先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥課件

先天性腎上腺皮質(zhì)

增生癥（CAH）CAH定義CAH病理生理CAH分類CAH治療主要內(nèi)容CAH定義CAH是一組由于腎上腺皮質(zhì)激素合成途徑中酶缺陷引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳病，新生兒中的發(fā)病率為1/16000—1/20000。腎上腺皮質(zhì)激素的合成及調(diào)節(jié)正常腎上腺以膽固醇為原料，經(jīng)一系列酶的作用產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素他們的合成受下丘腦（CRH）-垂體(ACTH)的調(diào)節(jié)ACTH增加或者減少可使腎上腺皮質(zhì)增大，皮質(zhì)激素增多（或減少）當(dāng)血漿中的皮質(zhì)醇（F）增高時(shí)，對(duì)又ACTH及CRH具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，以維持動(dòng)態(tài)平衡和鈉、鉀含量的相對(duì)穩(wěn)定醛固酮合成又受腎素-血管緊張素的調(diào)節(jié)當(dāng)血管緊張素Ⅱ水平增高時(shí)，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素Ⅲ也有促進(jìn)作用腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，當(dāng)血容量和腎灌注壓降低以及腎遠(yuǎn)端腎小管鈉負(fù)荷降低時(shí)，腎素分泌增多，反之減少經(jīng)過上述相互調(diào)節(jié)作用，可維持細(xì)胞外液容量CAH臨床特點(diǎn)女孩多見，男：女約為1:2臨床表現(xiàn)主要取決于酶缺陷的部位和嚴(yán)重程度單純男性化型（SV）21-羥化酶不完全缺乏，酶缺乏呈中等程度患兒存在殘存的21-羥化酶活力，可以合成少量皮質(zhì)醇和醛固酮無失鹽癥狀，主要表現(xiàn)為T增高的癥狀和體征男孩表現(xiàn)為假性性早熟出生時(shí)可無癥狀生后6個(gè)月出現(xiàn)早熟征象一般1-2歲后外生殖器明顯增大，陰囊增大，但睪丸大小與年齡相稱可早期出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須、痤瘡、喉結(jié)，聲音低沉和肌肉發(fā)達(dá)失鹽型（SW）是21-羥化酶完全缺乏所致P、17-OHP等分泌增多，F(xiàn)、aldo分泌減少，高鉀低鈉通常具有男性化表現(xiàn)生后不久可有拒食、嘔吐、腹瀉、體重不增或下降、脫水、代酸等女性患兒出生時(shí)已有兩性畸形，易于診斷男性患兒常誤診為幽門狹窄或者嬰兒腹瀉非典型型（NC）亦稱遲發(fā)型、隱匿型或者輕型21-羥化酶輕度缺乏臨床表現(xiàn)各異，發(fā)病年齡不一在兒童期或者青春期才出現(xiàn)男性化表現(xiàn)男孩：陰毛早現(xiàn)、性早熟、生長(zhǎng)加速、BA提前女孩：初潮延遲、原發(fā)性閉經(jīng)、多毛癥及不孕癥11β-羥化酶缺乏癥（11β-OHD）約占本病5%-8%臨床表現(xiàn)與21-羥化酶輕微缺乏所致，程度較輕可有高血壓和尿潴留高血壓特點(diǎn)：中等程度增高，給予糖皮質(zhì)激素后血壓可下降，停藥后血壓回升3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3β-HSD）罕見3β-HSDⅡ基因突變男孩假兩性畸形：陰莖發(fā)育差，尿道下裂女孩出生時(shí)出現(xiàn)陰蒂肥大、輕度男性化新生兒期可出現(xiàn)失鹽、脫水癥狀、病情較重17α-羥化酶缺乏癥（17-OHD）罕見低鉀性堿中毒和高血壓女孩可有幼稚型性征、原發(fā)性閉經(jīng)男孩假兩性畸形，外生殖器女性化，有乳房發(fā)育，但可見睪丸血電解質(zhì)測(cè)定：失鹽型可有低血鈉、高血鉀癥血F、ACTH測(cè)定：SW患者的F水平低于正常；SV患者的F可正?；蛘叩陀谡?；血ACTH不同程度升高，部分患兒可正常其他檢查染色體檢查：外生殖器嚴(yán)重畸形骨齡片CT/MRI檢查：雙側(cè)腎上腺增大基因診斷各種類型CAH實(shí)驗(yàn)室檢查ACTH激發(fā)試驗(yàn)

激發(fā)后17-OHP(nmol/L)>30050-300<50典型非典型可能正常診斷：可根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷鑒別診斷1.失鹽型要與先天性肥厚性幽門狹窄或腸炎相鑒別前者主要是反復(fù)嘔吐、腹瀉、色素沉著和生殖器外形等后者主要是噴射性嘔吐，鋇劑造影可發(fā)現(xiàn)狹窄的幽門，并無色素沉著，外生殖器也正常治療早期診斷早期治療防止危重癥遠(yuǎn)期替代治療減少雄性激素產(chǎn)物防止雄性化維持良好的生長(zhǎng)發(fā)育防止生育力損害重癥治療糾正脫水（抗休克）糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂皮質(zhì)激素替代糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素CAH常規(guī)治療用HC,FC及劑量HC替代量(生理劑量)6-8mg/m2/dCAH治療需HC超生理劑量（需個(gè)體化）:25mg/m2/d將影響生長(zhǎng)鹽皮質(zhì)激素不足→加FC非加HC

HCmg/m2/dFCSW型15–200.05-0.2mg/d0.15mg/m2/d<1月齡15–25ug/dSV型15–2010–15NC型10–15

T↑HC合理矮小性早熟生存質(zhì)量↓21OHase↓

ACTH↑促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素拮抗劑抑制T合成雙腎上腺截除HC緩釋劑Dx小劑量促性腺激素釋放激素類似物±GH芳香化酶抑制劑雌激素受體拮抗劑外陰矯治手術(shù)精神心理疏導(dǎo)基因治療干細(xì)胞治療

IntJPedEndo2010,May,670960CAH

治療途徑探索TR拮抗劑雙腎上腺全截除理念基于其他內(nèi)分泌腺功能亢進(jìn)處理（甲亢，原醛，Cushing病）手術(shù)后腎上腺低功較CAH易處理，失鹽癥少，但腎上腺危象高（缺腎上腺髓質(zhì)應(yīng)激激素），ACTH未全抑制下→Nelsonsyn.腎上腺殘余瘤18例CAH術(shù)后隨訪，健康，生存質(zhì)量好，用小劑量GC維持，但皆ACTH↑,有患垂體微腺瘤風(fēng)險(xiǎn)2例（16個(gè)月，3歲）預(yù)防性手術(shù)，隨訪至6歲，16歲身高達(dá)靶身高，無雄激素增多，但ACTH↑目前僅限于難治病例，不作為預(yù)防性措施IntJPedEndo2010,May,670960抗雄激素（一）抑腎上腺T合成酮康唑抑制T,DHEA合成抑制20，22側(cè)裂鏈酶，17OH,17,20裂鏈酶肝損，干擾P450依賴代謝藥物的作用，F(xiàn)↓醋酸Abiraterone較酮康唑抑酶活性高6-7倍BP↑,血K↓,浮腫（因前體激素↑）IntJPedEndo2010,May,670960抗雄激素（二）雄激素受體拮抗劑Flutamide與AI及小劑量HC聯(lián)合治療CAHGV↑,BA成熟延緩，GC用量↓肝損Bicalutamide(Flutamide衍生物）與AnR親和較Flutamide大2倍半衰期長(zhǎng)（1周），毒性大減已用于治前列腺癌用于治CAH有前景第一代Testolactone用于治性早熟，CAH(聯(lián)合Flutamide+小劑量GC)治2年雖An↑,但GV↑,BA成熟減緩，無長(zhǎng)期副作用第三代Letrozole,Anastrozole治療某些矮身材有效(抑BA,Gn↑,睪↑雄大鼠用后T↑，E2↓，F(xiàn)SH↑(因E2↓）InhB無顯著變化精子生成大致正常現(xiàn)有報(bào)道尚少IntJPedEndo2010,May,670960芳香化酶抑制劑Tamoxifen，Raloxifen對(duì)乳腺癌有效，對(duì)骨系統(tǒng)及其他系統(tǒng)有激動(dòng)效應(yīng)，抑制BA成熟似無效Fulvestrant對(duì)ER高親和，無E激動(dòng)劑效應(yīng)，小鼠實(shí)驗(yàn)可封閉E2誘導(dǎo)的骨成熟加速，ER封閉劑（選擇性ER調(diào)節(jié)劑SERMs）CAH用GH或聯(lián)合GnRHa治療促進(jìn)身高預(yù)測(cè)成人身高cm治療前1年2年治療組對(duì)照組GH治療12例GH+GnRHa治療8例療程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-1517

性功能/性心理防治CAH（46，XX)外生殖器畸形

46XXCAH不論男性化程度，95%性別確認(rèn)為女性外科手術(shù)目的：修復(fù)陰蒂，陰唇，陰道成女性化解決尿失禁，尿路感染維護(hù)成人期性功能，生殖功能現(xiàn)存問題：

成人期隨訪2/3病例因早期手術(shù)成果欠佳，影響日后性功能，同性戀多手術(shù)合適的時(shí)期（？）操作改進(jìn)（保留陰蒂敏感部位神經(jīng)血管束）

嚴(yán)格限制外陰暴露重復(fù)檢查或攝像（心理?yè)p傷）IntJPedEndo2010,692439基因治療CAH為單基因遺傳，理論上可行需有動(dòng)物模型以驗(yàn)證，需有特異有效安全的載體供基因安全性，靶向性，特異性是基因治療關(guān)鍵GeneTher1999，6，1898-903干細(xì)胞治療注入SF1的MSCs（BMCs）

SF1為唯一類固醇合成基因的TF(結(jié)合到類固醇合成基因啟動(dòng)子區(qū)反應(yīng)原件促轉(zhuǎn)錄）人BMCs以腺病毒含牛SF1cDNA轉(zhuǎn)錄→多種類固醇激素↑→多種類固醇代謝酶基因表達(dá)↑

BMCs含多能前體細(xì)胞→分化成多種細(xì)胞株腺病毒介導(dǎo)的SF1表達(dá)→轉(zhuǎn)化鼠BMCs成能產(chǎn)生類固醇的細(xì)胞

腎上腺亞群未分化睡眠（dormant)細(xì)胞在一定生理/病理?xiàng)l件下進(jìn)行刺激→分化為成熟腎上腺細(xì)胞干細(xì)胞應(yīng)用→提供功能的腎上腺皮質(zhì)組織→對(duì)正負(fù)調(diào)節(jié)正常應(yīng)答→達(dá)到CAH根治目的總結(jié)CAH為常見單基因遺傳病，目前治療難以避免矮小，高雄激素血癥，醫(yī)源性肥，PCOS,性功能，生殖功能缺陷等影響生存質(zhì)量的后果理想治療策略制定存在挑戰(zhàn)，需多領(lǐng)域合作包括對(duì)開發(fā)的新藥，新技術(shù)積極開展臨床試用研究以便總結(jié)后推廣應(yīng)用類固醇抑生長(zhǎng)效應(yīng)

儲(chǔ)鈉效應(yīng)漿血半衰期（分）皮質(zhì)醇(氫化可的松)

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