34章-化學治療藥物概論課件

1第三十四章化學治療藥物概論1第三十四章化學治療藥物概論2病毒和細菌2病毒和細菌3化療藥抗腫瘤抗病原微生物抗寄生蟲抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥3化療藥抗腫瘤抗病原抗寄生蟲抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥4藥效學藥動學致病作用抗病能力抗病原體作用耐藥性防治作用及不良反應機體抗菌藥物

病原微生物機體、抗菌藥及病原體之間的關系理想的抗微生物藥應具備以下特點：對病原體：有高度選擇性；對機體：無毒或毒性很低；藥物自身：藥代動力學特性顯著；強效、長效、使用方便、價格低廉；病原體對其不易產生耐藥性。4藥效學藥動學致病作用抗病能力抗病原體作用耐藥性防治作用及不5藥物對病原體的作用、作用強度、作用機制；藥物的臨床應用;藥物對機體可能產生的毒副作用；機體對藥物的處理過程；病原體對藥物產生耐藥的過程、耐藥機制，預防和克服耐藥的措施；抗微生物藥物的藥理學任務5抗微生物藥物的藥理學任務6第一節(jié)常用術語1．抗菌藥antibacterialdrugs2．抗菌譜antibiogram，antibacterialspectrum3．抗菌活性antibacterialactivity4．抑菌藥bacteriostaticdrugs5．殺菌藥bactericidaldrugs6．化療指數chemotherapeuticindex，CI7．選擇性毒性selectivetoxicity8．抗生素antibiotics9.抗生素后效應postantibioticeffect,PAE10.初次接觸效應firstexposureeffect,FEE.6第一節(jié)常用術語1．抗菌藥antibacterial7最小抑菌濃度

minimalinhibitoryconcentration，MIC最小殺菌濃度

minimalbactericidalconcentration，MBCinvitro（液體、固體培養(yǎng)基）（固體培養(yǎng)基）抗菌活性antibacterialactivity

藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。選擇性毒性selectivetoxicity

藥物對病原體表現(xiàn)出抑制及/或殺傷作用，而對宿主細胞無害。7最小抑菌濃度invitro（液體、固體培養(yǎng)基）（固體培8

在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC

0號管：作為陰性對照(正常對照)，只有1ml培養(yǎng)基。1-6號管：每一個試管中含有1ml培養(yǎng)基，均接種104/ml細菌，每一個試管下面的數值代表利福平的濃度ug/ml。第1管不含抗生素的細菌生長為陽性對照，經37℃，24小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的渾濁度，MIC是指第5管中利福平的濃度（0.0032ug/ml）。664·10-4532·10-4416·10-438·10-424·10-41008在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC9

在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的MIC

平皿1不含抗生素為陽性對照，平皿2、3、4中抗生素濃度以0.02、0.04和0.08ug/ml遞增。顯而易見，不同細菌對抗生素的敏感性是不同的?？梢赃M行更多系列的稀釋，以便可以同時測定對所有12種細菌的最低抑菌濃度。12349在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的MI10某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml)10某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml11532·10-4416·10-436·10-424·10-410664·10-4

利福平對金黃色葡萄球菌的MBC

1.檢測利福平對金黃色葡萄球菌的MIC（接種的細菌數〉105）；

2.取出少許培養(yǎng)液，經適當稀釋后（降低3個數量級）涂布于含不同濃

度利福平的固體培養(yǎng)基平皿中；3.經37℃培養(yǎng)48hr后觀察菌落數。沒有細菌生長的平皿中的藥物濃度即為該藥的MBC115432112藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈12藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈13抗菌藥物分類按藥物作用性質殺菌藥靜止期殺菌：氨基糖苷類等繁殖期殺菌：β-內酰胺類等抑菌藥速效：大環(huán)內酯類等慢效：磺胺類等按藥物來源天然、半合成、人工合成按藥物化學結構13抗菌藥物分類按藥物作用性質14第二節(jié)抗病原微生物藥物的作用機制②影響細胞膜通透性（多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B)細胞漿①抑制細胞壁合成（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）⑤影響蛋白質合成全過程抑制（氨基糖苷類）③抑制DNA合成（喹諾酮）④影響RNA合成（利福霉素）細菌結構與抗菌藥物作用部位⑥影響葉酸代謝(磺胺類）30S亞基抑制：四環(huán)素類、大觀霉素50S亞基抑制：紅、氯、克林霉素對氨苯甲酸14第二節(jié)抗病原微生物藥物的作用機制②影響細胞膜通透性細15抗菌藥物作用機制一.影響細菌細胞壁的合成改變胞漿膜的通透性抑制細菌蛋白質的合成影響核酸代謝影響葉酸代謝15抗菌藥物作用機制16一.抑制細菌細胞壁合成細胞壁基本結構:肽聚糖peptidoglycan

胞壁粘肽mucopeptideOCH2-OHHOHONHCH3OOHOOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHG=N-乙酰葡萄糖胺(Glc)M=N-乙酰胞壁酸(Mur)

16一.抑制細菌細胞壁合成細胞壁基本結構:肽聚糖p17G+細菌G－細菌細菌細胞壁結構與青霉素結合蛋白結合，抑制轉肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結，導致細胞壁合成受阻、缺損、喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。17G+細菌G－細菌細菌細胞壁結構與青霉素結合蛋白結合，抑制18抑制細菌細胞壁合成的藥物共性對繁殖期細菌有較強的殺菌作用對靜止期細菌作用小對缺乏細胞壁的微生物無作用18抑制細菌細胞壁合成的藥物共性對繁殖期細菌有較強的殺菌作用19破壞細胞膜結構，造成細胞內成分流失。多粘菌素E（多肽類）：

陽離子與膜磷脂結合，使膜功能受損兩性霉素Ｂ（

抗真菌藥）：選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，改變膜通透性鏈霉素（氨基糖苷類）

：

離子吸附，胞漿膜受損，通透性增加，細菌內物質外漏藥物作用特點：

1.選擇性差

2.毒性作用大二、改變胞漿膜通透性19破壞細胞膜結構，造成細胞內成分流失。二、改變胞漿膜通透性20三、抑制細菌蛋白質合成

1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影響細菌蛋白質合成而不影響人體細胞的功能。細菌核糖體：70S--50S+30S人核糖體：80S—60S+40S2.抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的不同階段起始、肽鏈延伸階段、終止階段20三、抑制細菌蛋白質合成

1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影21四、影響核酸代謝1.抑制核酸聚合特點：

不加區(qū)別的與各種原核、真核細胞的DNA結合；同時抑制DNA和RNA的合成；

多作為抗腫瘤藥，少數用作抗原蟲藥。

21四、影響核酸代謝1.抑制核酸聚合22

復制酶抑制劑（喹諾酮類）

聚合酶抑制劑（利福平）轉錄酶抑制劑

阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物——抗皰疹病毒齊多夫定（AZT）是胸苷的類似物——抗HIV病毒2.酶抑制物22復制酶抑制劑（喹諾酮類）2.酶抑制物23二氫蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氫葉酸二氫葉酸還原酶TMP乙胺嘧啶甲氨蝶啶（-）二氫葉酸合酶PABA四氫葉酸菌體一碳單位載體的輔酶轉移酶嘌呤、嘧啶合成蛋白質葉酸還原酶外源性葉酸（人及動物）磺胺類和某些化療藥物作用原理示意圖五、影響葉酸代謝（-）磺胺類砜類細菌蝶啶23二氫蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氫葉酸二氫葉酸還原酶24第三節(jié)化療藥物的耐藥性

resistance

當對抗生素敏感的細菌菌株不被抑制該菌株生長的最低抗生素濃度所抑制時，稱之為細菌耐藥性。耐藥性概念應用范圍:

特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。交叉耐藥性

crossresistance：對一種抗生素耐藥的細菌，對同類其它抗生素也產生耐藥。多重耐藥性

multiperesistance，又稱多藥耐藥性

multi-drugresistance，MDR：細菌通過互不聯(lián)系的耐藥機制對兩種或兩種以上的抗生素產生耐藥。24第三節(jié)化療藥物的耐藥性resistance25固有耐藥性(intrinsicresistance)

固有耐藥性是由染色體介導的、代代相傳的天然耐藥性。一.細菌耐藥性種類:獲得性耐藥性(acquiredresistance)

獲得性耐藥性主要由質粒（plasmid）介導，其攜帶的耐藥基因往往是編碼某些破壞性酶的基因。獲得耐藥性也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。25固有耐藥性(intrinsicresistance)一26二.耐藥機制:內酰胺酶--內酰胺類抗生素氨基糖苷鈍化酶--氨基糖苷類抗生素氯霉素乙酰轉移酶--氯霉素酯酶I，II--大環(huán)內酯類抗生素核苷轉移酶--林可霉素1.產生滅活酶降低靶蛋白的親和力增加靶蛋白的數量

合成新的靶蛋白

2.改變靶位結構3.抗生素的滲透障礙降低外膜通透性加強主動排出系統(tǒng)4.細菌菌膜形成26二.耐藥機制:內酰胺酶--內酰胺類抗生素1.產27主動外排系統(tǒng)（activeeffluxsystem)抗生素外排泵穿透G-的外膜和內膜示意圖外膜蛋白附加蛋白轉運子27主動外排系統(tǒng)（activeefflux28細菌的主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng)作用底物內膜轉運載體存在的細菌MF家族土霉素OtrB龜裂鏈絲菌四環(huán)素TetL枯草桿菌氟喹諾酮類、氯霉素NorA金葡菌氯霉素、氟喹諾酮類、溴乙啡啶Bmr枯草桿菌季銨類化合物QacA金葡菌萘啶酸ErmB大腸埃希菌RND家族四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、MexB銅綠假單胞菌

β內酰胺類SMR家族季銨類化合物QacE產氣克雷伯菌ABC家族大環(huán)內酯類MsrA表皮葡萄球菌28細菌的主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng)作用底物29①菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內醫(yī)療裝置上形成；②菌膜也能在活組織上形成，如：肺、心內膜等；③菌膜形成速度緩慢，感染后出現(xiàn)癥狀的時間較緩慢，但包裹在菌膜內的細菌一旦大量釋放，便可立即引起急性感染；④宿主的防衛(wèi)系統(tǒng)很難解決由菌膜引起的感染。細菌形成菌膜的特點29①菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內醫(yī)療裝置上形成；細30三.耐藥性的傳遞方式：轉化

transformation轉導

transduction接合

conjugation轉座transposition（一）突變或垂直轉移

突變

mutation

（二）水平轉移30三.耐藥性的傳遞方式：轉化transformat31控制細菌耐藥的措施1.合理應用抗菌藥物；2.可用一種抗菌藥物控制的感染不使用多種抗菌藥物聯(lián)合；3.窄譜抗菌藥可控制的感染不使用廣譜抗菌藥物；4.嚴格掌握抗菌藥物預防應用、局部使用的適應癥，避免濫用；5.醫(yī)院內對耐藥菌感染的患者采取相應的消毒隔離措施，防止院內交叉感染；6.對抗菌藥物藥加強管理，抗菌藥物必須憑醫(yī)生處方購買。31控制細菌耐藥的措施1.合理應用抗菌藥物；32抗菌藥物的合理應用

一.抗微生物藥臨床應用的基本原則

1.嚴格按照適應癥，參考諸多因素合理用藥；

2.病毒性感染和發(fā)熱不明原因者不易用抗菌藥；

3.掌握抗菌藥劑量及療程；

4.盡量避免局部應用抗菌藥；

5.嚴格掌握抗菌藥物預防應用及聯(lián)合應用適應。32抗菌藥物的合理應用一.抗微生物藥臨床應用的基本33

二.

抗微生物藥的聯(lián)合應用

1.抗微生物藥聯(lián)合用藥的意義①

發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用，提高療效；②

延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)；③

擴大抗菌范圍；④

減少單一用藥劑量，從而減少毒副反應。2.濫用抗微生物藥物的聯(lián)合應用不良后果①

增加不良反應發(fā)生率；②

二重感染；③

增加耐藥菌株。33二.

抗微生物藥的聯(lián)合應用2.濫用抗微生物藥34在使用量、銷售量前15位藥品中，有10種是抗生素我國住院患者使用抗生素的費用占總費用50%以上我國住院患者的抗生素使用率〉80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占58%$

34在使用量、銷售量前15位藥品中，有10種是抗生素我國住院353.聯(lián)合用藥的指征①

病原菌未明的嚴重感染；②

單一抗菌藥物不能控制的嚴重及嚴重混合感染；③

長期用單一抗菌藥有可能產生耐藥者；④

減少單一藥物毒性反應；⑤

臨床感染一般用二藥聯(lián)用即可。4.聯(lián)合用藥效果判斷①協(xié)同作用②累加作用③無關作用④拮抗作用353.聯(lián)合用藥的指征4.聯(lián)合用藥效果判斷36理論判斷

Ⅰ類：繁殖期殺菌藥

Ⅱ類：靜止期殺菌藥

Ⅲ類：速效抑菌藥

Ⅳ類：慢效抑菌藥Ⅰ+Ⅱ協(xié)同作用Ⅲ+Ⅳ累加作用Ⅰ+Ⅳ無關或累加Ⅰ+Ⅲ拮抗作用36理論判斷Ⅰ+Ⅱ協(xié)同作用37固體培養(yǎng)基上兩種抗生素的相互作用累加作用或無關協(xié)同作用拮抗作用

實驗判斷37固體培養(yǎng)基上兩種抗生素的相互作用累加作用或無關協(xié)同作用拮38聯(lián)合治療的協(xié)同機制作用于相同機制的不同環(huán)節(jié)改變細菌細胞壁或細胞膜的通透性抑制抗菌藥的滅活酶抑制不同的耐藥菌群38聯(lián)合治療的協(xié)同機制2022/11/26392022/11/253940第三十四章化學治療藥物概論1第三十四章化學治療藥物概論41病毒和細菌2病毒和細菌42化療藥抗腫瘤抗病原微生物抗寄生蟲抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥3化療藥抗腫瘤抗病原抗寄生蟲抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥43藥效學藥動學致病作用抗病能力抗病原體作用耐藥性防治作用及不良反應機體抗菌藥物

病原微生物機體、抗菌藥及病原體之間的關系理想的抗微生物藥應具備以下特點：對病原體：有高度選擇性；對機體：無毒或毒性很低；藥物自身：藥代動力學特性顯著；強效、長效、使用方便、價格低廉；病原體對其不易產生耐藥性。4藥效學藥動學致病作用抗病能力抗病原體作用耐藥性防治作用及不44藥物對病原體的作用、作用強度、作用機制；藥物的臨床應用;藥物對機體可能產生的毒副作用；機體對藥物的處理過程；病原體對藥物產生耐藥的過程、耐藥機制，預防和克服耐藥的措施；抗微生物藥物的藥理學任務5抗微生物藥物的藥理學任務45第一節(jié)常用術語1．抗菌藥antibacterialdrugs2．抗菌譜antibiogram，antibacterialspectrum3．抗菌活性antibacterialactivity4．抑菌藥bacteriostaticdrugs5．殺菌藥bactericidaldrugs6．化療指數chemotherapeuticindex，CI7．選擇性毒性selectivetoxicity8．抗生素antibiotics9.抗生素后效應postantibioticeffect,PAE10.初次接觸效應firstexposureeffect,FEE.6第一節(jié)常用術語1．抗菌藥antibacterial46最小抑菌濃度

minimalinhibitoryconcentration，MIC最小殺菌濃度

minimalbactericidalconcentration，MBCinvitro（液體、固體培養(yǎng)基）（固體培養(yǎng)基）抗菌活性antibacterialactivity

藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。選擇性毒性selectivetoxicity

藥物對病原體表現(xiàn)出抑制及/或殺傷作用，而對宿主細胞無害。7最小抑菌濃度invitro（液體、固體培養(yǎng)基）（固體培47

在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC

0號管：作為陰性對照(正常對照)，只有1ml培養(yǎng)基。1-6號管：每一個試管中含有1ml培養(yǎng)基，均接種104/ml細菌，每一個試管下面的數值代表利福平的濃度ug/ml。第1管不含抗生素的細菌生長為陽性對照，經37℃，24小時培養(yǎng)，肉眼觀察培養(yǎng)基的渾濁度，MIC是指第5管中利福平的濃度（0.0032ug/ml）。664·10-4532·10-4416·10-438·10-424·10-41008在液體培養(yǎng)基中測定利福平對金黃色葡萄球菌的MIC48

在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的MIC

平皿1不含抗生素為陽性對照，平皿2、3、4中抗生素濃度以0.02、0.04和0.08ug/ml遞增。顯而易見，不同細菌對抗生素的敏感性是不同的?？梢赃M行更多系列的稀釋，以便可以同時測定對所有12種細菌的最低抑菌濃度。12349在固體培養(yǎng)基中同時測定利福平對12種細菌的MI49某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml)10某些代表性抗生素對實驗室中代表性菌株的MIC(ug/ml50532·10-4416·10-436·10-424·10-410664·10-4

利福平對金黃色葡萄球菌的MBC

1.檢測利福平對金黃色葡萄球菌的MIC（接種的細菌數〉105）；

2.取出少許培養(yǎng)液，經適當稀釋后（降低3個數量級）涂布于含不同濃

度利福平的固體培養(yǎng)基平皿中；3.經37℃培養(yǎng)48hr后觀察菌落數。沒有細菌生長的平皿中的藥物濃度即為該藥的MBC115432151藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈12藥敏試驗瓊脂擴散法（紙片法）抑菌圈52抗菌藥物分類按藥物作用性質殺菌藥靜止期殺菌：氨基糖苷類等繁殖期殺菌：β-內酰胺類等抑菌藥速效：大環(huán)內酯類等慢效：磺胺類等按藥物來源天然、半合成、人工合成按藥物化學結構13抗菌藥物分類按藥物作用性質53第二節(jié)抗病原微生物藥物的作用機制②影響細胞膜通透性（多黏菌素、制霉菌素、兩性霉素B)細胞漿①抑制細胞壁合成（青霉素、頭孢菌素、萬古霉素）⑤影響蛋白質合成全過程抑制（氨基糖苷類）③抑制DNA合成（喹諾酮）④影響RNA合成（利福霉素）細菌結構與抗菌藥物作用部位⑥影響葉酸代謝(磺胺類）30S亞基抑制：四環(huán)素類、大觀霉素50S亞基抑制：紅、氯、克林霉素對氨苯甲酸14第二節(jié)抗病原微生物藥物的作用機制②影響細胞膜通透性細54抗菌藥物作用機制一.影響細菌細胞壁的合成改變胞漿膜的通透性抑制細菌蛋白質的合成影響核酸代謝影響葉酸代謝15抗菌藥物作用機制55一.抑制細菌細胞壁合成細胞壁基本結構:肽聚糖peptidoglycan

胞壁粘肽mucopeptideOCH2-OHHOHONHCH3OOHOOHCH2-OHHOOCH3OCH3ONHOHG=N-乙酰葡萄糖胺(Glc)M=N-乙酰胞壁酸(Mur)

16一.抑制細菌細胞壁合成細胞壁基本結構:肽聚糖p56G+細菌G－細菌細菌細胞壁結構與青霉素結合蛋白結合，抑制轉肽作用，阻礙了肽聚糖的交叉聯(lián)結，導致細胞壁合成受阻、缺損、喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。17G+細菌G－細菌細菌細胞壁結構與青霉素結合蛋白結合，抑制57抑制細菌細胞壁合成的藥物共性對繁殖期細菌有較強的殺菌作用對靜止期細菌作用小對缺乏細胞壁的微生物無作用18抑制細菌細胞壁合成的藥物共性對繁殖期細菌有較強的殺菌作用58破壞細胞膜結構，造成細胞內成分流失。多粘菌素E（多肽類）：

陽離子與膜磷脂結合，使膜功能受損兩性霉素Ｂ（

抗真菌藥）：選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合，形成孔道，改變膜通透性鏈霉素（氨基糖苷類）

：

離子吸附，胞漿膜受損，通透性增加，細菌內物質外漏藥物作用特點：

1.選擇性差

2.毒性作用大二、改變胞漿膜通透性19破壞細胞膜結構，造成細胞內成分流失。二、改變胞漿膜通透性59三、抑制細菌蛋白質合成

1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影響細菌蛋白質合成而不影響人體細胞的功能。細菌核糖體：70S--50S+30S人核糖體：80S—60S+40S2.抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的不同階段起始、肽鏈延伸階段、終止階段20三、抑制細菌蛋白質合成

1.抗菌藥物臨床常用劑量選擇性影60四、影響核酸代謝1.抑制核酸聚合特點：

不加區(qū)別的與各種原核、真核細胞的DNA結合；同時抑制DNA和RNA的合成；

多作為抗腫瘤藥，少數用作抗原蟲藥。

21四、影響核酸代謝1.抑制核酸聚合61

復制酶抑制劑（喹諾酮類）

聚合酶抑制劑（利福平）轉錄酶抑制劑

阿糖腺苷是脫氧腺苷的合成類似物——抗皰疹病毒齊多夫定（AZT）是胸苷的類似物——抗HIV病毒2.酶抑制物22復制酶抑制劑（喹諾酮類）2.酶抑制物62二氫蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氫葉酸二氫葉酸還原酶TMP乙胺嘧啶甲氨蝶啶（-）二氫葉酸合酶PABA四氫葉酸菌體一碳單位載體的輔酶轉移酶嘌呤、嘧啶合成蛋白質葉酸還原酶外源性葉酸（人及動物）磺胺類和某些化療藥物作用原理示意圖五、影響葉酸代謝（-）磺胺類砜類細菌蝶啶23二氫蝶啶+L-谷氨酸NH2COOH二氫葉酸二氫葉酸還原酶63第三節(jié)化療藥物的耐藥性

resistance

當對抗生素敏感的細菌菌株不被抑制該菌株生長的最低抗生素濃度所抑制時，稱之為細菌耐藥性。耐藥性概念應用范圍:

特定的細菌菌株、特定的抗生素、特定的藥物濃度。交叉耐藥性

crossresistance：對一種抗生素耐藥的細菌，對同類其它抗生素也產生耐藥。多重耐藥性

multiperesistance，又稱多藥耐藥性

multi-drugresistance，MDR：細菌通過互不聯(lián)系的耐藥機制對兩種或兩種以上的抗生素產生耐藥。24第三節(jié)化療藥物的耐藥性resistance64固有耐藥性(intrinsicresistance)

固有耐藥性是由染色體介導的、代代相傳的天然耐藥性。一.細菌耐藥性種類:獲得性耐藥性(acquiredresistance)

獲得性耐藥性主要由質粒（plasmid）介導，其攜帶的耐藥基因往往是編碼某些破壞性酶的基因。獲得耐藥性也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而遺傳后代，成為固有耐藥性。25固有耐藥性(intrinsicresistance)一65二.耐藥機制:內酰胺酶--內酰胺類抗生素氨基糖苷鈍化酶--氨基糖苷類抗生素氯霉素乙酰轉移酶--氯霉素酯酶I，II--大環(huán)內酯類抗生素核苷轉移酶--林可霉素1.產生滅活酶降低靶蛋白的親和力增加靶蛋白的數量

合成新的靶蛋白

2.改變靶位結構3.抗生素的滲透障礙降低外膜通透性加強主動排出系統(tǒng)4.細菌菌膜形成26二.耐藥機制:內酰胺酶--內酰胺類抗生素1.產66主動外排系統(tǒng)（activeeffluxsystem)抗生素外排泵穿透G-的外膜和內膜示意圖外膜蛋白附加蛋白轉運子27主動外排系統(tǒng)（activeefflux67細菌的主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng)作用底物內膜轉運載體存在的細菌MF家族土霉素OtrB龜裂鏈絲菌四環(huán)素TetL枯草桿菌氟喹諾酮類、氯霉素NorA金葡菌氯霉素、氟喹諾酮類、溴乙啡啶Bmr枯草桿菌季銨類化合物QacA金葡菌萘啶酸ErmB大腸埃希菌RND家族四環(huán)素、氯霉素、氟喹諾酮類、MexB銅綠假單胞菌

β內酰胺類SMR家族季銨類化合物QacE產氣克雷伯菌ABC家族大環(huán)內酯類MsrA表皮葡萄球菌28細菌的主動外排系統(tǒng)外排系統(tǒng)作用底物68①菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內醫(yī)療裝置上形成；②菌膜也能在活組織上形成，如：肺、心內膜等；③菌膜形成速度緩慢，感染后出現(xiàn)癥狀的時間較緩慢，但包裹在菌膜內的細菌一旦大量釋放，便可立即引起急性感染；④宿主的防衛(wèi)系統(tǒng)很難解決由菌膜引起的感染。細菌形成菌膜的特點29①菌膜容易在惰性表面或壞死組織以及體內醫(yī)療裝置上形成；細69三.耐藥性的傳遞方式：轉