2022年醫(yī)學專題-急性髓性白血病的分類及其進展3

急性髓系白血病的分類(fēnlèi)及其進展汕頭大學醫(yī)學院第一(dìyī)附屬醫(yī)院第一頁，共六十九頁。一、白血病的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1827年，Velpeau醫(yī)生描述了第一例白血病：生前有腹脹、全身乏力及發(fā)熱，住院不久即死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)肝、脾明顯腫大，血液粘稠，色似紅酒，上有白膜，像“膿”1845年，英國的Bennett和德國的Virchow又分別報道一例血液中有大量膿樣球體的類似(lèisì)病例1847年，Virchow首次提出了“白血”這個名稱，德文是weissesblut，希臘文則譯為leukemia，即白血病，認為患者是“白色血球”的增多，并隨后進行了一系列研究1856年，Virchow進一步對白血病做了綜合描述，對血液中的這些無色或白色的球體的來源，提出了三種可能性：即血液、淋巴，也可能來自血管壁，并認為來自淋巴的可能性最大。第二頁，共六十九頁。二、白血病的分類(fēnlèi)Virchow和Bennet早在他們的病例中就已發(fā)現(xiàn)白血病有不同類型1856年，Virchow將白血病分為“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”兩大類，各類型均有其獨特的細胞，目前的分型是在此基礎上發(fā)展起來的；1868年，德國Neumann教授：發(fā)表(fābiǎo)“血液的形成主要在骨髓”的論文，認為出生后骨髓是形成血液的一個重要器官提出髓源性白血病（myelogenousleukemia）這一名稱，以后又簡稱為髓性白血?。╩yeloidleukemia）第三頁，共六十九頁。1887年，德國Ehrlich創(chuàng)立血細胞染色法，開始了真正的白血病分型。1889年，Ebstein第一次明確提出“急性”白血病這一名稱1900年，瑞士Naegeli提出了原始髓細胞(xìbāo)，以后證實急性髓細胞(xìbāo)白血病是原始髓細胞(xìbāo)增多1913年，Reschad和Schilling首先報道了單核細胞白血病的病例1917年，DiGuglielmo分出紅白血病這一類型第四頁，共六十九頁。1938年，單核細胞白血病分為粒-單核細胞白血病和單核細胞白血病1938年，F(xiàn)orkner在《白血病及其有關疾病》一書中，將白血病分為急性和慢性兩大類，急性白血病又分為髓細胞型、淋巴細胞型、單核細胞型1957年，Hillested首先報道(bàodào)了急性早幼粒細胞白血病1974年，英國Hayhoe及法國Bernard、Mathe、Flandrin等又各自提出了不同的分型方法，這就使白血病的分型顯得有些混亂。第五頁，共六十九頁。三、FAB分類(fēnlèi)1975年，法國巴黎急性白血病分類討論會上英國Galton與Dacie提出按細胞形態(tài)分為M0-M6七種類型。1976年，法、美、英3國7位血液學家共同對大量白血病患者的骨髓和血液圖片，以光學顯微鏡下的形態(tài)為主，參照細胞化學染色，制定(zhìdìng)了FAB分型標準，標志著現(xiàn)代白血病診斷與分型的開端1985年，F(xiàn)AB協(xié)作組提出AML形態(tài)學診斷標準的修改意見1985年，將急性巨核細胞白血病劃為M71991年，又提出急性髓細胞白血病微分化型（M0）第六頁，共六十九頁。FAB分類

－－AL診斷(zhěnduàn)標準除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學分類(fēnlèi)是診斷急性白血病的主要依據(jù)，尤其是原始細胞（包括原粒、原單核及原淋巴細胞）的百分比。骨髓(ɡǔsuǐ)穿刺原、幼紅細胞≥50％ANC原、幼紅細胞＜50％ANC原始細胞≥30％NEC原始細胞＜30％NECAML-M6MDSALL,M0-M5,M7原始細胞＜30％ANC原始細胞≥30％ANCANC：全部骨髓有核細胞；NEC：非紅系骨髓有核細胞骨髓增生活躍以上骨髓增生減低或重度減低骨髓活檢第七頁，共六十九頁。FAB對AL的診斷標準(biāozhǔn)為:(1)骨髓有核細胞分類計數(shù)(500個細胞)原始細胞比例≥0.30;(2)如果骨髓以紅系為主(≥0.50),則非紅系細胞(包括淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞)分類計數(shù)（NEC）原始細胞≥0.30(3)有急性早幼粒細胞白血病特異性形態(tài)特征。根據(jù)第(1)條標準ALL就可以確診,而急性髓系白血?。ˋML）的診斷則需要(1)+(2)/(3)。第八頁，共六十九頁。關于髓系原始細胞(xìbāo)FAB協(xié)作組定義了二型:Ⅰ型原始細胞無顆粒,染色質(zhì)疏松,核漿比例高,常有明顯的核仁；Ⅱ型原始細胞的形態(tài)與I型基本上相同，但胞漿中有少許嗜天青顆粒,核漿比例相對較低；Ⅱ型原始細胞如果胞核已經(jīng)偏位、出現(xiàn)高爾基區(qū)、染色質(zhì)凝集則為早幼粒細胞。NEC計數(shù)是指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有有核紅細胞的骨髓有核細胞計數(shù)。第九頁，共六十九頁。FAB分類(fēnlèi)

－－AML分型標準M0（急性髓細胞白血病微小分化型）原始細胞≥90％（NEC），核仁明顯，無嗜天青顆粒及Auer小體，類似ALL-2型；髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹黑B陽性＜3%，CD33或CD13等髓系標志(biāozhì)可呈（+）；通常淋巴系抗原為（—），但有時CD7+、TdT+；電鏡MPO陽性。M1（急性粒細胞白血病未分化型）未分化原粒細胞（I型+II型）≥90％（NEC），細胞為過氧化物酶染色（+）≥3%；第十頁，共六十九頁。M2（急性粒細胞白血病部分分化型）原粒細胞（I型+II型）占30%～89%（NEC），單核細胞＜20%，其他(qítā)粒細胞＞10%。M3（急性早幼粒細胞白血?。?/p>

骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞中≥30%。M4（急性粒-單核細胞白血?。?/p>

骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30%以上，各階段粒細胞占30%～＜80%，各階段單核細胞＞20%。

M4Eo：除M4各特點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中≥5%。第十一頁，共六十九頁。M5（急性單核細胞白血?。┕撬柙瓎魏?、幼單核≥30%（NEC）。如果原單核細胞（I型+II型）≥80%為M5a，＜80%為M5b。M6（急性紅白血?。┕撬柚杏准t細胞(xìbāo)≥50%，非紅系細胞(xìbāo)中原始細胞(xìbāo)（I型+II型）≥30%。M7（急性巨核細胞白血?。?/p>

骨髓中原始巨核細胞≥30%。CD41，CD61，CD42陽性。第十二頁，共六十九頁。FAB分類(fēnlèi)

－－不足

(1)按骨髓原始細胞比例(bǐlì)≥0.30的診斷標準,并非所有急性白血病均可得以診斷。某些白血病在其早期骨髓原始細胞<0.30(但?！?.20)由于存在有原發(fā)性白血病特征染色體核型異常如t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13q22)而診斷為AL,有人把該類型AL稱之為寡原始細胞(oligoblastic)白血??；此外,某些AL骨髓原始細胞比例<0.30,而外周血原始細胞則≥0.30,亦有人把該類AL稱之為“外周血性白血病”。第十三頁，共六十九頁。(2)并非所有AL均可按FAB標準確定(quèdìng)其亞型，特別是治療相關性AML或骨髓增生性疾病(MPD)衍變的AML；(3)FAB分型可重復性較差：AL的FAB分型診斷可重復性為0.58-0.98，特別是M1與M2、M2與M4之間的鑒別，準確的分型有賴于閱片者的經(jīng)驗，帶有一定的主觀性；(4)FAB分型未包括雙表型白血病、雙系列白血病等系列不明的白血?。坏谑捻?，共六十九頁。(5)最為重要的是FAB分型忽略了對臨床治療策略制定、預后判斷等有重要指導意義的白血病細胞生物學特征(tèzhēng)

M3中t(15;17)(q22;q21)/PML-RARα，t(5;17)(q35;q21)/NPM-RARα，(11;17)(q13;q21)/NuMA-RARα患者為全反式維甲酸(ATRA)敏感，而t(11;17)(q23;q21)/PLZF-RARα則表現(xiàn)為ATRA耐藥；第十五頁，共六十九頁。

所謂核心結(jié)合因子(CBF)白血病，包括t(8;21)(q22;q22)/AML1-ETO和t(16;16)(q13;q22)或inv(16)(P13;q22)/CBFB-MYH11)，大劑量鞏固強化化療臨床療效(liáoxiào)完全可以與干細胞移植(SCT)相媲美，現(xiàn)認為初治的CBF白血病患者不考慮SCT。第十六頁，共六十九頁。四、MICM分型1985-1986年FAB協(xié)作組邀請免疫學家和細胞遺傳學家共同提出了形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學（morphologic、immunologic、cytogenetic，MIC）的分類標準；80年代末至90年代初，隨著(suízhe)PCR等分子生物學技術的應用，使白血病的診斷和分型邁入分子生物學水平，出現(xiàn)了MICM（形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學、基因分型）分型；但總的來說，由于MICM分型可操作性差而基本未被臨床采用。第十七頁，共六十九頁。五、WHO分類(fēnlèi)1995年開始由美國血液病理學會（SH）和歐洲血液病理協(xié)會(EAHP)合作制訂(zhìdìng)，包括52位知名血液病理學家聯(lián)合組成一個指導委員會下設十個專題委員會分工起草

?另聘35位白血病和淋巴瘤方面的臨床專家，組成臨床咨詢委員會（CAC）1995-1997期間指導委員會成員與各專題委員會數(shù)次開會制定中的病種名稱和診斷標準進行會商，以取得一致第十八頁，共六十九頁。1997年3月完成初稿，舉行第一次SH和EAHP聯(lián)席會議進行詳細討論1997年11月舉行CAC討論會，參加者為36位CAC成員WHO委員會成員以及SH和EAHP執(zhí)行委員會成員，會后經(jīng)過(jīngguò)善后討論，于1999年初發(fā)表了CAC會議報告2001年由WHO國際癌癥研究暑以WHO腫瘤分類（藍皮書）系列書之一正式公布第十九頁，共六十九頁。

1.血或骨髓原始粒（或單核）細胞≥20%，可診斷AML。

2.當患者被證實有克隆性重現(xiàn)性細胞學異常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常時，即使原始細胞<20％，也應診斷AML。

3.伴有多細胞系病態(tài)造血的AML及治療相關性AML和MDS，分別單獨劃分(huàfēn)為獨立亞類。

WHO分類(fēnlèi)－－AML診斷標準：第二十頁，共六十九頁。WHO分類(fēnlèi)

——AML亞型WHO將AML分為4個亞型：①具有特定細胞遺傳學異常的AML；②具有多系病態(tài)造血(zàoxuè)的AML；③治療相關的AML和MDS；④不另做分類的AML第二十一頁，共六十九頁。伴有重現(xiàn)(zhònɡxiàn)性遺傳學異常AML AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞和inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22),(CBFβ/MYHII) APL伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RARα)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常 第二十二頁，共六十九頁。伴有多系發(fā)育異常(yìcháng)AML 繼發(fā)于MDS或MDS/MPD無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個或2個以上系別中發(fā)育異常的細胞至少占該系的50%治療相關性AML和MDS 烷化劑相關型 拓撲異構酶2抑制劑相關型（某些可為淋巴細胞型） 其他第二十三頁，共六十九頁。不另作分類的AML 微分化AML(M0) 無成熟跡象AML(M1) 有成熟跡象AML(M2) 急性粒單核細胞白血病(M4) 急性原始單核細胞/急性單核細胞白血病(M5a/M5b) 急性紅白血?。t系/粒單系和純紅系白血?。?M6a/M6b) 急性巨核細胞白血病(M7) 急性嗜堿粒細胞白血病(ABL) 急性全髓增殖(zēngzhí)癥伴有骨髓纖維化 粒細胞肉瘤 非單一系別急性白血病第二十四頁，共六十九頁。WHO分類(fēnlèi)

－－先決條件1.白血病“原始細胞”的確定

“計數(shù)原始細胞要求分別分類May-GrunwaldGiemsa染色的血和骨髓片200和500個細胞，必要時作骨髓活檢核實(héshí)。當診斷AML而計算原始細胞的百分比時，除原始粒細胞外，急性原始單核細胞/單核細胞白血病和急性/慢性粒單核細胞白血病中的原始單核細胞和幼稚單核細胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核細胞應視為“原始細胞”。

第二十五頁，共六十九頁。

在急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）中，原始細胞則指異常(yìcháng)早幼粒細胞。除在罕見的“純”紅白血病外，計數(shù)原始細胞時不包括紅系前體細胞（有核紅細胞），發(fā)育異常的小巨核細。第二十六頁，共六十九頁。2.白血病細胞起源系的確定

細胞化學染色仍然是常規(guī)方法，例如髓性過氧化酶（POX）、非特異性酯酶（NSE）及其氟化鈉抑制(yìzhì)試驗等。細胞免疫表型的測定是確定其起源的重要依據(jù)，通常采用流式細胞儀，CD34、CD117、CD13、D33、CD15、CD41和CD61陽性應當是髓系細胞的金指標。第二十七頁，共六十九頁。3.細胞遺傳學檢查時WHO分類亞型的重要內(nèi)容

主要方法有染色體檢查、逆轉(zhuǎn)錄多聚酶鏈式反應（RT-PCR）以及熒光原位雜交（FISH）等。鑒于基因診斷在WHO分型中的重要性，建議(jiànyì)對初診患者常規(guī)作染色體檢查，對具有特定染色體異?；颊叨ㄆ趶筒槿旧w、RT-PCR或FISH異?；虻谋磉_，以指導治療。第二十八頁，共六十九頁。WHO分類(fēnlèi)

－－各亞型的特點1.具有特定細胞遺傳學異常的AMLWHO分類中該亞型包含4種，目前對前3種的認識較深入，他們約占AML的30%，一般都是初發(fā)病者。其中t(15;17)(q22;q12)(PML/RARα)和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)(CBFβ/MYH11)的基因異常與其形態(tài)學特征密切相關，多數(shù)患者從顯微鏡觀察骨髓細胞形態(tài)(xíngtài)即可預料其細胞遺傳學異常。尤其是它們在臨床上各有特點，特別對化療的治療反應好，因此被認為是真正的臨床-病理和基因?qū)W獨特的獨立性疾病。第二十九頁，共六十九頁。雖然11q23異常者的細胞形態(tài)常為粒單細胞或成熟單核細胞性，但具有這類細胞形態(tài)特征者對其基因異常不可能有任何程度的預見性。

值得注意的是，雖然該類亞型常為原發(fā)病者，但他們所累及的基因易被一些化療損傷，特別是拓撲異構酶II抑制劑，而后者則為治療相關性AML。此時仔細的病史對鑒別診斷甚為(shènwéi)重要。第三十頁，共六十九頁。2.具有多系病態(tài)造血的AML大量(dàliàng)實踐證實，MDS相關AML在臨床和細胞生物學特征方面具有重要的獨特意義，因此將具有多系病態(tài)造血的AML作為一種亞型。如果患者在診斷AML前（至少6個月）已有MDS/MPD，其診斷較容易，反之則較難。在臨床上，患者如有預后較好基因?qū)W改變且有病態(tài)造血者，后者并不影響其預后，同樣如有預后較差基因?qū)W改變且有病態(tài)造血者，其預后也未必更差。第三十一頁，共六十九頁。

考慮到實際和廣泛應用方便，對于無先期MDS或MDS/MPD的AML患者的診斷則主要以形態(tài)學為主，即：無論AML前有無MDS病史，凡骨髓和血中原始(yuánshǐ)細胞≥20%，二系或二系以上髓性細胞有病態(tài)造血，且這種病態(tài)細胞≥50%者即可診斷為具有多系病態(tài)造血的AML。第三十二頁，共六十九頁。3.治療相關的AML和MDS

烷化劑/放射治療相關AML（t-AML）和MDS(t-MDS)，通常(tōngcháng)在接受相關治療后4-7年發(fā)病。約2/3患者表現(xiàn)為MDS或具有多系病態(tài)造血的AML。臨床上常有5或7號染色體受累，且預后差。

t-AML中常見的基因?qū)W改變是涉及11q23或21q22的平衡易位，也有inv(16)(p13q22)或t(15;17)(q22;q12)的報道，后者異常在形態(tài)學和臨床特征方面更類似沒有細胞毒藥物治療而具有特定細胞遺傳學異常的AML。本型患者對化療的反應和總生存率與具有同樣遺傳學異常而原發(fā)的AML（novoAML）類似。第三十三頁，共六十九頁。

拓撲異構酶II抑制劑相關AML，此類患者常無明顯的MDS病史，AML發(fā)生時常有單核細胞增多(zēnɡduō)，接觸相關拓撲異構酶II抑制劑到AML發(fā)病較短，約6月至5年，中位2-3年。第三十四頁，共六十九頁。4.AML其他類型這類AML主要指不具以上各類分型標準而骨髓(ɡǔsuǐ)和血中原始細胞≥20%者?？紤]到多數(shù)血液學實驗室現(xiàn)有的條件以及臨床資料評估的可比較性，這類患者的分類仍然采用FAB的分類，即以形態(tài)學為主，當然AML診斷的原始細胞的比例標準要符合WHO分類的要求。第三十五頁，共六十九頁。其中以下二型需特別說明：

4.1急性紅血病其特征是骨髓中紅系細胞的增生占優(yōu)勢，目前認為它也是一個紅系惡性增生的異質(zhì)性疾病，特別當紅系前驅(qū)細胞占多數(shù)而髓系比例甚少或缺無時，在FAB分類中不包括在AML的診斷中。該型又分二個亞型。一為急性紅系／髓系白血病，即紅系前驅(qū)細胞占全部骨髓有核細胞的50%以上，各階段有核紅細胞皆可見且伴有不同程度的核左移，髓系原始細胞至少占非紅系有核細胞的20%，相當于FAB分型的AML-M6。其中某些病例可能同時符合具有多系病態(tài)(bìngtài)造血的AML，后者簡易診斷為“具有多系病態(tài)造血的AML，急性紅白血病性”。第三十六頁，共六十九頁。

另一亞型則為“純紅血病”，其特征為骨髓中的原幼細胞僅限于紅系，且占有核細胞的80%和以上，髓性前去細胞的比例甚低。在有些患者中，其原始細胞的形態(tài)更早，甚至很難確的其系的性質(zhì)。該型患者甚似早年報道的“DiGuglielmo”病。4.2急性全髓增殖性疾病伴骨髓纖維化

本病屬預后差的AML之一，約占急性白血病的1%-2%。其主要特點是急性病程(bìngchéng)，骨髓和血中原始細胞≥20%，常伴有多系病態(tài)造血，原（幼）巨核細胞增生，且有程度不等的骨髓纖維化。第三十七頁，共六十九頁。WHO分類(fēnlèi)

－－與FAB的主要區(qū)別AL診斷標準(biāozhǔn)改為原始細胞≥0.20,取消原FABMDS分型中的轉(zhuǎn)化中難治性貧血伴有原始細胞過多（RAEB-t）亞型；增加AL不能分型這一亞型第三十八頁，共六十九頁。①將t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO，t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型，t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)異常等有細胞(xìbāo)/分子遺傳學特征的AML歸類為有常見細胞遺傳學異常的AML；②將伴多系增生異常的AML(有或無MDS病史)和治療/職業(yè)相關性AML單獨列出；③不能按上述②③分型的AML根據(jù)形態(tài)和免疫分型診斷為M0-M2、M4-M7（不包括原來的M2/t(8;21)、M3和M4Eo）或急性嗜堿粒細胞白血病、急性全髓增生癥伴骨髓纖維化、急性雙表型白血??；第三十九頁，共六十九頁。WHO分類(fēnlèi)

－－修訂的依據(jù)原始細胞多少時可診斷AML?

FAB的標準(biāozhǔn)是30%，但研究表明原始細胞20%-30%的患者（分型為RAEB-t）預后與原始細胞>30%者相似。因此一致同意診斷AML的原始細胞下限為20%，RAEB-t亞型應予取消。第四十頁，共六十九頁。應將具有細胞遺傳學/分子遺傳學特征的AML確認為獨立病種嗎？

AML中的某些特殊細胞遺傳學異常同時有特征性的形態(tài)學異常和獨特的臨床特點。除伴有t(15;17)的早幼粒細胞白血病/M3外，這些遺傳學異常與FAB亞型并不精確相合。經(jīng)過討論，病理學工作者同意有可能為這些疾病制定出形態(tài)學標準(biāozhǔn)，病理學家能夠按照這些標準辨識或至少疑及這些疾病，進而通過遺傳學分析加以確證。第四十一頁，共六十九頁。被界定的特殊類型(lèixíng)有：1.AML伴有t(8;21)(q22;q22),AML1(CBFα)/ETO2．急性早幼粒細胞白血病(AML伴t(15;17)(q22;q11-12)及其變異型PML/RARα)3．AML伴有骨髓異常嗜酸粒細胞(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22).CBFβ/MYH11)4．AML伴有11q23(MLL)異常第四十二頁，共六十九頁。有多系發(fā)育異常、有先期MDS史或先期治療史者應否包括在AML分型之內(nèi)？

嚴重多系發(fā)育異常是指兩系或兩系以上的細胞有發(fā)育異常的特征，已經(jīng)證明有這樣表現(xiàn)的AML預后不良。與此類似，由MDS轉(zhuǎn)化而來的AML預后也差。繼發(fā)于烷化劑治療的治療相關白血病明顯不同于原發(fā)性急性白血病，它們伴有特征性的細胞遺傳學異常[3q-,-5,5q-,-7,7q-,+8,+9,11q-,12p-,-18,-19,20q-,+21,t(1;7),t(2;11)以及復雜(fùzá)核型異常]，預后不良，并經(jīng)常表現(xiàn)為多系發(fā)育異常，或先期有增生低下狀態(tài)伴有類似于MDS的多系發(fā)育異常。第四十三頁，共六十九頁。類似的細胞(xìbāo)遺傳學異常也常見于無先期治療史的MDS或原發(fā)性急性白血病，特別是老年患者，提示所有這些疾病反映著相似的基因損傷，后者可以是環(huán)境因素造成的，或是醫(yī)源性的。

急性白血病診斷時有多系發(fā)育異常，有MDS史或者先期烷化劑治療史，均為不良預后因素，可能反映著共同的發(fā)病機制。因此認為多系病態(tài)造血、MDS病史以及烷化劑治療史應納入AML分型。 第四十四頁，共六十九頁。

應用拓撲(tuòpū)異構酶II抑制劑（表臼毒素和阿霉素）治療也可伴發(fā)繼發(fā)性白血病，通常為髓系白血病，但也可為淋巴細胞白血病，其細胞遺傳學異常多為原發(fā)AML相關性，最常見的易位為11q23（MLL），但偶爾也可見t（8；21），inv（16）或t（15；17）。這些患者不同于烷化劑相關繼發(fā)性白血病，在分類中也應予以單列。第四十五頁，共六十九頁。六、進展(jìnzhǎn)近年來，在AML患者中已鑒定出多種體細胞獲得性突變及基因(jīyīn)異常表達，包括MLL基因(jīyīn)部分串聯(lián)重復（PTD），F(xiàn)LT3基因(jīyīn)內(nèi)部串聯(lián)重復（ITD）或酪氨酸激酶結(jié)構域（TKD）突變，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突變基因(jīyīn)和異常表達基因(jīyīn)已成為具有評估預后相關性的分子標志物，可能成為AML新的分類因素。第四十六頁，共六十九頁。第四十七頁，共六十九頁。NPM1基因突變(jīyīntūbiàn)2005年，意大利Falini研究小組(xiǎozǔ)發(fā)現(xiàn)胞漿移位的NPM1基因在第12號外顯子發(fā)生突變。NPM1是一種體內(nèi)蘊含豐富、高保守的、編碼核質(zhì)穿梭的核磷蛋白，對多種細胞生物過程起作用。在CN-AML中，NPM1突變率為45％到62％，是突變最為頻繁的基因。第四十八頁，共六十九頁。NPM1突變的CN-AML患者(huànzhě)表現(xiàn)許多臨床特征：女性多見；骨髓原始細胞數(shù)、乳酸脫氫酶水平、白細胞和血小板數(shù)均高；CD33表達較高，CD34表達降低或缺如。第四十九頁，共六十九頁。大約40％NPM1突變者伴有FLT3-ITD陽性。引人注意的是來自四個相對較大的獨立研究組通過多于250例患者的研究顯示，NPM1突變?yōu)楠毩⒌念A后良好因素(yīnsù)，尤其在NPM1突變而不伴FLT3-ITD陽性第五十頁，共六十九頁。Dohner,H.Hematology2007;2007:412-419Figure.TreatmentresultsaccordingtothecombinedNPM1andFLT3ITDmutationstatus第五十一頁，共六十九頁。第五十二頁，共六十九頁。FLT3基因突變(jīyīntūbiàn)酪氨酸受體FLT3及其配體在造血祖細胞的早期增殖分化階段起重要作用。體細胞突變導致FLT3組成激活發(fā)生在兩個受體功能區(qū)：跨膜區(qū)（JM）和TKD區(qū)。28％-34％CN-AML患者出現(xiàn)長度和位點不同的串聯(lián)重復(chóngfù)突變（ITDs），ITDs突變發(fā)生在JM區(qū)域具有重要的自磷酸化作用。11％-14％的CN-AML患者存在TKD的點突變。第五十三頁，共六十九頁。多個研究小組報道在CN-AML的FLT3-ITD陽性者較FLT3-ITD陰性者預后不良，EFS、RFS和OS存在(cúnzài)差異。最近更多數(shù)據(jù)證實等位基因突變水平的變化對預后有直接影響。FLT3-TKD陽性對預后影響仍在討論中。第五十四頁，共六十九頁。第五十五頁，共六十九頁。由于FLT3組合激活突變具有預后相關性，已成為分子靶向治療中極具魅力的靶點。目前(mùqián)，幾種FLT3分子抑制劑已應用在臨床治療不同階段，如來他替尼（CEP-701）、坦度替尼(MLN518)、米哚妥林（PKC412）。第五十六頁，共六十九頁。CEBPA基因突變(jīyīntūbiàn)轉(zhuǎn)錄因子CEBPA是一類介導種系的特異性和多能前體細胞分化(fēnhuà)為成熟中性粒細胞的轉(zhuǎn)錄因子。主要發(fā)現(xiàn)在CN-AML和9號染色體長臂缺失患者中CEBPA突變者的CR期，無復發(fā)生存率（RFS）和OS均長于野生型者。四個獨立研究組報道結(jié)果顯示，CEBPA突變者預后良好。第五十七頁，共六十九頁。C-KIT基因突變(jīyīntūbiàn)C-KIT突變(tūbiàn)是核心結(jié)合因子AML（CBF-AML）患者中常見的突變(tūbiàn)基因，突變(tūbiàn)率約為46%。多個研究組分析，提示KIT基因突變是CBF-AML患者的不良預后因素。在t（8;21）AML，C-KIT突變患者均表現(xiàn)出較短的EFS、RFS，復發(fā)率升高，OS縮短。第五十八頁，共六十九頁。Cairoli,R.etal.Blood2006;107:3463-3468Figure2.Kaplan-Meierplotsshowingrelapseincidenceofpatientswitht(8;21)第五十九頁，共六十九頁。MLL基因突變(jīyīntūbiàn)MLL基因部分串聯(lián)重復（MLL-PTD）是第一個被發(fā)現(xiàn)的影響CN-AML患者(huànzhě)預后的突變基因，其突變率為5％-11％。MLL-PTD陽性者比MLL-PTD陰性者具有較短的CR期、RFS和EFS。第六十頁，共六十九頁。WT1基因突變(jīyīntūbiàn)King-Underwood和Pritchard-Jones在1998年首次報道了Wilms腫瘤基因（WT1）突變。WT1基因與造血前體細胞和粒-單核細胞分化直接相關，當WT1基因突變時即促進細胞增