考研藥理學(xué)筆記1

第一章4理號(hào)*他謂守一、 藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)每位醫(yī)生在給病人使用藥物之前都會(huì)遇到以下的問(wèn)題：究竟是否需要用藥希望用藥后病人的狀況獲得何種改變擬用的藥物是應(yīng)能夠達(dá)到此目的能掌握正確的給藥方法，使藥物在合適的時(shí)刻，合適的部位，達(dá)到合適的濃度，并持續(xù)合適的時(shí)間。該藥可能還有哪些其他效應(yīng)，這些效應(yīng)是否有害。晟衡利弊。要做到以上幾點(diǎn)，就必須具備良好的藥理學(xué)知識(shí)，對(duì)每個(gè)藥物都有一個(gè)全面的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)我們合理用藥，這就是藥理學(xué)的重要任務(wù)之一。我們將在緒論中著重介紹有關(guān)藥理學(xué)的一些重要概念和意義，在緒論中著重介紹藥物的作用、用途和不良反應(yīng)。什么是藥理學(xué)？毫理號(hào)是研究藥物的學(xué)科之一，是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）之間相互作用規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。什么是藥物？毫物是能對(duì)生物機(jī)體產(chǎn)生某種生理或生化作用，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病或用于計(jì)劃生育、殺滅病媒及消毒污物的化學(xué)物質(zhì)。包括保健藥。（一）、藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究藥物對(duì)機(jī)體的作用和作用原理。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)規(guī)律。可見(jiàn)藥理學(xué)研究的主要對(duì)象是機(jī)體，屬于廣義的生理學(xué)范疇。它與主要研究藥物本身的藥學(xué)科學(xué)有明顯的區(qū)別，藥理學(xué)是以生理學(xué)、生化學(xué)、病理學(xué)等為基礎(chǔ)，為指導(dǎo)臨床各種合理用藥提供理論基礎(chǔ)的橋梁學(xué)科。（二）、藥理學(xué)的主要任務(wù)：闡明藥物作用機(jī)制改善藥物質(zhì)量，提高藥物療效。開(kāi)發(fā)新藥發(fā)現(xiàn)藥物新用途闡明機(jī)體的生理、生化現(xiàn)象，推動(dòng)其發(fā)展。（三）、藥理學(xué)的研究方法：藥理學(xué)的研究主法是實(shí)驗(yàn)性的。即在嚴(yán)格控制的條件下，觀察藥物對(duì)機(jī)體或其組成部分的作用規(guī)律并分析其客觀作用原理。近年來(lái)逐漸發(fā)展而設(shè)立的臨床藥理學(xué)是以臨床病人為研究和服務(wù)對(duì)象的應(yīng)用科學(xué)。其任務(wù)是將藥理學(xué)基本理論轉(zhuǎn)化為臨床用藥技術(shù)，即將藥理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為實(shí)際療效，是基礎(chǔ)藥理學(xué)的后繼部分。（四）、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的主要目的：是要理解藥物有什么作用、作用機(jī)制及如何充分發(fā)揮其臨床療效盡量避免對(duì)機(jī)體有害的不良反應(yīng)。藥理學(xué)與藥物的發(fā)展史藥理學(xué)的發(fā)展大致可分為兩個(gè)階段，現(xiàn)代藥理學(xué)是從藥物學(xué)（即本草學(xué)）的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。（一）、藥物學(xué)（本草學(xué)）（哲學(xué)）從公元前一世紀(jì)的的《神農(nóng)本草經(jīng)》至明朝《本草綱目》，通過(guò)□償身受、實(shí)際體驗(yàn)的方法，用樸素的唯物論解釋藥物的作用（以四氣五味講作用性質(zhì)，以歸經(jīng)學(xué)說(shuō)講作用部位），并對(duì)藥物進(jìn)行篩選和評(píng)定，對(duì)藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味、功能和應(yīng)用進(jìn)行記載，在我國(guó)勞動(dòng)人民同疾病作斗爭(zhēng)中起了重要的作用。（二）、藥理學(xué)（科學(xué)）真正成為一門(mén)現(xiàn)代科學(xué)是從十九世紀(jì)開(kāi)始的，在德國(guó)（1820年?1879年）建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室，寫(xiě)出了第一本藥理教科書(shū)，也是世界上第一位藥理學(xué)教授。藥理學(xué)通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，用科學(xué)的理論來(lái)解釋藥物的作用，在深度上出現(xiàn)了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等。化學(xué)的發(fā)展使人們能從植物藥中提取有效成分和合成新藥，擴(kuò)大了藥物的范圍。生化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的科學(xué)方法，使人們能夠觀察藥物對(duì)生理功能的影響，從而打破了藥物作用的神秘觀點(diǎn)，隨著生物化學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，使藥理學(xué)從整體、器官、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平進(jìn)入到分子水平，從深度上產(chǎn)生了生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)等。隨著自然科學(xué)的相互滲透，出現(xiàn)了一系列藥理學(xué)與其他學(xué)科之間的邊緣學(xué)科，如臨床藥理學(xué)、精神藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等。生物化學(xué)在藥理學(xué)的發(fā)展中也具有極其重要的意義。激素、維生素的藥理學(xué)就是生物化學(xué)發(fā)展的成果，尤其是近代的理論研究如受體學(xué)說(shuō)，藥物代謝等都是靠生物化學(xué)的理論和技術(shù)發(fā)展起來(lái)的。新藥開(kāi)發(fā)與研究新藥的開(kāi)發(fā)是一個(gè)非常嚴(yán)格而又復(fù)雜的過(guò)程。各藥雖不盡相同，但藥理研究卻是必不可少的關(guān)鍵步驟。臨床有效的藥物都具有相應(yīng)的藥理效應(yīng)，但具有肯定藥理效應(yīng)的藥物卻不一定都是臨床有效的藥物。例如抗高血壓都能降低血壓，但降壓藥并不一定都是抗高血壓藥，更不一定是能減少并發(fā)癥，延長(zhǎng)壽命的好藥。因此新藥開(kāi)發(fā)研究必需要有一個(gè)逐步選擇與淘汰的過(guò)程。為了確保藥物對(duì)病人療效和安全，新藥開(kāi)發(fā)除了需要有可靠的科學(xué)實(shí)踐結(jié)果，各國(guó)政府還對(duì)新藥生產(chǎn)上市的審批與管理制定了法規(guī)（《新藥審批辦法》、《新藥審批辦法中藥補(bǔ)充和修訂》），對(duì)人民健康及工商業(yè)經(jīng)濟(jì)權(quán)益予以法律保障。（-） 新藥的來(lái)源新藥的來(lái)源包括：天然產(chǎn)物、半合成化學(xué)物質(zhì)、全合成化學(xué)物質(zhì)開(kāi)發(fā)新藥的途徑：1.根據(jù)有效藥物的植物分類學(xué)尋找近親品種進(jìn)行篩選。如甘味藥（人參、黨參、黃茂）能補(bǔ)能緩，是因其大部分所含成份都是機(jī)體代謝所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，如氨基酸、糖類、

貳類、維生素等。.從有效藥物化土結(jié)構(gòu)與藥理活性關(guān)系推斷，定向合成系列產(chǎn)品篩選。.對(duì)現(xiàn)有藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造（半合成）或改變劑型，以獲得高效低毒應(yīng)用方便的藥物。.對(duì)于機(jī)體內(nèi)在抗病物質(zhì)（蛋白成分）利用基因重組技術(shù)（即將的特異基因區(qū)段分離并植入能迅速生長(zhǎng)的細(xì)菌或酵母細(xì)胞，以獲得大量所需蛋白藥物）進(jìn)行篩選。（二） 新藥研究新藥研究過(guò)程一般分為三步：.臨床前研究：該階段的主要內(nèi)容為處方組成、工藝、藥學(xué)、藥劑學(xué)、藥理、毒理學(xué)的研究。對(duì)于具有選擇性藥理效應(yīng)的藥物，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)前還需測(cè)定藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收，分布及消除過(guò)程。臨床前的藥理研究是要弄清新藥的作用范圍及可能發(fā)生的毒性反應(yīng)，在經(jīng)藥物管理部門(mén)的初步審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目的在于保證用藥安全。.臨床研究：新藥臨床研究是確定一個(gè)藥物在人身上是否安全有效的關(guān)鍵一環(huán)。一般按其目的分為四個(gè)階段。首先應(yīng)進(jìn)行①安全性預(yù)測(cè)?？稍谏倭孔栽刚撸òɑ颊呋蛘Ｈ耍┻M(jìn)行，一般在10?30例正常成年志愿者觀察新藥耐受性、找出安全劑量。②有效性試驗(yàn)（100例）再選擇有特異指征病人按隨機(jī)分組，設(shè)立已知有效藥物及空白安慰劑雙重對(duì)照（對(duì)急重病人不得采用有損病人健康的空白對(duì)照）并盡量采用雙盲法（病人及醫(yī)護(hù)人員均不能分辨治療藥品或?qū)φ账幤罚┯^察，同時(shí)還需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)。③較大范圍的臨床研究：受試驗(yàn)例數(shù)一般不少于300例。先在一個(gè)醫(yī)院以后可擴(kuò)大至三個(gè)以上醫(yī)療單位進(jìn)行多中心合作研究。最后一個(gè)階段為④廣泛的安全性，有效性考察：對(duì)那些需要長(zhǎng)期用藥的新藥，應(yīng)有50~100例病人累積用藥半年至一年的觀察記錄，由此制定適應(yīng)證、禁忌證、劑量療程及說(shuō)明可能發(fā)生的不良反應(yīng)后，再經(jīng)藥政部門(mén)的審批才能生產(chǎn)上市。3. 售后調(diào)研是指新藥問(wèn)市后進(jìn)行的社會(huì)性考慮與評(píng)價(jià)，在廣泛的推廣應(yīng)用中重點(diǎn)了解長(zhǎng)期使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期療效（包括無(wú)效病例），藥物只能依靠廣大用藥者（醫(yī)生及病人）才能作出正確的評(píng)價(jià)。小結(jié)本章關(guān)鍵詞：藥理學(xué)、藥物、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）第N**物取感的力手第一節(jié)藥物的基本作用一、 藥物作用與藥理效應(yīng)（-）藥物作用是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。例如強(qiáng)心式能抑制心肌細(xì)胞膜上酶活性。 A

強(qiáng)心時(shí)g心肌細(xì)胞膜酶藥3心肌收縮內(nèi)（二） 藥理效應(yīng)是藥物作質(zhì)的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同器官有其選擇性。例如：強(qiáng)心玳能通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜上酶活性。（強(qiáng)心式的藥物作用）而獲得增強(qiáng)心肌收縮力的藥理效應(yīng)。因此藥理效應(yīng)實(shí)際上是機(jī)體器官原有功能水平的改變。即：.補(bǔ)充不足（維生素、激素）或改變體液成份。.抑制或殺滅病原體以產(chǎn)化療藥）.改變機(jī)體的反應(yīng)性（，衰竭）②藥理效應(yīng)的選擇性（藥物作用異性而藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他組織器官作用很小或無(wú)作用。藥物作用特異性高的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)。二者不一定平行，例如：阿托品具有特異性阻斷M—膽堿受體的藥物作用，但藥理效應(yīng)選擇性并不高，對(duì)心臟、血管、平消肌、腺體中樞神經(jīng)功能均有影響，而且有的興奮，有的抑制。一般來(lái)說(shuō)，藥物作用特異性強(qiáng)及藥理效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時(shí)針對(duì)性較好，可以準(zhǔn)確地治療某種疾病或某一癥狀。選擇性低的藥物副反應(yīng)較多，但廣譜藥物在多種病因或診斷未明時(shí)也有其方便之處，例如，廣譜抗生素、廣譜抗心律失常藥等。@W理效應(yīng)的二重性：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用叫做治療作用（治療效果）.治療（治療效果）藥理效應(yīng)與治療效果并非同義詞。例如：具有擴(kuò)張冠脈效應(yīng)的藥物不一定都是抗冠心病藥（潘生?。?，抗冠心病藥也不一定都會(huì)取得緩解心絞痛臨床療效。.不良反應(yīng)其余不符合用藥目的，甚或給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。通常情況下，用藥時(shí)治療效果和不良反應(yīng)會(huì)同時(shí)出現(xiàn)，這就是藥物作用的兩重性。二、治療效果

.對(duì)因治療用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病稱為對(duì)因治療，或稱治本。例如：抗生素消除體內(nèi)致病菌。.對(duì)癥治療用藥目的在于改善癥狀稱為對(duì)癥治療，又稱治標(biāo)。對(duì)癥治療雖未能根除病因，但在診斷未明或病因未明暫時(shí)無(wú)法根治的疾病都是必不可少的，在某些重危急癥如休克、驚厥、心衰、高熱、劇痛時(shí)，對(duì)癥治療可能比對(duì)因治療更為迫切。三、不良反應(yīng)不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為藥原性疾病。例如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾。聯(lián)苯噠嗪引起的紅斑狼疾等。.副作用是在治療量下與防治作用同時(shí)出現(xiàn)的和用藥目的無(wú)關(guān)的作用，一般不太嚴(yán)重。這是由于藥理效應(yīng)選擇性低，涉及多個(gè)效應(yīng)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（副作用）。例如：阿托即抑制腺體分泌一一麻醉前給藥（口干）松弛尿滑肌一一解除胃腸絞痛（腹脹氣）麻黃堿舉弛支氣管平消肌一一平喘

興奮與樞神經(jīng)系統(tǒng)一一失眠

副作用是可以預(yù)知的，也是可以轉(zhuǎn)化的。.毒性反應(yīng)是在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般比較嚴(yán)重。毒性作用一般是藥理效應(yīng)延伸，是可以預(yù)知的，也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反應(yīng)。例如：澤地黃一一室顫催眠藥一一呼吸抑制、昏睡根據(jù)中毒癥狀發(fā)生的快慢和接觸藥物過(guò)程毒性反應(yīng)可分為：①急性毒性是指一次或突然使用過(guò)大劑量立即發(fā)生的毒性反應(yīng)，急性毒性多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。②慢性毒性是長(zhǎng)期反復(fù)使用蓄積后逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)。慢性毒性多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等功能。致癌、致畸胎和致突變等三致反應(yīng)也屬于慢性毒性范疇。由此可見(jiàn)，企圖增加劑量或延長(zhǎng)療程以達(dá)到治療目的是有限度的，過(guò)量用藥十分危險(xiǎn)的。防止毒性反應(yīng)發(fā)生的主要措施：1.控制劑量或給藥時(shí)間間隔。2.注意劑量個(gè)體化。③后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。例如：長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。④停藥反應(yīng)是指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。例如：長(zhǎng)期服用可樂(lè)定降血壓，停藥次日血壓將激烈回升?？蓸?lè)定（一）突觸前膜a2（負(fù)反饋力長(zhǎng)期使用后a?對(duì)敏感性J調(diào)節(jié)不足，突然停用可樂(lè)定取消負(fù)發(fā)鑄末梢大量釋放 f

⑤變態(tài)反應(yīng)是一類免疫反應(yīng)，也稱過(guò)敏反應(yīng)。常見(jiàn)過(guò)敏體質(zhì)病人，臨床表現(xiàn)各藥不同，各人也不同。反應(yīng)性質(zhì)與原有效應(yīng)無(wú)關(guān)，反應(yīng)嚴(yán)重度差異很大，與劑量無(wú)關(guān)，從輕微的皮疹，發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑制、肝腎損害、休克等，可能只有一種癥狀，也可能多種癥狀同時(shí)出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥劑中雜質(zhì)。臨床前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假陰性反應(yīng)。可見(jiàn)這是一類非常復(fù)雜的藥物反應(yīng)。例如：青霉素一過(guò)敏性休克（呼吸困難、血壓下降、昏迷）⑥特異質(zhì)反應(yīng)少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。藥理拮抗藥救治可能有效，這種反應(yīng)不是免疫反應(yīng)，不要預(yù)先敏化過(guò)程，這是一類藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。例如：骨骼肌松弛藥司可林特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏。小結(jié)藥物作用藥理效應(yīng)特異性選擇性治療效果不良反應(yīng)副作用毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系劑量一效應(yīng)關(guān)系藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，所以在藥理學(xué)研究中常用濃度一效應(yīng)（曲線）關(guān)系。在劑量一效應(yīng)關(guān)系中，如圖表示：縱坐標(biāo)：表示效應(yīng)的強(qiáng)弱。橫坐標(biāo)：表示藥物濃度（用對(duì)數(shù)表示時(shí)為一條S型）對(duì)稱曲線。量效曲線說(shuō)明量效關(guān)系存在以下四個(gè)規(guī)律：.藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。.在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增加。.效應(yīng)的增加不是無(wú)限的。.量效曲線的對(duì)稱點(diǎn)在50%處，對(duì)劑量的變化反應(yīng)最為靈敏。量反應(yīng)是指藥理效應(yīng)媼弱是連續(xù)增減的量變。例如：血壓的升降，平滑肌的舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。質(zhì)反應(yīng)是指藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性表示。例如：死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽(yáng)性率表示。從量效曲線可以看到下列幾個(gè)特定的位點(diǎn)：最小有效濃度（劑量）即剛能引起效應(yīng)的閾濃度（或劑量）半數(shù)有效量是能引起50%陽(yáng)性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或50%最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度（或劑量）如：50：半數(shù)有效劑量50：半數(shù)有效濃度50：半數(shù)中毒濃度50：半數(shù)中毒劑量50：半數(shù)致死濃度50：半數(shù)致死劑量最大效能繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升，即藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，在量效曲線上，產(chǎn)生最大效應(yīng)水平的高低。極量 是治療量的最大限度，即出現(xiàn)療效的最大劑量，藥典為劇毒藥規(guī)定了極量。最小致死量指因嚴(yán)重中毒而開(kāi)始出現(xiàn)死亡的劑量最小中毒量超過(guò)極量開(kāi)始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量有效量/治療量比最小有效量大，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯效應(yīng)，并不引起毒性反應(yīng)的劑量。藥物效應(yīng)強(qiáng)度/效價(jià)1指引起等效反應(yīng)（一般采用50%的效應(yīng)量）的相對(duì)濃度或劑量。反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。治療指數(shù) 505?；?050的比值稱為治療指數(shù)。是藥物的安全性指標(biāo)。比值愈大愈安全。但由于與兩條量曲線的首尾可能重疊，即在沒(méi)能獲得充分療效劑量時(shí)可能已有少數(shù)病人中毒，因此這一安全指標(biāo)并不可靠。安全范圍 以5。?50之間的距離表示，比值越大越安全，是一較好的安全性指標(biāo)。藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含義完全不同，二者并不平行。例如：利尿藥以每日排鈉量為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較。氫氯嘎嗪的強(qiáng)度大于吠塞米（選用一效應(yīng)對(duì)氫氯曝嗪的同量少于吠塞米）但吠塞米的最大效應(yīng)大于氫氯嘎嗪。就臨床而言，藥物的效能比強(qiáng)度更有價(jià)值。第三節(jié)藥物作用機(jī)制藥物作用機(jī)制是指藥物在何處起作用和如何起作用以及為什么起作用的問(wèn)題。要回答這些問(wèn)題主要依靠客觀實(shí)踐資料。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)問(wèn)題的認(rèn)識(shí)也不斷地深入，今天得到這樣的結(jié)論，明天可能又有新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。人們對(duì)客觀事物的認(rèn)識(shí)永遠(yuǎn)不會(huì)停留在固定的水平上。例如在本世紀(jì)初受體只是一種設(shè)想?，F(xiàn)在已有堅(jiān)實(shí)物質(zhì)基礎(chǔ)。了解藥物作用機(jī)制中的理論問(wèn)題，可以有助于醫(yī)生加深理解藥物作用，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。一、構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系多數(shù)藥物是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而引起藥理效應(yīng)的。藥理作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專一性。而后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括基本骨架，主體構(gòu)型，活性基因及側(cè)鏈長(zhǎng)短等因素這就是構(gòu)效關(guān)系。化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似或相反?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能完全相反。側(cè)鏈?？捎绊懰幬镒饔茫◤?qiáng)弱、快慢、暫久等）。二、作用機(jī)制藥理效應(yīng)是機(jī)體細(xì)胞原有功能水平的改變，都是干擾或參與機(jī)體內(nèi)在的各種生理、生化過(guò)程的結(jié)果。因此藥物作用過(guò)程常是一系列生理、生化過(guò)程的鏈鎖反應(yīng)，下述幾種作用機(jī)制也不是絕對(duì)區(qū)分，互不相關(guān)的，許多藥物先與受體結(jié)合，改變酶的活性或改變細(xì)胞膜的通透性，從而加速或抑制細(xì)胞的代謝，最后通過(guò)能量的偶聯(lián)表現(xiàn)為器官功能的興奮或抑制。對(duì)藥物作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)己從器官水平深入到細(xì)胞水平，亞細(xì)胞水平及分子水平，因此不應(yīng)將有關(guān)藥物作用機(jī)制的學(xué)說(shuō)看成是固定不變的、完美的，而應(yīng)視為發(fā)展的、逐漸趨向完善的理論。.理化反應(yīng)主要改變細(xì)胞周圍的環(huán)境的理化性質(zhì)。如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿。.參與或干擾細(xì)胞代謝補(bǔ)充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺乏癥。如：鐵鹽補(bǔ)血，胰島素治療糖尿病等。某些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，可以參與代謝過(guò)程，但往往不能引起正常代謝的生理效果。以假亂真，實(shí)際上導(dǎo)致抑制或阻斷代謝的后果，這些稱為偽品摻入，也稱為抗代謝藥。如5—氟尿嚅咤結(jié)構(gòu)與尿嚅咤相似，摻入癌細(xì)胞及中干擾蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用?；前匪幣c對(duì)氨基苯甲酸競(jìng)爭(zhēng)參與葉酸代謝以致敏感菌的生長(zhǎng)受到抑制。.影響生理物質(zhì)運(yùn)轉(zhuǎn)很多無(wú)機(jī)離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與、干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。例如：利尿藥，抑制腎子管交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。.對(duì)酶的影響 酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細(xì)胞生命活動(dòng)，而且極易受各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對(duì)象，多數(shù)藥物能抑制酶的活性。如：新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽堿酯酶。奧美拉嘎不可逆性抑制胃粘膜酶（抑制胃酸分泌）尿激酶激活血漿纖溶酶原苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶解磷定能使遭受有機(jī)磷酸酯抑制的膽堿酯酶復(fù)活。而有些藥物本身就是酶。如蛋白酶.影響核酸代謝同2如抗生素可作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮殺菌或抑菌效應(yīng)。.作用于細(xì)胞膜的離子通道同3藥物直接影響無(wú)機(jī)離子通道而影響其轉(zhuǎn)運(yùn)。

.影響免疫機(jī)制.影響免疫機(jī)制.非特異性作用.作用于受體如消毒防腐藥對(duì)蛋白質(zhì)的變性作用。一些麻醉催眠藥對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的紊亂。第四節(jié)藥物與受體受體（）是指首先與藥物結(jié)合并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成分，是存在于細(xì)胞膜上或胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白）。（位于細(xì)胞膜的受體：膽堿受體、腎上腺受體、阿片受體。位于胞漿內(nèi)受體；皮質(zhì)激素受體、性激素受體）。受體是在生物進(jìn)化過(guò)程中形成并遺傳下來(lái)，在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，目前已知至少有20種以上的受體。配體0是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。受體僅是一個(gè)“感受器”，對(duì)相應(yīng)的配體伍有極高的識(shí)別能力。受體一配體是生命活動(dòng)中的一種偶合。受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。配體能對(duì)相應(yīng)的受體起激動(dòng)作用，并引起特定的生理效應(yīng)。凡能與受體結(jié)合并使其激活的配體稱為激動(dòng)藥能與受體結(jié)合并阻斷其活性的配稱為拮抗藥某些細(xì)胞蛋白能與配體結(jié)合，但沒(méi)有觸發(fā)效應(yīng)的能力稱為結(jié)合體。受體動(dòng)力學(xué)受體動(dòng)力學(xué)是解釋藥物在分子水平上的作用機(jī)理，用占領(lǐng)學(xué)說(shuō)來(lái)說(shuō)明藥物的競(jìng)爭(zhēng)性與非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用以及由此得出受體分型已為藥理所公認(rèn)。受體動(dòng)力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗(yàn)研究，取一定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體（藥物），溫孵待反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過(guò)濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測(cè)定標(biāo)本的放射強(qiáng)度，即測(cè)出藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過(guò)量冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體）洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測(cè)放射強(qiáng)度，這是藥物非特性結(jié)合量，將總結(jié)合量減去非特性結(jié)合量就可以獲得結(jié)合（B）曲線。藥物與受體結(jié)合的特點(diǎn)：.受體與配體結(jié)合具有可逆性。.受體與配體結(jié)合有高度的特異性（如腎上腺素等受體又分成a逆z……等類型）.受體與配體結(jié)合有高度的親和力（低濃度的配體就可激活受體）.受體與配體結(jié)合具有飽和性（受體數(shù)目有限，藥物效應(yīng)與配體占領(lǐng)受體數(shù)目成正比）.配體（藥物）與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，須配體具有內(nèi)在活性。.受體具有高度的敏感性，（主要是靠后續(xù)的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）親和力：指藥物與受體結(jié)合的能力（親和力越高，藥物的強(qiáng)度越大）內(nèi)在活性：指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（內(nèi)在活性越高，藥物的效力越強(qiáng)）當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，藥物的強(qiáng)度取決于親和力的大小。當(dāng)親和力相等時(shí)，藥物的效力取決于內(nèi)在活性的大小。親和力內(nèi)在活性一一些高活性的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲線相重合，因?yàn)檫@類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效應(yīng)。剩余下未結(jié)合的受體稱為儲(chǔ)備受體。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使量效曲線平行右移（不變）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥與受體牢固結(jié)合，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與配體結(jié)合的受體數(shù)量減少。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥使量效曲線高度（）下降。部分激動(dòng)藥和受體結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，量效曲線高度較低，與激動(dòng)藥同時(shí)存在時(shí)，當(dāng)其濃度尚未達(dá)到時(shí)，其效應(yīng)與激動(dòng)藥協(xié)同，超過(guò)此限時(shí)則因與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)受體而呈拮抗關(guān)系。此時(shí)激動(dòng)藥必須增大濃度方可達(dá)到最大效能，可見(jiàn)部分激動(dòng)藥具有激動(dòng)藥與拮抗藥兩重特性。二態(tài)模型 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)：靜態(tài)狀態(tài)（R）活動(dòng)狀態(tài)（R*）靜態(tài)時(shí)平衡趨向R,激動(dòng)藥只與R*有較大親和力，*結(jié)合后充分發(fā)揮藥理效應(yīng)，部分激動(dòng)藥（p）與R及R*都能結(jié)合但對(duì)（R*）的親和力大于對(duì)R的親和力，故只有部分受體被激活而發(fā)揮較小的藥理效應(yīng)，拮抗藥對(duì)R,R*親和力相等，且能牢固結(jié)合，但保持靜息狀態(tài)時(shí)兩種受體狀態(tài)平衡，拮抗藥不能激活受體，便能阻斷激動(dòng)藥作用。個(gè)別藥物（如苯二氮卓類）對(duì)R親和力大于R*,結(jié)合后引起與激動(dòng)藥相反的效應(yīng)稱為超拮抗藥。受體類型.含離子通道的受體又稱直接配體門(mén)控通道型受體。存在于快速反應(yīng)細(xì)胞膜上，受體激動(dòng)時(shí)離子通道開(kāi)放使細(xì)胞膜去極化或超極化，引起興奮或抑制。N一乙酰膽堿受體，受體，甘氨酸、谷氨酸、天門(mén)冬氨酸受體均屬這一類型。.G-蛋白偶聯(lián)受體G一蛋白是鳥(niǎo)甘酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白的簡(jiǎn)稱，一個(gè)受體可激活多個(gè)G一蛋白，一個(gè)G一蛋白可以轉(zhuǎn)導(dǎo)多個(gè)信號(hào)給效應(yīng)器。調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能。這一類受體最多，數(shù)十種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體需要G一蛋白介導(dǎo)其細(xì)胞作用。如腎上腺素，多邊胺、5、乙酰膽堿、阿片類、嗯吟類、前列腺等類，及一些多肽激素等受體。.具有酪氨酸激酶這一類存在于細(xì)細(xì)胞膜的受體胞內(nèi)部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受體本身酪氨酸殘基的自我磷酸化而增強(qiáng)此酶活性。再對(duì)細(xì)胞內(nèi)其他底物作用。促進(jìn)其酪氨酸磷酸化，激活胞內(nèi)蛋白激酶，增加及合成，加速蛋白質(zhì)合成，從而產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)分化等效應(yīng)。胰島素，胰島素樣生長(zhǎng)因子，上皮生長(zhǎng)因子，血小板生長(zhǎng)因子及某些淋巴因子的受體屬該類型。.細(xì)胞內(nèi)受體 苗體激素受體、甲狀腺素等受體存在于細(xì)胞內(nèi)，與相應(yīng)配體結(jié)合后分出一個(gè)磷酸化蛋白，暴露與結(jié)合區(qū)段，進(jìn)入細(xì)胞核能識(shí)別特異堿基區(qū)段并與之結(jié)合促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄及以后某種活性蛋白增生。所觸發(fā)的細(xì)胞效應(yīng)很慢，需若干小時(shí)。P14圖2-11 若在競(jìng)爭(zhēng)性拮抗時(shí)量一效曲線平行右移，此時(shí)雙倒數(shù)曲線的特征為激動(dòng)藥在低軸上的截距不變，斜率增大，直線在橫軸上的截距不同。若為非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗則曲線位置不變，最大效應(yīng)降低，雙倒數(shù)曲線的斜率和截距均以相同因子增大，而直線在橫軸上的截距相同。第二信使受體在識(shí)別相應(yīng)配伍并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強(qiáng)，另外，整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。1蛋白.環(huán)磷腺昔O.環(huán)磷鳥(niǎo)昔().肌醇磷脂.鈣離子四、受體的調(diào)節(jié)受體雖是遺傳獲得的固有蛋白，但并不是固定不變的，而是經(jīng)常代謝轉(zhuǎn)換，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，其數(shù)量、親和力及效應(yīng)力經(jīng)常受到各種生理及藥理因素的影響。耐受性、不應(yīng)性、快速耐受性：連續(xù)用藥效遞減現(xiàn)象。受體脫敏 由于受體原因面產(chǎn)生的耐受性稱為受體脫敏。如N2受體在受激動(dòng)藥連續(xù)作用后若干秒內(nèi)發(fā)生脫敏現(xiàn)象。是由于受體蛋白構(gòu)象改變，鈉離子通道不再開(kāi)放所致。受體脫敏時(shí)不能激活腺昔酸環(huán)化酶()是因?yàn)槭荏w與蛋白親和力降低等原因所致。向下調(diào)節(jié)具有酪氨酸激酶活性的受體可被細(xì)胞內(nèi)吞而數(shù)目減少。向上調(diào)節(jié) 連續(xù)應(yīng)用拮抗藥后受體會(huì)向上調(diào)節(jié)，反應(yīng)敏化，如長(zhǎng)期應(yīng)用受體拮抗藥后，由于受體向上調(diào)節(jié)，突然停藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)反跳反應(yīng)。第三幸毫愴代鍬勃力號(hào)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收藥物的吸收是指藥物自體外或給藥部位經(jīng)過(guò)細(xì)胞組成的屏障膜進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。簡(jiǎn)單擴(kuò)散（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)） 又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式。（不耗能、無(wú)飽和性、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性）影響擴(kuò)散的因素：.膜二側(cè)藥物的濃度差（順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)）.藥物的脂溶性大?。ㄓ退植枷禂?shù)大）.藥物的解離度（極性小的藥物）酸性藥物在堿性環(huán)境中解離度大，解離型藥物極性大，脂溶性低，不易通過(guò)細(xì)胞膜。堿性藥物在酸性環(huán)境中解離度大當(dāng)細(xì)胞膜二側(cè)不同時(shí)，則使藥物在兩側(cè)分布不均勻。乳汁較血液偏酸性，許多生物堿（嗎啡、阿托品）易進(jìn)入乳汁。離子障 是指非離子型藥物可以自由穿透生物膜，而離子型藥物就被限制在膜66一側(cè)試用和■稱為窩字陪（、2.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)該轉(zhuǎn)運(yùn)點(diǎn)藥物在體內(nèi)分布及腎排泄關(guān)系密切，是需借助載體需要消耗能量逆濃度差的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：.逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，需要耗能。.具有飽和現(xiàn)象，有競(jìng)爭(zhēng)性。.借助載體有特異性。脂溶性很小，而分子量較大的藥物，一般須經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)才能通過(guò)細(xì)胞膜，如青霉素通過(guò)腎小管細(xì)胞主動(dòng)排泄。3.易化擴(kuò)散 藥物與生物膜上的特殊載體形成可逆性的復(fù)合物，進(jìn)行不耗能的順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)。易化擴(kuò)散的特點(diǎn)：.順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。.具有飽和現(xiàn)象，有競(jìng)爭(zhēng)性。.借助載體有特異性。如葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。.胃腸道給藥①口服是最常用的給藥方法，占內(nèi)科處方的80%左右。特點(diǎn)：1.以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主。.主要在小腸吸收，受影響。.具有首關(guān)消除（藥物自胃腸道粘膜吸收經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟后，有些藥物被轉(zhuǎn)化，使進(jìn)入體循環(huán)的減少）o例：口服氯丙嗪后，血嗡濃度僅為肌注等劑量的l/3o優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、安全、經(jīng)濟(jì)。缺點(diǎn)：吸收慢、生物利用度小。②舌下優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)便、不受消化酶、影響、無(wú)首關(guān)消除。缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。③直腸優(yōu)點(diǎn)：吸收快，無(wú)首關(guān)消除。缺點(diǎn)：吸收面積小，不規(guī)則。.注射給藥 ①靜脈注射藥物直接注入血管，無(wú)吸收過(guò)程。可立即顯效，作用迅速，劑量可調(diào)，可注射大容積、刺激性藥物，但對(duì)制劑要求高，不方便，不安全。②肌內(nèi)注射肌肉組織與皮下組織相比有血流豐富，感覺(jué)神經(jīng)末梢較少的特點(diǎn)，故吸收快、疼痛輕，適用于油劑，混懸劑和稍具刺激性的藥物。③皮下注射吸收較口服快，但不適用于有刺激豆的藥物。④動(dòng)脈注射藥物直接注入至該動(dòng)脈分布部位發(fā)揮局部療效以減少全身反應(yīng)，如將溶纖藥直接用導(dǎo)管注入冠狀動(dòng)脈以治療心肌梗塞。.呼吸道給藥氣體和揮發(fā)性藥物以及藥物溶液經(jīng)噴霧器分散為微粒（①5）可直接進(jìn)入細(xì)胞，吸收極其迅速。.經(jīng)皮給藥 是指一些脂溶性小分子藥物在促滲劑（如氮酮）的作用下，通過(guò)皮膚吸收而產(chǎn)生穩(wěn)定持久的作用。：硝苯地平貼皮劑（抗高血壓）硝酸甘油貼皮劑（預(yù)防心絞痛）二?分布藥物隨血液循環(huán)，通過(guò)各種生物膜到達(dá)作用部位及全身各組織的過(guò)程即為分布。1.藥物分布的特點(diǎn)：①一般為不均勻分布（分布與藥物理化性質(zhì)如分子大小，脂溶性等，器官血流量大小，體液及與血漿蛋白，組織的親和力有關(guān)）②與靶器官之間無(wú)規(guī)律性聯(lián)系③與藥物的貯存，療效及毒性有關(guān)。影響分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結(jié)合。游離型A 產(chǎn)生藥物作用血液中藥物［（圓拉詼不產(chǎn)生疔效L暫時(shí)性貯存！庫(kù)結(jié)合型 物膜妨礙分布 j藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)：1.飽和性2.競(jìng)爭(zhēng)性例：洋地黃毒式血漿蛋白結(jié)合率91%。維持時(shí)間比毒毛旋花子成長(zhǎng)。毒毛旋花子貳血漿蛋白結(jié)合率5%雙香豆素血漿蛋白結(jié)合率99%,與安定等合用，可與其競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使抗凝作用增強(qiáng)，甚至出血不止危及生命?；前匪幹脫Q膽紅素與血漿蛋白結(jié)合，可導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。血漿蛋白過(guò)少（如肝硬化）或變質(zhì)（如尿毒癥）對(duì)藥物血漿蛋

白結(jié)合下降，也容易發(fā)生毒性反應(yīng)。.器官血流量除對(duì)組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高。組織親和力,某些藥物對(duì)細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高。例：四環(huán)素沉積于新形成的骨和牙組織中氯喳在和肝組織中濃度比在血漿中高出20?200倍。所以對(duì)瘧疾和肝阿米巴病療效好。硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高。（再分布）利用某些藥物對(duì)組織有較高的親和力這一特點(diǎn)及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對(duì)性的治療藥物二導(dǎo)向。因治療肝癌T哇苯丙基斑氮芥苯烷化劑治療骨癌T9環(huán)素.環(huán)境和藥物理化性度藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過(guò)生物膜，環(huán)境可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布，具有實(shí)際意義的是堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。.體內(nèi)屏障血腦屏障是由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間的屏障。由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細(xì)胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過(guò)。這使得較少藥物能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。但應(yīng)注意，新生兒及腦膜炎時(shí)該屏障通透性均增高。胎盤(pán)屏障是胎盤(pán)絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無(wú)明顯區(qū)別，一般藥物均可通過(guò)，只是藥物進(jìn)入胎兒的速度慢一些，利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時(shí)內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。二、生物轉(zhuǎn)化藥物的起效取決于藥物的吸收與分布，作用的中止則取決于藥物的消除，藥物的消除方式主要靠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化及最后的排泄。生物轉(zhuǎn)化是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。生物轉(zhuǎn)化的場(chǎng)所主要在肝臟。生物轉(zhuǎn)化的方式主要是氧化、還原、水解，結(jié)合四種方式，一般分二個(gè)階段進(jìn)行

第一階段為氧化、還原、水解。第二階段為結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果1.經(jīng)第一階段后藥物活性有四種變化：①由活性無(wú)活性（是多數(shù)藥物的滅治途徑）②由無(wú)活性有活性（環(huán)磷酰胺醛磷酰胺抗舲③由活性仍有活性（非班西丁撲熱息痛）->④由無(wú)毒 有毒（磺胺酗酊乙好N-乙?；前?,對(duì)腎臟引起毒性，該藥現(xiàn)已淘汰）2.經(jīng)第二階段后，大部分藥物均失活或失去毒性（解毒），同時(shí)藥物的水溶性增加，易由腎臟排出。藥物代謝酶系1.肝微粒體藥物代謝酶系（簡(jiǎn)稱肝藥酶）肝藥酶是一組特異性不高的存在于肝細(xì)胞微粒體中的混合酶系統(tǒng)。該系統(tǒng)的生理意義在于促進(jìn)某些生理代謝物。如雷體激素的滅活與排泄。許多溶性藥物在此進(jìn)行轉(zhuǎn)化。肝藥酶系的組成：氧化是藥物代謝最普遍的反應(yīng)。反應(yīng)過(guò)程由混合功能氧化酶系催化。（該酶系由三種內(nèi)源性成分組成一個(gè)電子傳遞鏈。即：①黃素蛋白包括還原型輔酶n—細(xì)胞色素450還原酶：450.②血紅素蛋白，包括細(xì)胞色素P—450,450及65細(xì)胞色素b5。③磷酯酰膽堿（又稱卵磷脂）肝藥酶系的基本作用：該酶系統(tǒng)的基本作用是從輔酶口及細(xì)胞色素b5獲得兩個(gè)，另外接受一個(gè)氧分子。2,其中一個(gè)氧原子使藥物氧化，另一個(gè)氧原子與兩個(gè)氫分子結(jié)合成水，沒(méi)有產(chǎn)生相應(yīng)的還原物，故此酶又稱單加氧酶，能對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)。該酶系還能使偶氮化合物及芳香硝基藥物還原為胺基。也能參與藥物的水解和結(jié)合反應(yīng)。肝藥酶系的特點(diǎn)：1.活性有限，在藥物間易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。.不穩(wěn)定，個(gè)體差異大（除先天遺傳性差異外，年齡、營(yíng)養(yǎng)、激素、疾病都能影響該酶系活性）.易受藥物的抑制或誘導(dǎo)。肝臟是藥物代謝的主要器官，肝功不佳時(shí)，以肝臟代謝為主的藥均應(yīng)慎用，以免發(fā)生中毒。2.非微粒體酶存在于線粒體、細(xì)胞漿和血漿中的多種酶。單胺氧化酶一參與腎上腺素的代謝。膽堿酯酶一參與乙酰膽堿的代謝。①藥酶誘導(dǎo)劑指能增強(qiáng)藥酶活性或使藥酶合成加速?gòu)亩涌炱浔旧砘蛄硪恍┧幬镛D(zhuǎn)化，該作用稱為酶的誘導(dǎo)，能夠產(chǎn)生這種作用的藥物則稱為

藥酶誘導(dǎo)劑。酶的誘導(dǎo)結(jié)果可使在體內(nèi)活化的藥物作用增強(qiáng)。可使在體內(nèi)滅活的藥物作用減弱.例：苯巴比妥1.促進(jìn)環(huán)磷酰胺在體內(nèi)活化，使其作用增加。2.促進(jìn)自身代謝，產(chǎn)生耐受性。故藥酶誘導(dǎo)作用可以解釋連續(xù)用藥產(chǎn)生耐受性。停藥敏化，藥物相互作用，個(gè)體差異等現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。②藥酶抑制劑有的藥物可以抑制藥酶活性或降低藥酶合成，減慢某些藥物的代謝，使其作用明顯加強(qiáng)或延長(zhǎng)。例氯霉素：能使苯妥英鈉的血藥濃度增加4?6倍。對(duì)氨水楊酸：能抑制異煙臍的代謝，合成時(shí)，異煙腫的血藥濃度比單用時(shí)高。三、排泄是指吸收后的藥物和其代謝物被排出體外的過(guò)程。也是藥物作用徹底消除的過(guò)程。1.腎臟排泄腎臟是藥物排泄的主要器官。游離的藥物能通過(guò)腎小球過(guò)濾進(jìn)入腎小管，隨著原尿水分的回收，藥物在腎小管內(nèi)的濃度上升，當(dāng)超過(guò)血漿濃度時(shí)，那些極性低，脂溶性大的藥物反向血漿擴(kuò)散（再吸收），排泄較少也較慢，只有那些經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化的極性高。水溶性代謝物的不被再吸收而順利排出。有些藥物在近曲小管由載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管，排泄較快，但在同類藥物間可能有競(jìng)爭(zhēng)性抑制。影響腎臟排泄的因素：（1）.尿液如堿化尿液可加速弱酸性藥物苯巴比妥的排出。堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化。兩者利用離子障原理f阻止藥物再吸收。酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化。加速其排泄，這是藥物中毒常用的解毒方法。見(jiàn)P24圖3-3.競(jìng)爭(zhēng)分泌系統(tǒng)如丙磺舒（促進(jìn)尿酸排泄的藥物）可與青霉素競(jìng)爭(zhēng)分泌系統(tǒng)，從而延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間。.尿量使用利尿藥加速尿液排出。.膽汁排泄 不是藥物排泄的主要途徑，藥物自膽排泄有酸性，堿性、中性三個(gè)主動(dòng)排泄通道。有些藥物在肝細(xì)胞與葡萄糖醛酸等結(jié)合后排入膽中，隨膽汁到達(dá)小腸后被水解，游離藥物被重吸收，稱為肝腸循環(huán)。

藥物肝臟/、

小腸Ta汁.其他途徑 乳汁略低于血漿（呈酸性），故堿性藥物可以從乳汁排出。胃酸度高，某些生物堿（如嗎啡等）注射給藥也可向胃擴(kuò)散，洗胃是中毒治療和診斷的措施。唾液和汗腺也可排泄藥物。糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。肺臟是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑。第二節(jié)體內(nèi)藥物變化的時(shí)間過(guò)程體內(nèi)藥量隨時(shí)間而變化的過(guò)程是藥動(dòng)學(xué)研究的中心問(wèn)題。藥物在體內(nèi)的濃度隨時(shí)間而變化，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消逝過(guò)程，臨床上用曲線來(lái)表達(dá)時(shí)間與藥效的關(guān)系，即時(shí)效關(guān)系。實(shí)驗(yàn)研究中必須了解血漿濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程。即時(shí)量關(guān)系。峰值金度（）曲線在峰值濃度時(shí)吸收速度與消除速度相等。達(dá)峰時(shí)間（）從給藥時(shí)至峰值濃度的時(shí)間稱達(dá)峰時(shí)間。曲線降段主要是藥物消除過(guò)程。消除半衰期（Tl/2）（）血藥濃度下降一半的時(shí)間稱為消除半衰期。有效期（）血藥濃度超過(guò)有效濃度（低于中毒濃度）的時(shí)間。時(shí)量曲線時(shí)量曲線的升段反映藥物吸收及分布的快慢，吸收快的升段坡度陡，吸收慢的升段坡度平坦。時(shí)量曲線的高度反映藥物吸收量，同一藥物劑量大時(shí)，峰值較高，反之較低。時(shí)量曲線的降段反映藥物消除的快慢，消除快的的下降較快，反之較平坦。藥物在體區(qū)的吸收與消除是同時(shí)開(kāi)始進(jìn)行的，時(shí)量曲線實(shí)際上是吸收、分布與消除之間相互消長(zhǎng)的反映。生物利用度是指經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除過(guò)程后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量（和速度），它與藥物作用的強(qiáng)度和速看有關(guān)。是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。生物利用度F（生物利用度）=A（進(jìn)入體循環(huán)的藥量）（服藥劑量）X100%絕對(duì)口服生物利用度F（生物利用度）=口服等量藥物后（曲線下面積）/靜注定量藥物后（曲線下面積）X100%相對(duì)生物利用度F（生物利用度）=試藥/標(biāo)準(zhǔn)藥X100%

第三節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)一室模型假定機(jī)體為一個(gè)整體，體液存在于單一空間，藥物分布瞬時(shí)達(dá)到平衡。（一室模型的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單，但不能精確說(shuō)明大部分藥物的體內(nèi)濃度變化經(jīng)歷）。二室模型假定機(jī)體分為中央室（血漿及血流量多的器液）和周邊室（機(jī)體其余部分），這個(gè)房室不是解剖上分隔體液的房室。而是按藥物分布速度以數(shù)字方法劃分的藥動(dòng)學(xué)概念。二室模型認(rèn)為藥物首先進(jìn)中央室并迅速達(dá)平衡，然后再向周邊室分布。（二室模型描述藥物在體內(nèi)的變化較合適）一、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）指出藥濃度按恒定消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除與血藥濃度無(wú)關(guān)。零級(jí)消除半衰期公式：tl/2=O.5Co（初始血藥濃度）（消除速度常數(shù)）.血漿半衰期隨藥物初始濃度變化，不是一個(gè)固定的數(shù)值。.藥物劑量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，按此方式消除（恒量消除）二、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多一級(jí)消除半衰期tl/2=0.693（消除速度常數(shù)）.血漿半衰期是一個(gè)不依賴于血漿藥物初始濃度的常數(shù)，不受給藥途徑影響。.體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度以恒定的百分比消除，絕大多數(shù)藥物都按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。.一次用藥約經(jīng)5個(gè)tl/2體內(nèi)藥量消除96%以上，定時(shí)定量給藥時(shí)，經(jīng)5個(gè)tl/2后血藥濃度過(guò)到穩(wěn)態(tài)濃度。.當(dāng)多次用藥時(shí)，增加劑量能相應(yīng)增加血藥濃度，并使時(shí)時(shí)曲線下面積（）按比例增加，但不能縮短達(dá)到穩(wěn)定濃度的時(shí)間。也不能按比例的延長(zhǎng)藥物消除完畢的時(shí)間。穩(wěn)態(tài)濃度（）連續(xù)多次給藥后一般經(jīng)5個(gè)半衰期，消除速度與給藥速度相等時(shí)。所達(dá)到的血藥峰值濃度。血漿清除率（）：指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被消除干凈，是肝腎等的藥物清除率的總和。（消除速率=單位懦間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量）（為當(dāng)時(shí)的血漿藥物濃度）消除速率（）:即單位時(shí)間內(nèi)被機(jī)體消除的藥量。（由于非固定值也不易測(cè)得，故常用表觀分布容積計(jì)算）表觀分布容積》：是指吸收達(dá)到平衡或穩(wěn)態(tài)時(shí)，按照血藥濃度推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。=A（）/C（）則當(dāng)時(shí)的血藥濃度體那細(xì)胞內(nèi)液［I細(xì)胞外游占體重60%60100

血液占體重8%8100表觀分布容積并不是機(jī)體中真正的容積數(shù)值。它只是一種比例因素某些物質(zhì)靜注后仍局限于血管內(nèi)。其分布容積與血漿容積相近，某些堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液濃度較高。另一些藥物集中分布于某種組織，則其分布容積常大于總體液容積，利用這一數(shù)值可以。意義：.通過(guò)血藥濃度計(jì)算出機(jī)體內(nèi)藥物總量。.利用這一數(shù)值算出要求達(dá)到某一血漿有效濃度所需的藥物劑量。三、連續(xù)恒速給藥給藥速度與穩(wěn)態(tài)濃度之間的關(guān)系：/.穩(wěn)態(tài)濃度水平（）速度快慢而升降。（維持量）八（給藥間隔時(shí)間）.達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)間不因給藥速度加快而提前。.靜脈恒速滴注時(shí)血藥濃度可以平穩(wěn)地到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。.分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜滴相同，但實(shí)際上血藥濃度上下波動(dòng)。給藥間隔時(shí)間越長(zhǎng)波動(dòng)越大。負(fù)荷劑量（D。：是指首劑增大的劑量，能使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。即立即使體內(nèi)藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需的劑量。靜脈滴注時(shí)的負(fù)荷劑量：Di=（負(fù)荷劑量）=1.44tl/2（給藥速度）可將第一個(gè)半衰期內(nèi)靜脈滴注量的1.44倍在靜滴開(kāi)始時(shí)推入靜脈即可立即達(dá)到并維持穩(wěn)態(tài)濃度（）分次恒速給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)體內(nèi)負(fù)荷劑量是維持劑量（）與體內(nèi)上一劑量殘留藥物的和。如按tl/2給藥：Di（負(fù)荷劑量）=2（維持劑量）即每隔一個(gè)tl/2給藥一次時(shí)采用首劑加倍的維持劑量負(fù)荷劑量（Di）可使血藥濃度迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)（）。一級(jí)藥動(dòng)力學(xué)指標(biāo)間的相互關(guān)系（自習(xí)）房室模型以上所述各種藥動(dòng)力學(xué)公式都是將機(jī)體視為一個(gè)整體空間，假設(shè)藥物在其中轉(zhuǎn)運(yùn)迅速，瞬時(shí)達(dá)到分布平衡的條件下推導(dǎo)而得的。實(shí)際上機(jī)體絕非如此簡(jiǎn)單，不僅有血漿細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液一間隔，而且各組織細(xì)胞間還存在著無(wú)數(shù)的區(qū)間。房室模型是想象機(jī)體由幾個(gè)互相連通的房室組成，這個(gè)房室不是解剖學(xué)上分隔體液的房室，而是按藥物分布速度以數(shù)學(xué)方法劃分的藥動(dòng)力學(xué)概念。多數(shù)藥物按二房室模型轉(zhuǎn)運(yùn)（少數(shù)單房室或多房室）中央室大致包括血漿及那些血流量多的器官。周邊室包括機(jī)體其余部分，界限并不明確。時(shí)量曲線大致分為分布相及消除相兩個(gè)指數(shù)衰減區(qū)段。第0章徵*需物必感的國(guó)米義合理用4麻時(shí)個(gè)體差異隨人而異的藥物反應(yīng)稱為個(gè)體差異。

表現(xiàn)為同樣劑量的某一藥物在不同病人不一定都能達(dá)到相等的血藥濃度。相等的血藥濃度不一定都能達(dá)到等同的藥效。產(chǎn)生個(gè)體差異的原因：.藥物劑型2.藥動(dòng)學(xué)3.藥效學(xué)4.臨床病理第一節(jié)藥物方面原因一、藥物劑型不同劑型的同一藥物因其給藥途徑不同，其吸收速度不同。一般：靜脈注射〉吸入〉肌內(nèi)注射〉皮下注射〉直腸/舌下〉口服〉粘膜〉貼皮（不同給藥途徑吸收的優(yōu)缺點(diǎn)已在藥代謝動(dòng)力學(xué)部分闡述過(guò)）藥劑當(dāng)量指不同藥劑所含的相等的藥量。生物當(dāng)量指不同藥劑能達(dá)到相同血藥濃度的劑量比值。近年來(lái)生物藥學(xué)隨著藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展，為臨床用藥提供了許多新的劑型：緩釋制劑利用無(wú)藥理活性的基質(zhì)或包衣阻止藥物迅速溶出，以達(dá)到比較穩(wěn)定而持久的療效。控釋制劑可以控制藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)恒速釋放，恒速吸收。二、聯(lián)系用藥及藥物相互作用配伍用藥是指兩種或兩種以上藥物聯(lián)合使用，其目的（除達(dá)到多種治療目的以外）是提高療效，減少（或降低）不良反應(yīng)。配伍用藥的結(jié)果：相加作用:p藥理作用相加協(xié)同作用配伍用藥后療效靠高增強(qiáng)作用卜藥理作用大于相加拮抗作用配伍用藥后療效減弱.配伍禁忌藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用，而影響療效或毒性反應(yīng)。多藥合用是比較常見(jiàn)的，往往可以獲得病人和家屬暫時(shí)的歡心，認(rèn)為醫(yī)生已盡了最大努力。但一般來(lái)說(shuō)除少數(shù)情況外多藥合用是無(wú)益的，有時(shí)甚至是有害的。實(shí)踐證明，多藥合用，產(chǎn)生療效協(xié)同僅是少數(shù)藥物之間。至于不良反應(yīng)的拮抗，也只有少數(shù)場(chǎng)合下，才得以實(shí)現(xiàn)。多藥合用，由于藥物相互作用，引起的不良反應(yīng)將會(huì)大大增多。因此，一般除非必須，寧少勿濫。.影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用（1）吸收藥物間相互作用而影響吸收的如：四環(huán)素與'、等因絡(luò)合互相影響其吸收?？崭狗幬蛰^快。食物對(duì)藥物吸收總的來(lái)說(shuō)影響不大，故無(wú)特異性禁忌。（2）血漿蛋白結(jié)合雙香豆素抗凝藥易受阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥置換而使其在血中游離型雙香豆素量增加產(chǎn)生出血、低血糖反應(yīng)。口服降血糖藥受阿司匹林置換而致低血糖反應(yīng)。（3）肝臟生物轉(zhuǎn)化肝藥酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥，利福平，苯妥英鈉，煙，酒等能增加在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除藥物轉(zhuǎn)化一使藥效減弱。肝藥酶抑制劑：異煙臍，氯霉素，西米替?。娮钄鄤┮种莆敢悍置冢┑饶軠p慢在肝轉(zhuǎn)化藥物的消除一使藥效增強(qiáng)。⑷腎排泄利用離子障原理，堿化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，減慢堿性藥物自腎排泄。水楊酸鹽競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲氨喋咤（抗腫瘤藥）自腎小管排泄而增加后者的毒性（胃腸道粘膜損害，白細(xì)胞下降、血小板下降、脫發(fā)，肝腎損害）.影響藥效學(xué)的相互作用⑴生理性拮抗/協(xié)同服用鎮(zhèn)靜催眠藥（中樞抑制）后飲酒或喝濃茶會(huì)加重或減輕中樞抑制作用。⑵受體水平的協(xié)同曲抗協(xié)同：B受體阻斷藥與腎上腺素合用可能導(dǎo)致高血壓危象。⑶干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)三環(huán)類抗抑郁藥抑制兒茶酚胺再攝取，可增加腎上腺素及擬似藥（酪胺等）的升壓反應(yīng)，而抑制可樂(lè)定及甲基多巴。第二節(jié)機(jī)體方面的因素一、年齡.小兒⑴處于生長(zhǎng)發(fā)育期：使用激素會(huì)影響兒童體質(zhì)，使用中樞抑制劑影響智力。⑵肝功能發(fā)育不全：對(duì)在肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)化的藥物敏感。⑶腎功能發(fā)育不全：藥物消除緩慢。⑷血漿蛋白總量較少：藥物血漿蛋白結(jié)合率較低。⑸二歲以上嬰兒血腦屏障不完善，對(duì)嗎啡特別敏感易產(chǎn)生呼吸中樞抑制。.老人在醫(yī)學(xué)上一般以65歲以上為老人。老人代謝減退，各器官功能逐漸減退，代償適應(yīng)能力較差。對(duì)藥物的耐受性一般也較差，老年人用藥量應(yīng)減為成人劑量的3/4,有些藥應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)，適當(dāng)增減劑量或決定禁用。二、性別性別對(duì)藥物的反應(yīng)基性質(zhì)上并無(wú)差異，但女性多數(shù)比男性對(duì)藥物敏感。此外，婦女體重也較男子輕，用藥量應(yīng)酌減，另一方面，婦女又有月經(jīng)、妊娠、授乳的生理特點(diǎn)，應(yīng)予注意。月經(jīng)期：瀉藥或抗凝血藥可引起月經(jīng)過(guò)多，流血不止。孕期：防止藥物引起致畸及流產(chǎn)（奎寧興奮子宮）授乳期：應(yīng)考慮到乳汁對(duì)嬰兒的影響。三、遺傳異常遣傳異常主要表現(xiàn)為對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常。快代謝型（）：使藥物快速滅活標(biāo)＞慢代謝型。：使藥物緩慢滅活T從而影響血藥濃度及效應(yīng)的強(qiáng)弱久暫。6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者對(duì)伯氨曖、磺胺藥等藥物易發(fā)生溶血反應(yīng)。四、病理情況病理狀態(tài)的不同，可以對(duì)藥物產(chǎn)生直接影響。肝臟疾病：肝功能不全，可致肝轉(zhuǎn)化能力減弱，使藥物作用延長(zhǎng)。腎臟疾?。耗I功能不全，使腎排泄減慢，而使半衰期延長(zhǎng)。神經(jīng)功能抑制：如巴比妥類中毒時(shí)能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥。驚厥時(shí)卻能耐受較大劑量苯巴比妥。阿托品極量（1次）在搶救有機(jī)磷中毒時(shí)的使用（1-2次）甚至可用到（5-10次）強(qiáng)心或僅對(duì)心源性水腫患者有利尿作用。解熱鎮(zhèn)痛藥僅發(fā)熱病人有退熱作用。而不能使正常人體溫下降。氯丙嗪誘發(fā)瘢癇。五、心理因素患者的精神狀態(tài)與藥物療效關(guān)系密切。憂郁、悲觀不能配合治療，對(duì)某些抑制性藥物，反應(yīng)較嚴(yán)重，如氯丙嗪在憂郁病人可能出現(xiàn)自殺傾向。安慰劑是不具藥理活性的劑型，對(duì)于頭痛、心絞痛、神經(jīng)管能癥等能獲得3050%的療效，就是通過(guò)心理因素獲得的。六、機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化.致敏反應(yīng)：是變態(tài)反應(yīng)。.快速耐受性：藥物在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。（如麻黃堿升壓，因促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺，當(dāng)釋放耗竭時(shí)即不再有作用）.耐受性：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，程度較快速耐受性輕也較慢，不致反應(yīng)消失，增加劑量可保持藥效不減。.習(xí)慣性：停藥后病人發(fā)生主觀感覺(jué)不適，需要再次連續(xù)使用藥物，停藥不致對(duì)機(jī)體形成危害。.成癮性：一些麻醉藥品，用藥時(shí)產(chǎn)生欣快感，停藥后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能紊亂。.依賴性：習(xí)慣性及成癮性都有主觀需要連續(xù)用藥故統(tǒng)稱為依賴性。.耐受性/抗藥性：指病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物敏感性降低。第三節(jié)合理用藥原則從理論上講，合理用藥是要求充分發(fā)揮療效，避免或減少不良反應(yīng)。主要從藥物的選擇、劑量的選擇、給藥時(shí)間間隔的選擇、給藥途徑的選擇和藥物療程或給藥總次數(shù)等方面綜合考慮。第JL才 傳點(diǎn)前修系您毫覆施檢傳出神經(jīng) 指將來(lái)自中樞的沖動(dòng)傳導(dǎo)至效應(yīng)器的神經(jīng)。包括植物神經(jīng)系統(tǒng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)。根據(jù)其末梢釋放遞質(zhì)的不同分為：膽堿能神經(jīng)，去甲腎上腺能神經(jīng)自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感、副交感）主要支配心肌、平滑肌腺體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng) 主要支配骨骼肌一. 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)及受體遞質(zhì) 當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)達(dá)到神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部分從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。通過(guò)遞質(zhì)作用于次一級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器的受體發(fā)生效應(yīng)，從而完成神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞過(guò)程。作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物主要是在突觸部位影響遞質(zhì)或受體而發(fā)揮作用。神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)：在同一纖維上是以電變化的形式傳導(dǎo)的，在不同纖維上則以化學(xué)物質(zhì)（即遞質(zhì)）來(lái)傳導(dǎo)的。（-）傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)：1、遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)展遞質(zhì)學(xué)說(shuō)的發(fā)展可以追溯到100多年前，據(jù)文獻(xiàn)記載，1877年就有學(xué)者提出如下看法：興奮的傳導(dǎo)主要有兩種可能，或是在收縮物的邊際分泌一種強(qiáng)有力的興奮物質(zhì)，或是通過(guò)電傳導(dǎo)。自此以后的半個(gè)世紀(jì)中，神經(jīng)與神經(jīng)間，神經(jīng)與肌肉間沖動(dòng)的傳遞，究竟是化學(xué)傳遞還是電傳遞，一直是個(gè)爭(zhēng)論的問(wèn)題，到20世紀(jì)初，有人通過(guò)蛙心試驗(yàn)才證實(shí)了神經(jīng)遞質(zhì)的存在，后來(lái)證明這種物質(zhì)就是乙酰膽堿。本世紀(jì)四十年代，證明了交感神經(jīng)節(jié)后纖維的神經(jīng)遞質(zhì)是去甲腎上腺素。至此，傳出神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)才臻密善2、傳出神經(jīng)必觸的超微結(jié)構(gòu)突觸 一個(gè)神經(jīng)元的軸突末端與另一個(gè)神經(jīng)元的突起或細(xì)胞體（效應(yīng)器）密切接觸進(jìn)行傳遞活動(dòng)的地方。間隙構(gòu)前膜后膜遞質(zhì) 神經(jīng)末端興奮時(shí)釋放的某種特殊化學(xué)物質(zhì)。傳出神經(jīng)的主要遞質(zhì)包括：乙酰膽堿、去甲腎上腺素。在膽堿能神經(jīng)末梢內(nèi)靠近突觸前膜處，聚集著很多直徑為20-50的囊泡，其內(nèi)含有大量的乙酰膽堿，在終極的突觸后膜有許多皺褶，其中聚集著膽堿酯酶，能迅速水解已釋放的乙酰膽堿。在交感神經(jīng)末梢分成許多細(xì)微的神經(jīng)纖維上面有稀疏串珠狀的膨脹部分.膨體。膨體中含有線粒體和囊泡等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，一個(gè)膨體內(nèi)囊泡的數(shù)目約在1000個(gè)左右。囊泡內(nèi)含有高濃度的去甲腎上腺素。3、遞質(zhì)的生物合成與貯存乙酰膽堿的生物合成與代謝。⑴合成場(chǎng)所：神經(jīng)末梢軸漿中原料：膽堿、乙酰輔酶A、膽堿乙?；?。⑵貯存囊泡中⑶釋放 胞裂外排（神經(jīng)沖動(dòng)到末梢，進(jìn)入后膜）⑷滅活 主要被神經(jīng)突觸部位的膽堿酯酶（A）水解。⑸攝取 血液的膽堿被攝取進(jìn)入神經(jīng)末梢重新合成。去甲腎上腺素的生物合成代謝⑴合成場(chǎng)所：囊泡外，酪差酸屈化.f巴 多巴胺囊泡內(nèi)，多野胺去甲腎上腺素⑵貯存貯存于囊泡中免遭囊泡外0破壞。⑶釋放膽裂外排。⑷攝取 75%—95%的去甲腎上腺素可被再攝取進(jìn)入囊泡貯存，是終止其生理效應(yīng)的主要方式。⑸滅活在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，囊泡內(nèi)部分經(jīng)中在突觸間靜福分纖 上破環(huán)攝取1 突觸前膜將其攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)而使作用消失，是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，被攝入的去腎上腺素可進(jìn)一步被攝取進(jìn)入囊泡，貯存起來(lái)以供下次的釋放。（攝取一貯存型）攝取2 非神經(jīng)組織如心臟、平滑肌等也能攝取去甲腎上腺素，此種攝取之后，即被細(xì)胞內(nèi)的和0所破壞。（攝取一代謝型）（二）傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體 受體的命名常根據(jù)能與之選擇性地相結(jié)合的遞質(zhì)或藥物而定。膽堿受體 能選擇性地與結(jié)合的受體。M受體對(duì)以毒蕈堿（）為代表的擬膽堿藥較為敏感，位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器官，興奮時(shí)，心肌!（Mf）下降，胃腸平滑肌上升（M3）,腺體分泌上升（M3）,瞳孔縮小，血液擴(kuò)張。毒蕈堿 是從毒蕈中分離出來(lái)的生物堿，它沒(méi)有治療用途，主要在實(shí)驗(yàn)室作藥理學(xué)的研究工具，該化學(xué)品難以提純，許多世紀(jì)以前就知道食蕈可致中毒。N受體 位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜和骨骼肌細(xì)胞膜的膽堿受體對(duì)煙堿()比較敏感。/交感、副交感神經(jīng)節(jié)N-神經(jīng)/節(jié)興奮、興奮腎上腺髓質(zhì) N-腎上魅、素分泌骨骼肌 收縮煙堿：煙草葉中提出的生物堿，能與神經(jīng)節(jié)、骨骼肌上的膽堿受體產(chǎn)生作用。有劇毒，急性中毒死亡之快與素化物相似，故無(wú)臨床價(jià)值。近來(lái)發(fā)現(xiàn) 外周或中樞膽堿能神經(jīng)元實(shí)觸前膜上都存在有M和N受體。/ M受體興奮抑制的釋放］前膜上＜ k%饋性調(diào)節(jié) JN受體興奮促進(jìn)的釋放腎上腺素受體 能選擇性與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體。a受體 al皮膚、粒膜、內(nèi)臟血管——收縮虹膜輻射肌——瞳孔散大B 興奮,促進(jìn)遞質(zhì)的釋放B受附Bi心臟一興奮時(shí)傳導(dǎo)，心率加快，收縮02支氣管平滑肌一松弛P3脂肪細(xì)胞「 骨骼肌、冠狀血管一擴(kuò)張J［脂肪分解、糖元分解大多數(shù)器官都接受兩類神經(jīng)的雙重支配，在同一器官上，這兩種神經(jīng)產(chǎn)生的效應(yīng)是相互拮抗的，但在中樞神經(jīng)的調(diào)節(jié)下，又是統(tǒng)一的，協(xié)調(diào)的。但對(duì)于受雙重支配的器官來(lái)說(shuō)，必然有一方面是主要的，另一方面是次要的。

心臟、血管——腎上腺素能N占優(yōu)勢(shì)胃腸平滑肌、膀胱平滑肌——膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)在兩類神經(jīng)同時(shí)興奮或抑制時(shí)，一般表現(xiàn)為優(yōu)勢(shì)支配增強(qiáng)或減弱的結(jié)果。但在心率的變化比較復(fù)雜。因?yàn)楦]房結(jié)以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢(shì)，而此時(shí)腎上腺素髓質(zhì)又分泌大量的腎上腺素作用于心臟，瞬時(shí)心率變化要由綜合作用結(jié)果而定。受體按偶聯(lián)和結(jié)構(gòu)的分類「 G—伊白偶聯(lián)受體］腎上腺素受體曲:激活酶系統(tǒng)引起效J -I M膽堿受體配體門(mén)控通道型受體一N膽堿受體一通過(guò)改變膜對(duì)離子通透性引起效應(yīng)。近年由于單克隆抗體和重組等技術(shù)的應(yīng)用，許多受體的一級(jí)結(jié)構(gòu)得以闡明。一、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類腎上腺髓質(zhì)肌、血管感M心臟、腺體肌骼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)骨腎上腺髓質(zhì)肌、血管感M心臟、腺體肌骼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)骨P44P44三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)產(chǎn)生的生化過(guò)程受體一效應(yīng)偶聯(lián)指神經(jīng)遞質(zhì)或激動(dòng)藥與受體結(jié)合后，觸發(fā)一系列瀑布式的生化過(guò)程，通過(guò)一級(jí)一級(jí)地放大，最終導(dǎo)致效應(yīng)的過(guò)程。（一）受體與離子通道的偶聯(lián)一N受體——>導(dǎo)致突觸后膜對(duì)，通道性（門(mén)控通道受體） |植物N植物N節(jié)興奮（ND骨骼肌興奮（N2）（二）受體與酶的偶聯(lián)（蛋白偶聯(lián)受體） I，二B受體——（蛋白偶聯(lián)受體） I5' ?使細(xì)胞內(nèi)廠依賴性蛋白激酶（A-）產(chǎn)生一系列生化過(guò)程引起|產(chǎn)生一系列生化過(guò)程引起|心臟興奮平滑肌松馳擴(kuò)張鳥(niǎo)昔酸環(huán)化酶()擴(kuò)張鳥(niǎo)昔酸環(huán)化酶()磷酸二酯酶5'一心臟―收廠依賴性蛋白激酶四、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能多數(shù)器官都接受交感和副交感兩大類傳出神經(jīng)的雙重支配心臟興奮去甲腎上腺（）的神經(jīng)興奮氣管，胃腸平滑肌抑制皮膚粘膜，內(nèi)臟血管收縮。t支瞳孔擴(kuò)大膽堿能（）神經(jīng)興奮節(jié)后纖維興奮時(shí)基本表現(xiàn)與上述相反。節(jié)前,維興奮時(shí)神經(jīng)節(jié)興奮, 腎上腺髓質(zhì)分泌t人體內(nèi)的生理調(diào)節(jié)是在對(duì)立統(tǒng)一規(guī)律下進(jìn)行的，在同一器官上，膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)的作用大多是互相對(duì)抗的，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)下，它們的功能既是對(duì)立的，又是統(tǒng)一的。五、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的基本作用（-）直接作用于受體「類似樣作用一擬膽堿藥'興奮受體（激動(dòng)藥）哮[ 類似樣作用一擬腎j上腺素藥藥物+受作I C 與相反的作用——抗膽堿藥 J阻斷受體（拮抗藥）產(chǎn)出與相反的作用——抗腎上腺素藥這類藥物品種很多，又較常用，由于膽堿受體分為M和N兩型，腎上腺素受體也有a和B兩型，因此，選擇性地作用于不同型受體的激動(dòng)藥和阻斷藥也具有相應(yīng)的分類（P48表5—2）（二）影響遞質(zhì)1、影響遞質(zhì)的生物合成直接影響遞質(zhì)生物合成的藥物較少，且無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值，僅為藥理學(xué)的工具藥。例如：密膽堿、三乙基膽堿一抑制的合成。a一甲基酪氨酸一抑制的合成?？古两鹕∷幰蛔笮喟停簽槎喟桶返暮铣商峁┰峡捎糜谡痤澛楸砸匝a(bǔ)充中樞介質(zhì)多巴胺的不足。.影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化題堿+乙酸6受體 ?腺體分祕(mì)__新斯的明—*胃腸平滑肌帙縮

3影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存.

新斯的明藥（作用）藥影響釋氨甲酰膽堿促進(jìn)釋放一間接擬膽堿（作用）藥（作用）藥影響釋麻黃堿 促進(jìn)群放 間接可以腎上腺素唉節(jié)胺抑制釋放影響攝取、依:存 利曲平抑制囊泡再攝取一 大劑量時(shí)破壞囊泡貯存功能影響合成_? 利也平 抑制向囊泡內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)使合成下降六.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類 見(jiàn)P148表5—2第會(huì)*艦域,史體設(shè)劭4第一節(jié)M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿本品化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解，作用十分廣泛，在體內(nèi)可被迅速破壞，故作為藥理學(xué)研究的工具藥，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。有些從植物提出的生物堿也具有擬膽堿作用，如毒蕈堿，毛果蕓香堿和檳榔堿等，它們的結(jié)構(gòu)與差別較大，相似之處在于具有季胺基因。毛果蕓香堿，檳榔堿則具有叔胺基因。藥理作用 1、M樣作用（■縮短心房不應(yīng)期 rl興奮一收縮力J心率減慢，減慢傳導(dǎo)，漏弱收縮力2.交感N突觸前膜 I< 血管舒張（血壓） 11直接興奮M受體 支氣管、胃腸平滑肌興奮瞳孔括約收縮（縮瞳）（降低眼壓）I 睫狀肌收縮（晶狀體變厚，導(dǎo)致近視）腺體分泌上升目前認(rèn)為舒張作用是由于ML —?f2、N樣作用（內(nèi)皮依賴性舒張因子）‘胃腸、膀胱平滑肌收縮 <’全部神經(jīng)節(jié)（NO興奮 腺體分泌上升直接興奮N受體（過(guò)大劑量很多使 I 心肌收縮力上升神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入抑制） 小血管收縮上升興新Nr上升興新Nr骨骼肌興奮氨甲酰膽堿本品化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用均與相似，即能直接激動(dòng)M、N受體，也可以促進(jìn)膽堿神經(jīng)末梢釋放而間接發(fā)揮作用o可用手術(shù)后腹脹氣，尿潴留，副作用多，加以阿托品對(duì)它的解毒效果差，故目前主要局部滴眼用于治療青光眼，引起縮瞳以降低眼壓。第二節(jié)M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿藥理作用 特點(diǎn):直接興奮M受體，產(chǎn)生M樣作用 腺體分泌上升.平滑肌興奮

心臟抑制對(duì)眼的作用⑴縮瞳：瞳孔括約肌上M受體興奮，使其收縮，而縮小瞳孔（瞳孔擴(kuò)大肌a受體興奮時(shí)，瞳孔放大）⑵降低眼壓：瞳孔縮小虹膜向中心拉緊 根部變薄前房角間隙擴(kuò)大房水回流t 眼內(nèi)壓I⑶調(diào)節(jié)痙攣：睫狀肌收縮懸韌帶松馳 晶狀體變凸屈■光度遠(yuǎn)物體平行光落在視網(wǎng)膜前，導(dǎo)致看遠(yuǎn)物模糊，看近物清楚。2.腺體本品吸收后興奮受體使汗腺、唾液分泌明顯增加。臨床應(yīng)用吸收作用主要用于抗膽堿藥（阿托品）等中毒的搶救。臨床主要局部用于治療青光眼。（作用溫和、短暫）1,治療青光眼（作用迅速、溫和、滴眼時(shí)壓迫內(nèi)眥，以防吸收）青光眼的臨床表現(xiàn)：眼壓過(guò)高，頭痛、視力減退、失明。作用：閉角型（急慢性充血青光眼） 眼前房狹窄（睫狀肌收縮，擴(kuò)大眼前房角間隙，使房水回流上升）開(kāi)角型（慢性單純性青光眼＞ 靜脈竇變性、硬化（擴(kuò)張鞏膜靜脈竇固用于血管、收縮睫狀肌，使房水回流上升）虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，可防止虹膜與晶狀體粘連。治療阿托品中毒競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗阿托品中毒時(shí)出現(xiàn)的M受體阻斷作用。氨甲酰甲膽堿本品對(duì)胃腸、膀胱平滑肌選擇性最高，不易被破壞，對(duì)心血管幾無(wú)作用，故較為安全，主要以口服或舌下給藥，也可皮下注射，用于術(shù)后腹氣脹，尿潴留。

第三節(jié)N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿是N膽堿受體激動(dòng)藥的代表可興奮N：（小劑量興奮，大劑量阻斷）無(wú)臨床應(yīng)用價(jià)值。、中樞第七木就瓶嫉畸降4命制4Mt峰復(fù)常4第一節(jié)膽堿酯酶r真性膽堿酯酶：主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)終板聚集較多，對(duì)生理濃度的作用最強(qiáng)，特異性也較, 高膽堿酯N、假性膽堿酯酶：廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，血漿、肝腎、腸中，對(duì)的特異性較低，可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。本節(jié)略，自學(xué)。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥一般都是酯類，也能與結(jié)合，但它們與酶的親和力比大得多，而且結(jié)合較牢固，水解較慢，使失去活性，膽堿能神經(jīng)末梢釋放的大量堆積表現(xiàn)M及n樣作用。r 易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明，毒扁豆堿）抗膽堿酯酶藥J［持久性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）一、易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明人工合成品，在胃腸道易被破壞，季胺化合物，口服吸收少，（口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上），不易透過(guò)血腦屏障（中樞毒性?。┎灰淄高^(guò)角膜進(jìn)入眼前房（對(duì)眼作用弱）作用機(jī)制 + 臺(tái)酰膽堿最復(fù)合物一膽堿+乙酸+新斯的明+一新斯的明酶復(fù)合物 —3-羥三甲鉉+二甲胺基甲?；?3-羥三甲鐵++二甲胺基甲酸（水解速度慢）藥理作用 1、強(qiáng)大的骨骼肌興奮作用 機(jī)理：①抑制，使堆積。②直接興奮N?受體。③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放2.對(duì)胃腸道、膀胱平滑肌有較強(qiáng)的興奮作用。對(duì)心血管、腺體、眼及支氣管平滑肌作用較弱。3.對(duì)心臟的作用。抑制，使上升，M受體興奮導(dǎo)致心跳減慢。臨床應(yīng)用 1.重癥肌無(wú)力 是一種神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙的慢性病，表現(xiàn)為肌肉經(jīng)過(guò)短暫重復(fù)活動(dòng)后，出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀，現(xiàn)認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，多數(shù)患者血清中有抗膽堿受體的抗體，其終板電位的膽堿受體數(shù)量減少70%—90%,多見(jiàn)于青壯年。臨床主要表現(xiàn)：眼瞼下垂，肢體無(wú)力，吞咽困難，嚴(yán)重者因呼吸困難而死亡。治療效果： 新期的明能明顯增強(qiáng)骨骼肌的工作能力。改善上述癥狀，一般情況口服，緊急時(shí)可用皮下注射或肌肉注射，約經(jīng)15分鐘左右即可使癥狀減輕，約維持2—4個(gè)小時(shí)。過(guò)量可引起“膽堿能危象”，使肌無(wú)力癥狀加重，主要是終板積蓄過(guò)多，產(chǎn)生去極化性神經(jīng)肌肉接頭的阻斷所致。所以急癥用藥前必須鑒別肌無(wú)力是由于藥不足或是過(guò)量引起的。2、術(shù)后腹氣脹、尿潴留（較常用）3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)迅速4、非去極化型骨骼肌松弛藥（如筒箭毒堿用受體阻斷劑）過(guò)量時(shí)的解毒。5、阿托品中毒時(shí)用來(lái)對(duì)抗周圍組織的嚴(yán)重中毒癥狀（不易通過(guò)血腦屏障對(duì)中樞無(wú)效）不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng)，上腹部不適、腹痛、腹瀉2、膽堿能危象：由于過(guò)量所致，可見(jiàn)惡心、嘔吐、出汗、肌肉震顫、心動(dòng)過(guò)緩等（其M樣作用可用阿托品對(duì)抗）禁忌癥1、支氣管哮喘2、機(jī)械性腸梗阻3、尿路梗塞其他易逆性抗膽堿酯酶藥

毗咤斯的明特點(diǎn)： 1、作用與新斯的明類似，但較弱（為新斯的明的1/100）2、維持時(shí)間長(zhǎng)，副作用小，安全范圍大，較少引起膽堿能危象。3、主要用于重癥肌無(wú)力。4、禁忌癥同新斯的明安貝氯鉉酶抑寧特點(diǎn)： 1、抗膽堿酯酶作用及興奮骨骼肌作用強(qiáng)于新斯的明。2、維持時(shí)間長(zhǎng)，副作用少3、主要口服治療重癥肌無(wú)力4、不良反應(yīng)，注意事項(xiàng)同新斯的明扁5.是從西非出產(chǎn)的毒扁豆種子中提出的生物堿，也可人工合成水溶液不穩(wěn)定，宜用4-5的緩沖液配制，避光保存，否則易氧化成紅色，療效減弱，刺激性增大。體內(nèi)過(guò)程 1、叔胺化合物，脂溶性大，易吸收，易透過(guò)血腦屏障2、大多數(shù)被水解而失活藥理作用 本品吸收作用選擇性差中樞作用：小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時(shí)可致呼吸麻痹外周作用：①縮小瞳孔，降低眼壓，調(diào)節(jié)痙攣，用于治療青光眼（作用較毛果蕓香堿強(qiáng)而久）②胃腸道、尿道平滑肌興奮性增高（中毒時(shí)可致腹痛，腹瀉）③腺體分泌上升④骨骼肌興奮（肌束震動(dòng)）臨床應(yīng)用 1、治療青光眼本品刺激性大，睫狀肌收縮作用強(qiáng)，可引起頭痛，（壓迫內(nèi)眥，避免吸收）2、中麻催醒催醒作用與中樞上升有關(guān)對(duì)抗阿托品等抗膽堿藥中毒時(shí)所產(chǎn)生的中樞和外周作用。由于毒扁豆堿的吸收作用選擇性差，副作用多，故除眼科夕卜，不作其他臨床應(yīng)用，多為新斯的明代替。加蘭他敏特點(diǎn)： 1、藥理作用與毒扁豆堿類似，但較弱2、用于脊髓灰質(zhì)炎后遺癥3、對(duì)重癥肌無(wú)力療效差禁用于哮喘、心絞痛、心動(dòng)過(guò)緩。一、易逆性抗膽堿酯酶藥㈠一般特性［藥理作用K眼：興奮瞳孔括約肌上M受體引起縮瞳（可維持?jǐn)?shù)小時(shí)一數(shù)天），調(diào)節(jié)痙攣（近視）和降低眼壓。2、促進(jìn)胃收縮，增加胃酸分泌，促進(jìn)小腸大腸活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)空物排出 ”新斯的帆 拮抗阿托品所致胃動(dòng)力下降增強(qiáng)嗎啡對(duì)胃的興奮作用'①抑制神經(jīng)肌肉接頭。②直接興奮N2受體（新斯的明有此作用，而毒扁豆堿則無(wú)）能對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻斷劑（筒箭毒堿N2阻斷）引起的肌松，不能指抗除極化型（非競(jìng)爭(zhēng)性）肌松劑（琥珀膽堿）引起的肌松。4、 其他作用①低疝量時(shí)可增敏膽堿能神經(jīng)所致的腺體分泌作用。②引起細(xì)支氣管，輸尿管平滑肌收縮。臨床應(yīng)用 1、重癥肌無(wú)力（是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙所致的慢性自身免疫性疾病）常用新斯的明，比斯的明，安貝氯鐵。2、腹脹氣、尿潴留（以新斯的明療效較好）3、青光眼（以毒扁豆堿，地美澳鐵較為多用）4、競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)解毒（主要用新斯的明，依酚氯錢(qián)、加蘭他敏）一.常用易逆性抗藥新斯的明治療作用特點(diǎn)：對(duì)腺體平滑肌、眼、心血管作用弱，對(duì)骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng)。臨床用途 1、重癥肌無(wú)力2、術(shù)后腹脹氣、尿潴留（常用）3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)迅速4、非去極化（競(jìng)爭(zhēng)性）型肌松劑（筒箭毒堿N2阻斷劑）過(guò)量時(shí)的解救。5、阿托品中毒時(shí)用來(lái)對(duì)抗周圍組織的嚴(yán)重中毒癥狀（本品為季鐵化合物無(wú)中樞作用）不良反應(yīng) 1、胃腸道反應(yīng)2、膽堿能危象（過(guò)量時(shí)，使在終板堆積產(chǎn)生去極化性神經(jīng)肌肉接頭阻斷，故急癥用藥前必須鑒別肌無(wú)力是由于用藥不足還是過(guò)量所致）禁忌癥 1、支氣管哮喘2、機(jī)械性腸梗阻，尿路梗塞。毗咤斯的明特點(diǎn)：作用慢而久，口服吸收差，作用及不良反應(yīng)與新斯的明相似。主要用途 1、重癥肌無(wú)力2、麻痹性腸梗阻，術(shù)后尿潴留毒扁豆堿特點(diǎn)：本品為叔胺類化合物，可進(jìn)入中樞，對(duì)N2受體無(wú)直接興奮作用。全年毒性反應(yīng)大于新斯的明，中毒時(shí)可致呼吸麻痹。主要用途 1、治療青光眼（與毛果蕓香堿相比，起效快，刺激性大，壓迫內(nèi)眥給藥）2、拮抗阿托品中毒時(shí)所產(chǎn)生的中樞和外周作用。依酚氯錢(qián)特點(diǎn)：抗作用弱，骨骼肌興奮作用強(qiáng)，作用快而短。主要用途 1、診斷重癥肌無(wú)力（快速靜注30〃/短暫肌肉收縮，無(wú)舌纖維收縮陽(yáng)性短暫肌肉收縮，有舌纖維收縮 麗"、2、鑒別重癥肌無(wú)力治療時(shí)的用量不足或過(guò)量安貝氯鉉主要用途 作用類似新斯的明，但較持久，主要用于不能耐受新斯的明或毗斯的明的重癥肌無(wú)力興奮的治療。加蘭他敏作用與新斯的明類似主要用途 1、重癥肌無(wú)力2、脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥（小兒麻痹癥）3、治療競(jìng)爭(zhēng)性（非去極化型）神經(jīng)肌肉阻滯劑過(guò)量。地美溪俊作用時(shí)間長(zhǎng)，主要用于青光眼的治療他克林特點(diǎn)：口服首關(guān)消除明顯，能抑制中樞，常見(jiàn)毒性作用為肝毒性（t）,主要用于阿爾茨海默病（、）的治療。二、 難逆性抗膽堿酯酶藥一一有機(jī)磷酸酯類毒性作用機(jī)制 本類藥物脂溶性高，可經(jīng)任何途徑吸收，并能與牢固結(jié)合，形成難以水解的磷?；憠A酯酶，使該酶失去活性。致使體內(nèi)的不能迅速被破壞，而在膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙大量堆積，引起膽堿受體過(guò)度興奮，呈現(xiàn)外周和中樞膽堿能神經(jīng)持續(xù)強(qiáng)烈興奮的中毒癥狀，若不及時(shí)搶救，酶在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化"，此時(shí)即使使用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶的活性，必須等新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才能有水解的能力，此恢復(fù)過(guò)程需15-30天，因此，一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續(xù)進(jìn)行。體內(nèi)過(guò)程與中毒途徑 P57急性中毒（死亡原因：呼吸道阻塞，呼吸肌麻痹）其死亡可能在中毒后5分鐘一24小時(shí)內(nèi)— —輕度中聿一M樣作用暗孔縮小視力模糊眼痛（膽堿能神經(jīng)突觸） 腺體分泌t飾涎出汗—支氣管痙攣呼吸困難重者肺水腫[—中度中等 1— 惡心嘔吐腹痛腹瀉大小便失禁心率減弱I作用嚴(yán)重中毒一Np（奮作用嚴(yán)重中毒一Np（奮胃腸腺體眼M樣節(jié)肌肉接頭廠- 心血管腎上腺的作用N樣作用膽堿能NN2興奮L肌肉震顫、抽搐、肌無(wú)力、麻痹 中樞反應(yīng) 先興奮后抑制慢性中毒 P58第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定藥理作用 1、與磷?；憠A酯酶結(jié)合后可裂解成磷?；饬锥?，使游離出來(lái)而恢復(fù)其活性。2、直接游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合成無(wú)毒的磷酰化碘磷定，由尿排出解毒療效 1、對(duì)內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對(duì)硫磷中毒的療效較好。特點(diǎn) 2、對(duì)敵百蟲(chóng)，敵敵畏中毒的療效稍差對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效3、對(duì)骨骼肌興奮癥狀緩解最快，對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差，對(duì)緩解中樞中毒癥狀有一定作用（可部分透過(guò)血腦屏障）4、對(duì)老化的磷酰化膽堿酯酶難以恢復(fù)其活性。5、對(duì)慢性中毒療效差或無(wú)效。6、與阿托品合用，可提高療效。體內(nèi)過(guò)程 P59不良反應(yīng) 靜脈注射過(guò)快或劑量超過(guò)2g時(shí)，可產(chǎn)生輕度乏力，視力模糊，眩暈等，劑量過(guò)大，其本身也可抑制膽堿酯酶，加重有機(jī)磷酯類的中毒程度。阿托品化 瞳孔散大，腺體分泌I口干，輕度躁動(dòng)不安等（酸中毒時(shí)，機(jī)體對(duì)阿托品耐受性大，糾酸后小劑量即能顯效）發(fā)熱病人，應(yīng)先降溫（冰袋），否則因抑制汗腺可使體溫進(jìn)一步升高抗體先與解救有標(biāo)磷中毒時(shí)均需達(dá)到阿托品化，因此用量較大，常常超過(guò)極量（1次3日）才能發(fā)生明顯療效。輕度中毒 0.5-1—日2-3次中度中毒 1-2每半小時(shí)-2小時(shí)一次嚴(yán)重中毒 1-3每15-30分鐘一次氯磷定作用與碘解磷定相似，但有起效快，作用強(qiáng)，毒性低等優(yōu)點(diǎn)，故臨床應(yīng)用廣泛。特點(diǎn)1、使用方便（可使用肌肉注射），副作用少2、基本作用與碘解磷定相似動(dòng)物實(shí)際證明：?jiǎn)斡玫饨饬锥▋H能提高對(duì)氧磷對(duì) 致死量至2-4倍單用阿托品可提高2倍兩者合用可提高128倍第四節(jié)有機(jī)磷酸酯類中毒的防治急性中毒的治療 1、迅速消除毒物 清洗皮膚（溫水肥皂清洗）洗胃（2%碳酸氫鈉1%食鹽水）敵百蟲(chóng)中毒不能用堿性溶液洗胃2、積極使用解毒藥 須及早、足量、反復(fù)注射阿托品，配合解磷定使用。3、對(duì)癥處理 人工呼吸、給氧、補(bǔ)液。（用藥四原則：早期用藥、足量給予、靜脈注射、反復(fù)應(yīng)用）慢性中毒的治療 P60第八*成或受體阻斷藥CU-M受體阻斷藥第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿膽堿受體阻斷藥按其對(duì)M和N受體選擇性的不同可分為：Mi、M2、M3膽堿受體阻斷藥Ni.刈膽堿受體阻斷藥按用途不同可分為：平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥，中樞性抗膽堿藥。阿托品來(lái)源與化學(xué) 阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅或葭者等提出的生物堿。也可人工合成，溶于水。阿托品為左旋苣若堿和右旋食若堿的混合物（消旋苴若堿）東葭若堿是左旋品，左旋體較其右旋體作用強(qiáng)。藥理作用 本品競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗對(duì)M受體的興奮，從而解除了節(jié)后膽堿能神經(jīng)所支配的效應(yīng)器官的生理功能。阿托品對(duì)M受體有相當(dāng)高的選擇性，但很大劑量或中毒劑量也有阻斷神經(jīng)節(jié)Ni受體的作用。阿托品的作用廣泛，各器官對(duì)阿托品敏感性不同，隨劑量的增加依次出現(xiàn)下列作用：腺體分泌下降，瞳孔擴(kuò)大，調(diào)節(jié)麻痹，膀胱和胃腸平滑肌興奮性下降