歐洲臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范與檢查092-T

5/5歐洲臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范與檢查/092-T在歐洲,所有的臨床試驗必須符合臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP),GCP是以人為受體的臨床試驗應(yīng)遵循的國際倫理和科學(xué)標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用于臨床試驗的設(shè)計、應(yīng)用、記錄和報告。GCP保證了臨床試驗受體人的權(quán)利、安全，這與赫爾辛基宣言最早制定的道德準(zhǔn)則相一致，并且臨床試驗的數(shù)據(jù)是可靠的。本文包括了以下內(nèi)容:對臨床試驗受體人的保護(hù)；倫理委員會、研究者、申報主辦者、主管部門的相關(guān)規(guī)定；GCP文件編制——須由申報主辦者、研究者和倫理委員會準(zhǔn)備并保存。

一、法律基礎(chǔ)

歐盟委員會2001年第20號指令（Directive2001/20/EC）是專門涉及臨床試驗的指令，其作為基本的法律依據(jù)，要求歐洲所有的臨床試驗必須符合GCP原則，2004年5月1日起歐共體（EC）成員國開始遵循這一指令。

Directive2005/28/EC包含了GCP的基本原則，成員國2006年1月29日起開始遵循。Directive2001/83/EC（附錄1）要求所有臨床試驗數(shù)據(jù)（包含上市許可申請中的數(shù)據(jù)）必須符合GCP要求。

法律文本由一系列指導(dǎo)原則支撐，這些原則與歐盟藥品法規(guī)第10卷（Eudralex10）相符合，其中一個是ICH-GCP指導(dǎo)原則：CPMP/ICH/135/95，其草案已經(jīng)更新。

在Directive2001/20/EC應(yīng)用之前，臨床試驗遵照的是CPMP/ICH/135/95，此指導(dǎo)原則后來被Directive2001/20/EC吸納，其中包括實(shí)施GCP檢查的權(quán)力。

未來，Directive2001/20/EC將會被歐盟臨床試驗法：Regulation（EU）No536/2014代替。

二、臨床試驗受體人的保護(hù)

Directive2001/20/EC為保護(hù)參加臨床試驗的受體人奠定了法律基礎(chǔ)：一項臨床試驗只有在預(yù)期治療效果和公共衛(wèi)生利益與風(fēng)險對等的條件下才能開始,且必須在按照要求進(jìn)行持續(xù)監(jiān)管的狀態(tài)下推進(jìn)；受體人必須充分了解試驗的目的、風(fēng)險、可能引起的不良反應(yīng)，而后簽訂知情同意書；受體人精神和身體的完整性，隱私和個人數(shù)據(jù)的保護(hù)按照Directive95/46/EC執(zhí)行；受體人可以隨時選擇退出，撤回他的知情同意書，不承擔(dān)任何的責(zé)任；按照規(guī)定，研究者和申報主辦方必須制定相關(guān)的保險和補(bǔ)償條例來承擔(dān)其責(zé)任；此外，指令對兒童或者身體有缺陷的成人簽訂知情同意書另有要求（見Directive2001/20/EC第4、5章）。知情同意書（Informedconsent）在參加臨床試驗之前，每一個受體人都會獲得一份知情書。如果受體人不能自己簽訂知情同意書，則應(yīng)由其法定代表人簽署[Directive2001/20/EC3、4、5章（殘疾人臨床試驗規(guī)則）]。更多關(guān)于知情同意書的信息，包括給潛在受體人提供或推廣的信息，需要遵從倫理委員會的相關(guān)原則，也需要遵從ICH關(guān)于臨床試驗的原則：CPMP/ICH/135/95。

三、臨床試驗涉及的機(jī)構(gòu)和個體

1倫理委員會Directive2001/20/EC連同Directive2005/28/EC為倫理委員會的建立和運(yùn)行奠定了法定基準(zhǔn)。倫理委員會有保護(hù)參加臨床試驗的受體人的基本權(quán)利、安全的責(zé)任。GCP基本原則之一便是倫理委員會必須在試驗進(jìn)行之前給出支持的觀點(diǎn)。為了能夠履行自己的責(zé)任，倫理委員會必須評價臨床試驗發(fā)起主體的相關(guān)合規(guī)性方案、研究者手冊、設(shè)施的質(zhì)量、試驗開始前招募的安排等基本信息。（Directive2001/20/EC第6章）

Directive2001/20/EC和CPMP/ICH/135/95包含了倫理委員會的成員、責(zé)任等基本信息，也包括從臨床試驗的開始到繼續(xù)評價、數(shù)據(jù)記錄等步驟需要建立的程序。

2研究者研究者是在臨床試驗地點(diǎn)進(jìn)行臨床試驗并為之負(fù)責(zé)的人。如果一個試驗是由一個團(tuán)隊在某個試驗點(diǎn)進(jìn)行的，那么研究者就是團(tuán)隊的領(lǐng)導(dǎo)者，稱之為主要研究者。（Directive2001/20/EC第二章）研究者應(yīng)是醫(yī)生或者是成員國認(rèn)可的、稱職的專家，給受體人提供醫(yī)療護(hù)理的人應(yīng)是有資格的醫(yī)生。關(guān)于研究者角色和責(zé)任的信息包含在了CPMP/ICH/135/95中，如下：

資源和協(xié)議：需要有充足的設(shè)施和符合要求的員工協(xié)議，允許由申報主辦者進(jìn)行監(jiān)視和審計，由監(jiān)管部門進(jìn)行檢查。

責(zé)任——試驗的實(shí)施要求如下：（1）來自倫理委員會的支持觀點(diǎn)；（2）要求臨床試驗的實(shí)施符合已批準(zhǔn)或已修訂的方案；（3）要求獲得受體人知情同意書；（4）要求符合試驗隨機(jī)化的程序，如果有的話，編碼應(yīng)是唯一可以不符合協(xié)議的內(nèi)容；（5）負(fù)有調(diào)查醫(yī)療產(chǎn)品的義務(wù)；（6）提前終止或者暫停試驗。

記錄和報告（1）精確記錄試驗，比如，病例報告表、準(zhǔn)備階段和最終報告；（2）報告不良事件；（3）數(shù)據(jù)記錄。

3申報主辦者申請主辦者定義為“對臨床試驗發(fā)起、管理和/或資金支持的個人、公司機(jī)構(gòu)或者組織”（Directive2001/20/EC第2章）。

申報主辦者可以委派部分或全部與臨床試驗相關(guān)的內(nèi)容給個人、公司、機(jī)構(gòu)或者組織，但是仍然要負(fù)總體責(zé)任，研究者和申報主辦者可能是同一個人。在一項臨床試驗進(jìn)行之前，申報主辦者該向主管部門提交臨床試驗申請并獲得批準(zhǔn)，并確保來自倫理委員會的有利觀點(diǎn)已經(jīng)獲得。

關(guān)于申報主辦者角色與責(zé)任的相關(guān)信息在CPMP/ICH/135/95中有所闡述，相關(guān)事項包含：試驗管理（1）要與書面質(zhì)量保證程序相一致；（2）選擇研究者的相關(guān)規(guī)定；（3）監(jiān)督臨床試驗的實(shí)施，并且實(shí)施審計；（4）財務(wù)安排，為受體人和研究者們安排保險和補(bǔ)償事宜；（5）負(fù)責(zé)研究所用的醫(yī)療產(chǎn)品和設(shè)施；（6）提前終止或者暫停臨床試驗。記錄和報告（1）數(shù)據(jù)管理相關(guān)規(guī)定，數(shù)據(jù)記錄和報告；（2）報告不良反應(yīng)事件；（3）記錄保留。在保證秘密信息不泄露的情況下，檢查報告是可以被申報主辦者獲得，同樣也可以被倫理委員會、其他成員國和EMA獲取。

四、臨床試驗相關(guān)的文件編制

所有臨床試驗的信息應(yīng)被記錄、管理和儲存以便正確的記錄、解釋和確認(rèn)，同時要保護(hù)受體人的私密信息。

1基礎(chǔ)文檔基礎(chǔ)文檔包括，能夠使臨床試驗的實(shí)施和數(shù)據(jù)的質(zhì)量都能夠得到核實(shí)，這些文件用以證明研究者、申辦主辦方和監(jiān)督方都遵從了GCP指導(dǎo)原則和其他所有適用的監(jiān)管要求。這些文件需要有序的編制，以便于申報主辦方審計，監(jiān)管部門檢查。更多的信息在CPMP/ICH/135/95中查詢。

2試驗方案臨床試驗需要一個系統(tǒng)的、完整的、詳細(xì)方案，這是最為重要的一個檔案，即試驗方案，它是這樣一個文檔：闡明一個試驗的目的、設(shè)計、方法論、數(shù)據(jù)統(tǒng)計理論和組織，包含初始方案、不斷修訂和改進(jìn)的版本。申報主辦方、研究者需要確認(rèn)臨床試驗的實(shí)施是遵循倫理委員會之前獨(dú)立批準(zhǔn)的試驗方案。

3研究者手冊研究者手冊是臨床試驗相關(guān)的另一個基本的文件，定義為：有關(guān)試驗用藥品在進(jìn)行人體研究時已有的臨床與非臨床資料匯總，試驗用藥品的臨床和非臨床信息需要能夠充分支持被提出的臨床試驗，研究者手冊必須由申報主辦方至少一年確認(rèn)和更新一次。GCP指導(dǎo)原則中說明了研究者手冊的格式和內(nèi)容。

4記錄保存研究者和申報主辦方的責(zé)任Directive2005/28/EC第17章中指出，申報主辦方和研究者在臨床試驗完結(jié)后需要保存基本文檔（包含臨床試驗主文件）至少5年，如果主辦方和研究者之間有協(xié)議，則可能需要更長的時間。注：臨床試驗的完成一般是指最后一個病人的到訪之日，除非在方案中有其他特殊要求，這些規(guī)定適用于所有的臨床試驗。

在Directive2001/83/EC附錄1中包含臨床試驗應(yīng)遵循的更加嚴(yán)格