

Levy等對(duì)20例患者進(jìn)行隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)非諾貝特160mg/d聯(lián)合UDCA治療48周后，ALP、AST、IgM顯著下降，而膽紅素和白蛋白治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liberopoulos等將10例對(duì)UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者隨機(jī)分為兩組，其中4例繼續(xù)使用UDCA，另外6例給予非諾貝特（200mg/d）聯(lián)合UDCA（600mg/d）治療8周。聯(lián)合治療組ALP、GGT、ALT較基線明顯下降。LevyC,etal.AlimentPharmacolTher,2011,33(2):235-242.LiberopoulosEN,etal.OpenCardiovascMedJ,,2010,4,120-126降脂藥物的臨床實(shí)驗(yàn)--貝特類藥物

Levy等對(duì)20例患者進(jìn)貝特類藥物Walker等用非諾貝特124～200mg/d聯(lián)合UDCA13～15mg·kg-1·d-1治療16例應(yīng)答欠佳的PBC(UDCA單藥治療22.8個(gè)月，ALP、ALT、IgM無(wú)明顯下降)，經(jīng)過(guò)23個(gè)月的治療后，ALP、IgM顯著下降，89%的患者ALP降至正常安全性一定要隨訪WalkerLJ,etal.Hepatology,2009,49(1):337-338.貝特類藥物WalkerLJ,etal.Hepatolog治療新進(jìn)展治療新進(jìn)展利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機(jī)制：anti-CD20單克隆抗體，通過(guò)與B細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，消除B淋巴細(xì)胞臨床實(shí)驗(yàn)：

--美國(guó)加州大學(xué)招募了6名對(duì)UDCA治療應(yīng)不佳的PBC患者

--Age18-65歲，肝組織學(xué)PBCI-III級(jí)，除外肝硬化失代償期

--給藥：靜脈1000mg于第1和第15天注射HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012利妥昔單抗（Rituximab）--美羅華作用機(jī)制：ant實(shí)驗(yàn)結(jié)果：--外周血IgA、IgM、IgG、AMA于治療16周后開(kāi)始下降，36周后降至正常，之后呈上升趨勢(shì)（一過(guò)性下降）

--患者血清ALP顯著下降，但AST、ALT、GGT、TBIL無(wú)顯著變化--患者外周血B細(xì)胞消減發(fā)生于第2周，24周最低，Treg細(xì)胞的變化與B細(xì)胞相反，呈鏡像關(guān)系

--CD4+和CD8+T細(xì)胞、CD56+NK細(xì)胞數(shù)量無(wú)變化實(shí)驗(yàn)結(jié)果：HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,2012IgA、IgM、IgG于24周時(shí)達(dá)最低

臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果-1HEPATOLOGY,Vol.55,No.2,20臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果-2ALP下降明顯AST、ALT、GGT、TBIL無(wú)顯著變化臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果-2ALP下降明顯Carey等報(bào)道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強(qiáng)的松和硫唑嘌呤治療后復(fù)發(fā)并伴有貧血和血小板減少，應(yīng)用利妥昔單抗治療，于注射一次后肝功能便有顯著好轉(zhuǎn)，4周后貧血和血小板減少得以糾正CareyEJ.SuccessfulrituximabtherapyinrefractoryautoimmunehepatitisandEvanssyndrome.RevMedChil.2011;139:1484-7.Carey等報(bào)道了一例PBC-AIH重疊綜合征患者，在使用強(qiáng)致謝自1999年來(lái)：張潔龔艷霞張惠愛(ài)蘇海燕馬歡許瑞蕊楊蜜蜜周璐………致謝BritishSocietyofGastroenterology(BSG)guidelines

formanagementofautoimmunehepatitis

英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于自身免疫性肝炎診治指南DermotGleeson,MichaelAHeneghanGut2011;60:1611-1629BritishSocietyofGastroenter臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等。約25％的AIH患者，甚至包括部分肝硬化患者在內(nèi)，診斷本病時(shí)并無(wú)臨床癥狀。約30％患者起病時(shí)就已進(jìn)展至肝硬化階段，尤其是年老者可出現(xiàn)腹水。約30%～50%的AIH患者同時(shí)伴有其他的自身免疫性疾病。臨床表現(xiàn)患者通常表現(xiàn)為疲勞不適、納差、體重減輕、惡心及閉經(jīng)等分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：1型AIH(約占75%)

：ANA和(或)SMA陽(yáng)性；2型AIH(多見(jiàn)于兒童或青年患者)

：LKM-1(抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體)和LC-1(抗肝細(xì)胞胞漿Ⅰ型抗體)陽(yáng)性分型AIH根據(jù)自身抗體的不同被分為兩型：診斷AIH的診斷無(wú)特異性指標(biāo)，在排除其他可能導(dǎo)致肝損的病因后，確診主要是基于生化、免疫以及組織學(xué)的特征性表現(xiàn)。85％AIH:血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高血清IgA升高者脂肪性肝炎或藥物性肝損血清IgM升高PBC診斷AIH的診斷無(wú)特異性指標(biāo)，在排除其他可能導(dǎo)致肝損的病因后IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷積分系統(tǒng)(1999)IAIHG的診斷簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AIH;≥7分:確診AIH.IAIHG的診斷簡(jiǎn)化積分系統(tǒng)(2008)≥6分:可疑AI關(guān)于診斷的推薦意見(jiàn)（1）AIH臨床表現(xiàn)多變，任何肝功能異常者均應(yīng)考慮存在本病的可能。（2）患者以往病史、酒精攝入史、藥物服用史及肝炎暴露史的全面回顧對(duì)于AIH的診斷至關(guān)重要，此外還應(yīng)進(jìn)一步除外病毒性和代謝性肝病。（3）肝活檢對(duì)于診斷AIH十分重要，且有助于判斷預(yù)后。除非存在絕對(duì)禁忌癥，否則均應(yīng)行此項(xiàng)檢查。（4