III期不可切除NSCLC序貫放化療后度伐利尤單抗治療的安全性和療效

III期不可切除NSCLC序貫放化療后度伐利尤單抗治療的安全性和療效(PACIFIC-6)SafetyandEfficacyOutcomeswithDurvalumabafterSequentialChemoradiotherapyinStageIII,UnresectableNSCLC(PACIFIC-6)108MOMarinaChiaraGarassino,1,2JulienMazieres,3MartinReck,4ChristosChouaid,5HelgeBischoff,6NielsReinmuth,7LauraCove-Smith,8TalalMansy,9DiegoCortinovis,10MariaR.Migliorino,11AngeloDelmonte,12JoséGarciaSánchez,13LuisEnriqueCharaVelarde,14ReyesBernabe,15LuisPaz-Ares,16IgnacioDiazPerez,17NataliyaTrunova,17KayhanForoutanpour,17CorinneFaivre-Finn181FondazioneIRCCSIstitutoNazionaledeiTumori,Milan,Italy;2DepartmentofHematology/Oncology,TheUniversityofChicago,Chicago,IL,USA;3InstitutUniversitaireduCancerdeToulouse,Toulouse,France;4LungClinicGrosshansdorf,AirwayResearchCenterNorth,GermanCenterforLungResearch,Grosshansdorf,Germany;5ServicedePneumologie,CentreHospitalierIntercommunaldeCréteil,Créteil,France;6ThoraxklinikHeidelberg,Heidelberg,Germany;7ThoracicOncology,AsklepiosFachklinikenMünchen-Gauting,Gauting,Germany;8TheChristieNHSFoundationTrustandManchesterUniversityHospitalsFoundationTrust,Manchester,UK;9SouthTeesHospitalsNHSFoundationTrust,Middlesbrough,UK;10OncologyUnit,ASST-Monza,SanGerardoHospital,Monza,20900Monza-Brianza,Italy;11SanCamillo-ForlaniniHospital,Rome,Italy;12IstitutoRomagnoloperloStudiodeiTumori(IRST)“DinoAmadori”IRCCS,Meldola,Italy;13MedicalOncologyDepartment,HospitalArnaudeVilanova,FundaciónparaelFomentodelaInvestigaciónSanitariaiBiomédicadelaComunidadValenciana(FISABIO),46020Valencia,Spain;14HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Spain;15HospitalUniversitarioVirgendelRocio,Seville,Spain;16UniversidadComplutense,CiberOnc,CNIOandHospitalUniversitario12deOctubre,Madrid,Spain;17AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;18TheUniversityofManchesterandTheChristieNHSFoundationTrust,Manchester,UK研究背景PACIFICIII期臨床研究結(jié)果公布后，cCRT后度伐利尤單抗治療（最長12個月），已成III期不可切除NSCLC患者的標準治療方案。在PACIFIC研究中，度伐利尤單抗較安慰劑顯著改善患者生存1,2

。5年隨訪數(shù)據(jù)顯示持續(xù)的獲益：PFS–HR:0.55(95%CI:0.45–0.68)；中位值：16.9vs5.6個月；12個月PFS率：55.7%vs34.5%3OS–HR:0.72(95%CI:0.59–0.89)；中位值：47.5vs29.1個月；12個月OS率：83.1%vs74.6%3與安慰劑相比，度伐利尤單抗安全性可管理，未對PROs造成不利影響1,4盡管sCRT相比cCRT的生存結(jié)局更差5,6，但患者仍可能因各種原因接受sCRT，包括擔心對cCRT的耐受性、高齡、合并癥和放療可及性的限制。PACIFIC-6II期研究(NCT03693300)評估了sCRT后度伐利尤單抗的安全性和耐受性本次報告PACIFIC-6研究的主要安全性結(jié)果和次要研究終點療效結(jié)果CI,置信區(qū)間;cCRT,同步放化療;HR,風(fēng)險比;NSCLC,非小細胞肺癌;OS,總生存期;PD-L1,程序性細胞死亡配體-1;PFS,無進展生存期;PROs,患者報告結(jié)局;sCRT,序貫放化療;SoC,標準治療1.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2017;377:1919-29;2.AntoniaSJ,etal.NEnglJMed2018;379:2342-50;3.Spigel,etal.JClinOncol2022;JCO.21.01308[ePubaheadofprint];4.HuiR,etal.LancetOncol2019;20:1670-80;5.Auperin,etal.JClinOncol2010;28:2181-90;6.Jazieh,etal.JThoracOncol2021;16:1733-44.PACIFIC-6：II期、開放標簽、國際多中心研究采用描述性統(tǒng)計學(xué)方法分析AEs發(fā)生率(CTCAEv4.03)和ORR采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS(估計中位值、12個月生存率和95%CIs)AE,不良事件;CI,置信區(qū)間;CTCAEv4.03,不良事件通用術(shù)語標準v4.03;DoR,緩解持續(xù)時間;IV,靜脈注射;ORR,客觀緩解率;OS,總生存期;PFS,無進展生存期;PRAE,研究治療潛在相關(guān)AE;PS,體能狀態(tài);Q4W,每4周一次;RECIST,實體瘤的療效評價標準;sCRT,序貫放化療;TRAE,治療相關(guān)AE;WHO/ECOG,世界衛(wèi)生組織/美國東部腫瘤協(xié)作組*定義為放療前含鉑化療≥2個周期，末次化療用藥與放療起始時間間隔≤6周。含鉑化療和放療重疊不超過1個周期的患者也符合入組條件。?或直至疾病進展，選擇其他抗癌治療方案，不可接受毒性，撤回知情同意，或達到其他中止標準?基于研究者報告或病例報告中記錄的PRAEsIII期、不可切除NSCLC含鉑sCRT*后無進展(N≤120)WHO/ECOGPS0/1隊列~100-120例患者WHO/ECOGPS2隊列

≤30例患者度伐利尤單抗

1500mgIVQ4W最長24周期?

度伐利尤單抗

1500mgIVQ4W最長24周期?

主要研究終點：度伐利尤單抗治療6個月內(nèi)的3/4級TRAEs?

發(fā)生率次要研究終點：PFS、ORR、DoR(由所有研究者評估；RECISTv1.1),OS和安全性基線特征至2021年7月15日，共入組117例患者：114例(97.4%)PS0/1、3例(2.6%)PS2中位年齡68.0歲(范圍：39.0-85.0)，62.4%為男性，53.8%為腺癌98.3%患者既往/現(xiàn)在有合并癥，主要為血管疾病(59.0%)、呼吸系統(tǒng)疾病(53.8%)和代謝性疾病(51.3%)PD-L1,程序性細胞死亡配體-1;PS,體能狀態(tài);SCC,鱗狀細胞癌;TC,腫瘤細胞;WHO/ECOG,世界衛(wèi)生組織/美國東部腫瘤協(xié)作組特征(N=117)年齡分類，%<65/≥65歲34.2/65.8種族，%白人/未知88.9/11.1WHO/ECOGPS，%0/1/240.2/57.3/2.6疾病分期，%IIIA/IIIB/IIIC37.6/50.4/11.1腫瘤組織類型，%腺癌/SCC/其他53.8/38.5/7.7PD-L1表達水平，%TC<1%/≥1%/未知29.1/30.8/40.2CRT特征大多數(shù)患者前序化療和放療不重合(83.8%)*最常用的雙藥化療方案是卡鉑-長春瑞濱(26.5%)、卡鉑-紫杉醇(19.7%)和卡鉑-培美曲塞(14.5%)?cCRT,同步放化療;CR,完全緩解;CRT,放化療;Gy,戈端;PR,部分緩解;RT,放療;SD,疾病穩(wěn)定*19例患者(16.2%)的CT和RT≥1次周期重合；1例患者接受cCRT報告屬于方案違背

?使用≥5%患者的其他方案為順鉑-培美曲塞(11.1%)、順鉑-長春瑞濱(6.8%)、卡鉑-吉西他濱(6.0%)和順鉑-吉西他濱(6.0%)

?9例患者(7.7%)最佳緩解不可評估/不可用特征(N=117)既往化療周期數(shù)中位值(范圍)，周期4.0(1.0–9.0)既往放療總劑量≥54-≤60Gy，%>60-≤66Gy，%66.731.6自放療至度伐利尤單抗啟用時間<14/≥14天，%中位值(范圍)，天4.3/95.726.0(8.0–67.0)既往CRT最佳緩解CR/PR/SD,%0.9/64.1/27.4?患者分布所有117例患者均接受≥1次度伐利尤單抗治療中位總治療時間為32.0周(范圍：4.0–105.0周)*在數(shù)據(jù)截至?xí)r，37.6%的患者仍在接受治療停用度伐利尤單抗的最常見原因是PD(29.9%)和AEs(21.4%)AE,不良事件;PD,疾病進展中位隨訪持續(xù)時間=56.1周(范圍：6.0–111.0)*包括延遲用藥；中位實際治療持續(xù)時間(即排除延遲用藥時間)=28.4周(范圍：0.0–104.0)不良事件22例(18.8%)出現(xiàn)所有原因3/4級AEs，5例(4.3%)出現(xiàn)3/4級PRAEs*5例3/4級PRAEs均在度伐利尤單抗起始6個月內(nèi)出現(xiàn)：發(fā)生率：4.3%(95%CI:1.4–9.7)?–主要終點事件包括肺炎(n=2)、甲狀腺功能減退(n=1)、腎上腺功能不全(n=1)和白細胞減少(n=1)25例(21.4%)和19例(16.2%)發(fā)生所有原因AEs和PRAEs導(dǎo)致停用度伐利尤單抗12例(10.3%)因肺炎(任意級別)而停藥，是最常見的導(dǎo)致停藥不良事件所有導(dǎo)致停藥的肺炎事件均為PRAEsAE,不良事件;AESI,特別關(guān)注的不良事件;CI,置信區(qū)間;PRAE,研究治療潛在相關(guān)AE;SAE,嚴重不良事件;TRAE,治療相關(guān)AE*PRAE是TRAE的另一個術(shù)語，此處與研究者使用的病例報告表保持一致.?使用Clopper–Pearson方法計算CI.

?2例患者發(fā)生3/4級肺炎，均為PRAEs.

§導(dǎo)致死亡的AE為肺炎(n=1;PRAE)和肺膿毒癥(n=1;非PRAE).AE類型(N=117)所有原因PRAE*任意AE,n(%)111(94.9)90(76.9)3/4級?22(18.8)5(4.3)SAE23(19.7)6(5.1)導(dǎo)致死亡§2(1.7)1(0.9)導(dǎo)致治療暫停25(21.4)19(16.2)AESI86(73.5)73(62.4)療效CI,置信區(qū)間;NC,不可計算;ORR,客觀緩解率;OS,總生存期;PFS,無進展生存期;PS,體能狀態(tài)*PFS/OS數(shù)據(jù)刪失患者的中位隨訪時間=11.0個月(范圍：<0.1–22.3)/13.3個月(范圍：4.4–25.6).

?在PS0/1隊列，47/114例(41.2%)患者PS0，67/114例(58.8%)患者PS1；PS2隊列因樣本量過小未報告(n=3).?另外6例(5%)患者未確認緩解狀態(tài)(均為PS0/1).§使用Clopper–Pearson方法計算CI研究終點(N=117)所有患者(N=117)*PS0/1隊列(n=114)?PFS中位值，月(95%CI)12個月PFS率，%(95%CI)10.9(7.3–15.6)49.6(39.5–58.9)13.1(7.4–16.7)50.1(39.9–59.5)OS中位值，月(95%CI)12個月OS率，%(95%CI)25.0(25.0–NC)84.1(75.6–89.9)25.0(25.0–NC)84.6(76.0–90.3)確認的ORRn(%)[95%CI]§20(17.1)?[11.1–25.8]20(17.5)?[11.4–26.4]1.00.80.60.40.20.0036912151821242711788664932198501.00.80.60.40.20.003691215182124271171131038564453015300PFS(所有人群)OS(所有人群)12個月PFS率：49.6%12個月OS率：84.1%PFS率OS率開始治療時間(月)開始治療時間(月)處于風(fēng)險患者數(shù)處于風(fēng)險患者數(shù)結(jié)論sCRT后度伐利尤單抗治療與PACIFI