紫癜性腎炎診治策略課件

過敏性紫癜診治策略

過敏性紫癜概述以壞死性小血管炎為主要病理改變的全身性疾病紫癜樣皮疹、腹痛紫癜性腎炎、關(guān)節(jié)炎發(fā)病率國外:20.4/10萬臺(tái)灣:12.9/10萬4～6歲高:70.3/10萬過敏性紫癜概述多見于3～10歲兒童,發(fā)病高峰5～6歲男多于女,男:女=2:1冬春季發(fā)病居多紫癜性腎炎發(fā)病機(jī)制引起機(jī)體異常免疫應(yīng)答,激發(fā)B細(xì)胞克隆增殖感染源或變應(yīng)原遺傳背景的個(gè)體免疫球蛋白等沉積于腎小球基底膜或毛細(xì)血管襻腎損害+IgA介導(dǎo)的系統(tǒng)性免疫性血管炎過敏性紫癜的病理主要病理為小血管壁纖維素樣壞死,炎細(xì)胞浸潤等,血管壁有IgA沉積右下圖示急性壞死性小動(dòng)脈炎(HE染色,×300)過敏性紫癜的臨床表現(xiàn)單純型(紫癜型):最多見腹型(Henoch型)關(guān)節(jié)型(Schonlein型)腎型:危害最大,是影響預(yù)后的重要因素混合型皮疹

多以典型紫癜皮損為首發(fā)多為瘀點(diǎn)呈棕紅色斑丘疹,也可為蕁麻疹及瘀斑可單獨(dú)或互相融合,對(duì)稱,分批出現(xiàn),顏色深淺不一,以四肢伸側(cè)及臂部多,微癢

腹部表現(xiàn)多為腹部陣發(fā)性絞痛或持續(xù)性鈍痛,多位于臍周和(或)上腹部,部分有易與闌尾炎相混淆的右下腹痛52%有不同程度胃腸道出血,多自限性,嚴(yán)重腸道出血發(fā)生率為0-8.2%腸套疊發(fā)生率<3%,腸穿孔和腸梗阻發(fā)生率均為0.5%可伴嘔吐和腹瀉,可有腹部壓痛,但無肌緊張右下圖:胃鏡下顯示,在十二指腸降部有粘膜下紅斑和出血

關(guān)節(jié)表現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)以膝、腕、肘、踝受累多見主要為局部疼痛腫脹呈游走性、反復(fù)性發(fā)作經(jīng)數(shù)日而愈,不留關(guān)節(jié)畸形紫癜性腎炎（HSPN）是兒科最為常見的繼發(fā)性腎臟疾病是全身性疾患累及腎臟的常見原因之一也是小兒慢性腎功能衰竭主要病因之一多見于學(xué)齡兒童，2歲以下小兒少見發(fā)病有一定季節(jié)性，春秋季多見紫癜性腎炎概述過敏性紫癜的腎炎發(fā)生率國外:40%～50%我國:29.1%～55.1%兒童:33%成人:63%紫癜性腎炎概述腎炎發(fā)生時(shí)間早(早期無腎損者,以后腎損可能很小)4周內(nèi):85%6周內(nèi):91%6個(gè)月內(nèi):97%紫癜性腎炎概述腎受累危險(xiǎn)性增高的因素年齡大皮疹分布廣、有腹痛和消化道出血早期出現(xiàn)癥狀多:如出現(xiàn)所有表現(xiàn)者,受累率50%以上紫癜性腎炎的病理

--1977年國際兒童腎臟病研究會(huì)病理分類I度:微小病變

II度:僅有系膜增生III度:(a)局灶性和(b)彌漫性系膜增生或硬化,新月體<50％IV度:(a)局灶性和(b)彌漫性系膜增生或硬化,新月體50％～75％V度:(a)局灶性和(b)彌漫性系膜增生或硬化,新月體>75％VI度:膜增生性病變2000年中華兒科學(xué)分會(huì):將節(jié)段性病變(硬化,黏連,血栓,壞死)列入Ⅳ(b)和Ⅴ(b)中紫癜性腎炎的病理I度:輕微病變型(PASM染色,×400)紫癜性腎炎的病理III度(光鏡PAS染色,x150):腎小球有局灶節(jié)段性腎小球系膜細(xì)胞增殖,毛細(xì)血管腔有白細(xì)胞(箭頭)紫癜性腎炎的病理

--新月體的意義新月體是影響預(yù)后的重要因素,新月體>50%預(yù)后差過敏性紫癜是兒童新月體性腎小球腎炎最常見的原因40%的患者活檢有新月體,其中,新月體<50%占80%,新月體50%-75%占20%,新月體>75%罕見紫癜性腎炎的病理

--電鏡系膜區(qū)電子致密物沉積,常為小而分散活動(dòng)明顯者,系膜區(qū)可有大而多的沉積,伴毛細(xì)血管壁受累(包括小的內(nèi)皮下和散在的小到大的駝峰樣上皮下沉積)圖:系膜有電子致密物沉積,內(nèi)皮下有節(jié)段性電子致密物沉積(x3250)紫癜性腎炎的臨床表現(xiàn)主要為短暫或持續(xù)血尿(鏡下或肉眼)和(或)蛋白尿部分患兒可表現(xiàn)為急性進(jìn)行性腎衰竭、高血壓和不同程度腎損害數(shù)周內(nèi)可恢復(fù),但易復(fù)發(fā)與成人相反的是,兒童患者較易出現(xiàn)終末期腎病,在終末期腎病中的比例為2.21%-5.1%紫癜性腎炎的臨床表現(xiàn)2000年中華兒科學(xué)分會(huì)臨床分6型孤立性血尿或孤立性蛋白尿血尿和蛋白尿急性腎炎型腎病綜合征型急進(jìn)性腎炎型慢性腎炎型紫癜性腎炎的實(shí)驗(yàn)室檢查毛細(xì)血管脆性試驗(yàn):半數(shù)以上陽性毛細(xì)血管鏡:毛細(xì)血管擴(kuò)張,扭曲及滲出性炎性反應(yīng)尿常規(guī):血尿,蛋白尿,管型尿血小板計(jì)數(shù)、功能及凝血均正常無特異性血清學(xué)試驗(yàn)指標(biāo),IgA,IgA-RF,含IgA的免疫復(fù)合物可增高紫癜性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

--2000年中華兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組過敏性紫癜病程中(多數(shù)在6個(gè)月內(nèi)),出現(xiàn)血尿和(或)蛋白尿注意血小板計(jì)數(shù)、功能及凝血檢查正常小部分患兒即使多次尿常規(guī)正常,腎活檢已有腎小球及小管間質(zhì)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)(診斷指南)

(過敏性紫癜6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血尿和蛋白尿)血尿和蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn):1、血尿：肉眼血尿或鏡下血尿RBC>5/HP2、蛋白尿：滿足以下任何一項(xiàng)者：1）一周內(nèi)3次尿常規(guī)陽性2）24h尿蛋白定量>150mg3）尿微量白蛋白高于正常值高限3、大量蛋白尿：尿蛋白+++到++++,一周內(nèi)3次24h尿蛋白定量≥50mg/kg紫癜性腎炎臨床分度解放軍腎臟病研究所學(xué)術(shù)委員會(huì)。腎臟病與透析腎移植雜志，2004，13：358-359紫癜性腎炎的早期診斷尿微量清蛋白增高:提示腎小球?yàn)V過膜屏障損傷尿N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿視黃醇結(jié)合蛋白、尿β2微球蛋白增高:腎小管早期損傷指標(biāo)腎活檢病理診斷重要性因?yàn)椋杭s1/4的HSPN患兒臨床癥狀的輕重與腎臟的病理損傷程度不一致而且通常是：臨床表現(xiàn)較腎病理損傷輕，若以腎活檢出現(xiàn)病理變化為準(zhǔn)，99%的紫癜患兒都有不同程度的腎臟受累腎活檢病理變化較臨床癥狀更能確切地反映腎損害的輕重和預(yù)后紫癜性腎炎與IgA腎病的比較紫癜性腎炎IgA腎病僅18.6%完全緩解,48.6%留無癥狀性血尿和(或)蛋白尿

多,均有皮膚紫癜,59.2%胃腸癥狀,46.7%有關(guān)節(jié)痛腎外癥狀少,僅3.2%有腹痛光鏡46.2%有球性硬化、40.0%節(jié)段硬化,12.9%節(jié)段內(nèi)皮增生4.5%球性硬化,7.5%節(jié)段硬化,56.7%節(jié)段內(nèi)皮增生電鏡電子致密物稀疏、松散,沉積部位分布較廣泛,位于腎小球系膜、內(nèi)皮下甚至基底膜內(nèi)電子致密物成密集團(tuán)塊狀,主要局限于系膜區(qū)及旁系膜區(qū)62.7%腎小球免疫沉積物中含IgG8.1%腎小球免疫沉積物中含IgG,多為IgA伴IgM和(或)C3沉積隨訪2年預(yù)后62.7%完全緩解免疫熒光張啟東,等.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2005,3紫癜性腎炎的治療

--消除致病因素防治感染清除局部病灶(如扁桃體炎等),驅(qū)除腸道寄生蟲切斷過敏原接觸途徑,避免可能致敏的食物及藥物等紫癜性腎炎的治療

--皮膚損害蕁麻疹樣皮疹和血管神經(jīng)性水腫用抗組胺藥氯雷他定(開瑞坦)5mg(<30kg)或10mg(>30kg),每日1次,也可用撲爾敏(氯苯那敏)或異丙嗪改善血管通透性藥:維生素C,蘆丁等紫癜性腎炎的治療

--皮膚損害蕁麻疹樣皮疹和血管神經(jīng)性水腫靜脈用鈣劑H2受體阻滯劑西咪替丁競(jìng)爭性拮抗組胺,改善血管通透性,減輕皮膚粘膜及內(nèi)臟水腫及出血20~40mg/(kg·d),分2次靜滴,1~2周后改15~20mg/(kg·d),分3次服,持續(xù)1～2周紫癜性腎炎的治療對(duì)尿常規(guī)輕度改變(即鏡下血尿,輕微蛋白尿)、腎功正常、腎活檢僅輕微或呈局灶性系膜增生者,先對(duì)癥處理(水腫、高血壓者,予利尿及降壓),隨訪觀察,定期監(jiān)測(cè)癥狀較明顯:用激素,激素對(duì)大多數(shù)患者有效,紫癜性腎炎的治療

--激素適應(yīng)證臨床表現(xiàn)為腎炎綜合征或腎病綜合征,急進(jìn)性腎炎病理為彌漫性系膜增生性腎炎伴局灶或彌漫性細(xì)胞新月體形成或呈膜增生性腎炎者紫癜性腎炎的治療

--激素用法潑尼松1~2mg/(kg·d),療程3個(gè)月,必要時(shí)可適當(dāng)延長甲潑尼松龍沖擊15~30mg/(kg·d),每日或隔日1次,3次為1療程靜滴>1.5~2h,防止心臟傳導(dǎo)抑制、心臟停搏,治療前常規(guī)做心電圖沖擊間隙及完成后,繼續(xù)潑尼松1mg/kg,漸減量停用目前幾乎沒有確切的證據(jù)證實(shí)除激素以外的其他免疫抑制治療對(duì)HSPN是有效的,也表明激素在HSPN治療中的地位難以被取代。臨床上常選用潑尼松1~2mg/（kg·d），顯效后逐步減量停藥；也可選用甲基潑尼松龍沖擊治療。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，171例HSP患兒被隨機(jī)分成潑尼松治療組和安慰劑組，結(jié)果顯示在伴發(fā)有腎損害的患兒中，潑尼松治療組的有效率達(dá)到61%，而安慰劑組僅34%，有顯著差異，表明早期口服潑尼松療法能有效治療HSPN[16]。但是在激素是否能夠預(yù)防HSPN發(fā)生這一問題上，國外學(xué)者多持否定意見[17-19]。一項(xiàng)來自意大利的研究提出，使用激素治療的HSPN患兒更易復(fù)發(fā)[17]。另一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也認(rèn)為，激素的早期應(yīng)用并不能降低1年后蛋白尿的發(fā)生率[18]。因此對(duì)于HSP患兒并不主張積極使用激素來預(yù)防腎損害的發(fā)生，但若出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、胃腸道癥狀及中、重度腎損害等表現(xiàn)時(shí)，則應(yīng)及早使用以改善癥狀，避免病情進(jìn)展。紫癜性腎炎的治療

--免疫抑制劑適于一般治療無效的腎炎綜合征、腎病綜合征和急進(jìn)性腎炎與激素聯(lián)用,使腎功能和組織學(xué)改善,尤其對(duì)有明顯新月體形成并腎功不全和(或)高血壓、少尿的腎病綜合征紫癜性腎炎的治療

--免疫抑制劑霉酚酸酯(驍悉)重癥基本藥及時(shí)有效地控制急性血管炎,縮短病程,改善預(yù)后口服15~30mg/(kg·d),至少6個(gè)月,一般1~2年

霉酚酸酯霉酚酸酯（MMF）能選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的浸潤和增殖，并通過抑制細(xì)胞表面黏附分子的合成而發(fā)揮抗炎作用，從而達(dá)到治療腎臟血管炎性病變的目的。在一項(xiàng)回顧性研究中，6例激素不敏感的HSPN患兒在接受霉酚酸酯治療后，臨床癥狀在1周內(nèi)基本消失，且所有患兒最終達(dá)到完全緩解[23]。國內(nèi)研究者將霉酚酸酯用于激素治療失敗的HSPN，該12例患兒在經(jīng)過口服霉酚酸酯20~25mg/(kg·d)及ACEI治療后，蛋白尿完全消失，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，并在隨訪時(shí)間內(nèi)（3.9±1.6）年未再復(fù)發(fā)過[24]。證實(shí)霉酚酸酯聯(lián)合ACEI能維持腎病持續(xù)緩解，且安全有效。紫癜性腎炎的治療

--免疫抑制劑環(huán)磷酰胺(CTX)重癥紫癜性腎炎單用激素療效不佳時(shí)2.5mg/(kg·d),口服(分3次)或靜滴,療程8~12周總量口服<250mg/kg,靜注<150mg/kg,減少性腺損害

環(huán)磷酰胺是臨床上常用的細(xì)胞毒藥物之一，用于治療各種自身免疫性疾病。在一項(xiàng)研究中使用甲基潑尼松龍、尿激酶聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺2.5mg/(kg·d)，共12周，治療重度HSPN（病理分型均在Ⅳb以上），6個(gè)月后對(duì)患兒進(jìn)行隨訪觀察并重復(fù)腎活檢，發(fā)現(xiàn)腎臟病理改變比單純使用甲基潑尼松龍及尿激酶組有改善，且所有患兒均無持續(xù)性腎病表現(xiàn)，證明甲基潑尼松龍、尿激酶聯(lián)合環(huán)磷酰胺的綜合療法對(duì)重度HSPN有效[20]。但單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺治療HSPN的療效目前存在爭議。在一項(xiàng)研究中將56例重度HSPN患兒分成對(duì)照組和治療組，兩組均給予支持性治療（僅限于飲食控制、利尿劑、維生素等），而治療組加用環(huán)磷酰胺90mg/(m2·d)，共42d，隨訪結(jié)果表明兩組在預(yù)后及結(jié)局上并無差異[21]。因此有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于HSPN特別是其他治療方法無效的HSPN，單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺并不能取得療效紫癜性腎炎的治療

--抗凝劑血液粘稠度增高,易使免疫復(fù)合物沉積,血小板粘附聚集增加,而激素又加重高凝,以致疾病不易緩解高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn):血漿白蛋白<20g/L,血漿纖維蛋白原>6g/L,抗凝血酶原<70%或(和)D2二聚體濃度>1mg/L紫癜性腎炎的治療

--抗凝劑肝素:120～150u/kg+GS靜滴,1/日,1~2周低分子肝素速避凝:(60-100)抗因子Xa活性單位/(kg·d),皮下注射,1～2次/d,連用7～10d,Ccr<20ml/min時(shí),劑量減半尿激酶:1000～1500u/(kg·d),VD,14d為1療程,根據(jù)病情用1～2個(gè)療程尿激酶靜脈沖擊:重癥者可用,每次2500～3000u/kg紫癜性腎炎的治療

--鈣通道拮抗劑能減輕血管炎本身及激素引起的血管痙攣,并有抑制血小板聚集作用硝苯吡啶:0.25～1.0mg/(kg·d),分3次口服紫癜性腎炎的治療

--血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(或受體)抑制劑通過減少腎細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積、拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化而延緩腎損害進(jìn)展福辛普利5mg(<30kg體重者)或10mg(>30kg體重者)每天1次口服氯沙坦ACEI/ARB能降低高血壓，減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能并延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。有研究將ACEI/ARB單獨(dú)應(yīng)用于中度HSPN（病理學(xué)分類Ⅰ~Ⅲ級(jí)，血清白蛋白>2.5g/dl），結(jié)果顯示所有患兒蛋白尿均得到緩解，并能維持腎功能正常[30]。其他研究也表明，ACEI/ARB聯(lián)合免疫抑制治療能有效改善腎功能，緩解蛋白尿[31]；另外在該項(xiàng)研究中并未考慮患兒血壓值而均予以選用ACEI/ARB，最終所有患兒均能耐受，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明ACEI/ARB類藥物比較安全。但謹(jǐn)慎起見，在臨床應(yīng)用中必須要注意監(jiān)測(cè)患兒血壓變化，隨時(shí)調(diào)整藥物劑量。紫癜性腎炎的治療

--抗氧化劑對(duì)消除遷延性鏡下血尿有效常用維生素E或維生素C,6周為1療程維生素E:0.1~0.2g,1~2/日,不宜太大劑量,防止血液高凝狀態(tài)紫癜性腎炎的治療

--免疫球蛋白用于治療難治性及重癥者,尤其是激素抵抗者對(duì)消除癥狀,縮短病程,預(yù)防復(fù)發(fā)療效顯著有出現(xiàn)急性腎功衰竭或持續(xù)腎損傷個(gè)案報(bào)道仍處于試驗(yàn)階段,缺乏大組病例的統(tǒng)計(jì)和對(duì)照研究,避免盲目用血漿置換能夠有效地清除免疫復(fù)合物、細(xì)胞因子、補(bǔ)體以及其他炎癥遞質(zhì)，降低纖維蛋白原和凝血因子水平。血漿置換聯(lián)合免疫抑制劑治療可迅速緩解癥狀，減少蛋白尿并減輕腎組織損傷[32]。2007年歐洲一項(xiàng)多中心對(duì)照試驗(yàn)將肌酐>500mmol/L的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎患兒分成血漿置換組和甲基潑尼松龍組，結(jié)果顯示血漿置換能更快緩解癥狀，而兩組的不良事件發(fā)生率相似[33]。在此基礎(chǔ)上，Davin等[23]指出對(duì)于血清肌酐>500mmol/L的HSPN患兒，先給予3次甲基潑尼松龍沖擊治療以及血漿置換，后口服潑尼松的治療方案值得選用。還有研究也指出，對(duì)于重度HSPN，早期單獨(dú)使用血漿置換可明顯改善患兒預(yù)后[34]。因此認(rèn)為血漿置換能夠用于治療重度HSPN，尤其是多次復(fù)發(fā)且對(duì)激素治療不敏感的患兒，采用血漿置換往往能取得較好的療效。另外鑒于血漿置換緩解率高且較安全的特性，對(duì)于新月體性腎炎或急進(jìn)性腎炎，可以適度放寬指征，在腎功能惡化早期階段即可采用，以減少疾病發(fā)展成為慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。紫癜性腎炎的治療

--中成藥雷公藤多甙較強(qiáng)抗炎和免疫抑制作用,可改善腎小球毛細(xì)血管壁通透性,消除尿中蛋白和紅細(xì)胞,減輕腎損傷激素療效不佳者,可試用1mg/(kg·d),分2～3次口服,療程3～6個(gè)月雷公藤多苷為雷公藤根芯提取物，其作用機(jī)制尚不明確，可能與雷公藤多苷片能改善凝血功能、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)等有關(guān)。2009年《紫癜性腎炎診治循證指南解讀》建議雷公藤多苷可選用于孤立性血尿、輕中度蛋白尿及病理分型在Ⅲa以下的患兒[27]，但目前國內(nèi)缺乏雷公藤多苷片的臨床大樣本研究，且存在白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、加重腎功能損害及影響生殖功能等不良反應(yīng)，限制了其在兒科的應(yīng)用，其療效也一直未被國際認(rèn)可。紫癜性腎炎的治療

--中成藥大黃素抑制系膜細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生對(duì)成人療效明顯缺乏在兒童中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)紫癜性腎炎的治療方案結(jié)合病理分級(jí)和臨床分型的個(gè)體化治療,長期隨訪高度蛋白尿、腎病綜合征、病理呈彌漫改變盡早用激素和免疫抑制劑潑尼松1.5~2.0mg/(kg·d)(最大60mg/d)4周,后移行或直接改為隔日用,后漸減,全程9~12月同時(shí)環(huán)磷酰胺20~25mg/(kg·d),8~12周,總量<(200~250)mg/kg紫癜性腎炎的治療方案有50%以上新月體者口服激素前,先甲基潑尼松龍沖擊1~2個(gè)療程(每療程3次),15~30mg/kg,每日或隔日用,總量不超過1000mg同時(shí)抗凝(常用肝素或低分子肝素)4周,后改華法令口服4周,雙嘧達(dá)莫口服8周紫癜性腎炎的治療方案急進(jìn)性腎炎者:甲潑尼松龍沖擊+環(huán)磷酰胺+肝素+雙嘧達(dá)莫四聯(lián)療法,必要時(shí)透析或血漿置換重癥者:早期可大劑量丙種球蛋白和尿激酶急性期后持續(xù)蛋白尿或血壓高者:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(或受體)抑制劑,除可控制血壓、減少蛋白尿外,還可保護(hù)腎功能,延緩慢性進(jìn)展紫癜性腎炎的預(yù)后演變?yōu)橛谰眯阅I病1%~20%腎功衰竭引起死亡者0.37~3%紫癜性腎炎的預(yù)后因素

-年齡兒童病情輕,病程短,復(fù)發(fā)少,腎臟和胃腸道表現(xiàn)少,且短暫血尿不伴腎功能損害的腎受累比成人多需行腎活檢者(尿蛋白>1g/d和或腎功不全),兒童發(fā)生慢性腎衰為18%,成人為28%成人發(fā)生腎受累更多更嚴(yán)重,更需用激素和(或)細(xì)胞毒藥物治療最終預(yù)后均不錯(cuò),完全康復(fù)在兒童93.9%,