ICH-Q9：風(fēng)險(xiǎn)管理分享課件

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用案例分享|1質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用案例分享|11一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模型三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（

QRM

）在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用案例分享主要內(nèi)容|2一、ICHQ9基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模2|3風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性以及嚴(yán)重程度的組合Acombinationoftheprobabilityofoccurrenceofharmandtheseverityofthat

harm解讀： 強(qiáng)調(diào)兩個(gè)維度萬(wàn)分之一的風(fēng)險(xiǎn)能否接受？致傷的風(fēng)險(xiǎn)能否接受？什么是風(fēng)險(xiǎn)？項(xiàng)目不能完成里程碑財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)等含量超標(biāo)包裝標(biāo)簽相容性藥物使用依從性等|3風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性以及嚴(yán)重程度的組合什么是風(fēng)險(xiǎn)？項(xiàng)3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：是一種貫穿產(chǎn)品生命周期的系統(tǒng)的過(guò)程，是為了藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)、控制、溝通以及回顧Asystematicprocessfortheassessment,control,communicationandreviewofrisksofthequalityofthedrug(medicinal)product[acrosstheproduct

lifecycle].≠藥物生命周期管理主要階段探索研究設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段申報(bào)評(píng)審商業(yè)化生產(chǎn)上市后監(jiān)控退市質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理什么是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理？風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿產(chǎn)品生命周期的不是一次性的工作，持續(xù)的（縱向）動(dòng)物源涵蓋產(chǎn)品各方面_原輔包、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽、廢棄處理等（橫向）全面撒網(wǎng)最大的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有意識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)存在|4質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：是一種貫穿產(chǎn)品生命周期的系統(tǒng)的過(guò)程，是為了藥物基本原則：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)以及根本上和對(duì)患者的保護(hù)相聯(lián)系風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程程度、形式、記錄應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)水平相適宜Theevaluationoftherisktoqualityshouldbebasedonscientificknowledgeandultimatelylinktotheprotectionofthepatient;andthelevelofeffort,formalityanddocumentationofthequalityriskmanagementprocessshouldbecommensuratewiththelevelof

risk.根本上從患者安全出發(fā)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平，充分且適宜質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則重點(diǎn)捉魚(yú)：眉毛胡子一把抓=

什么都沒(méi)抓微小中等嚴(yán)重高R1R2,R10中R6R7R5低R8R9R11嚴(yán)重程度發(fā)生概率風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先分析矩陣舉例：外觀缺陷vs

毒性|5基本原則：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)以及根本上和對(duì)患者的保風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)回顧質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出不可接受風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)溝通啟動(dòng)過(guò)程要點(diǎn)：策劃風(fēng)險(xiǎn)管理范圍、明確產(chǎn)品預(yù)期用途、使用者、使用環(huán)境初步識(shí)別潛在危險(xiǎn)源、危害明確主要活動(dòng)、接受標(biāo)準(zhǔn)、任務(wù)分配、輸出結(jié)果等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要點(diǎn)：識(shí)別危險(xiǎn)源、識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)原因分析什么會(huì)出錯(cuò)，風(fēng)險(xiǎn)可能性、嚴(yán)重性、可檢測(cè)性評(píng)估優(yōu)先排序、識(shí)別需要采取措施的充分理解患者人群、使用環(huán)境、該產(chǎn)品如何被使用設(shè)計(jì)、工藝、使用控制風(fēng)險(xiǎn) 嚴(yán)重性可能性本身的可能性提高可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)控制要點(diǎn)：從設(shè)計(jì)、工藝、使用等過(guò)程識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)降低措施質(zhì)量源于設(shè)計(jì)新增控制措施是否引起了新的風(fēng)險(xiǎn)臨床使用風(fēng)險(xiǎn)

vs

受益分析，結(jié)合實(shí)際，具體情況具體分析、不是一成不變的消除風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)|6風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)回顧要點(diǎn)：根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制定相應(yīng)的回顧計(jì)劃內(nèi)容不僅要包括輸出結(jié)果，還應(yīng)該包括關(guān)鍵過(guò)程特殊事件要具體情形具體分析風(fēng)險(xiǎn)管理輸出要點(diǎn)：記錄、可追溯、和風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃一致性風(fēng)險(xiǎn)溝通要點(diǎn)：及時(shí)、準(zhǔn)確、適時(shí)記錄，和風(fēng)險(xiǎn)水平適宜風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)回顧質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出不可接受風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)溝通|7風(fēng)險(xiǎn)回顧要點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)管理輸出要點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)溝通要點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模型三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（

QRM

）在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用案例分享主要內(nèi)容|8一、ICHQ9基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---建立危害(harm)與產(chǎn)品質(zhì)量(end

effect

on

product)的關(guān)聯(lián)生產(chǎn)監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估控制結(jié)果匯總上市后監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理邏輯模型設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)可接受閾值風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---數(shù)據(jù)流失效模式/偏差產(chǎn)品缺陷項(xiàng)病人危害舉例：滅菌器某失效模式，產(chǎn)品無(wú)菌不達(dá)標(biāo)，病人危害受微生物感染等備注：參考了ICH

Q9以及醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)ISO14971|9風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---建立危害(harm)與產(chǎn)品質(zhì)量(end風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---文件設(shè)計(jì)架構(gòu)完備的體系將指南轉(zhuǎn)化為可執(zhí)行的、可標(biāo)準(zhǔn)化管理的流程風(fēng)險(xiǎn)管理體系文件設(shè)計(jì)要求文件---做什么舉例：總要求，合規(guī)依據(jù)、體系架構(gòu)、與其它QMS關(guān)聯(lián)、過(guò)程及輸出，角色分配等流程文件

---怎么做舉例：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別過(guò)程主要輸入、輸出、步驟、任務(wù)分配、可用工具等模板---工具舉例：設(shè)計(jì)失效模式效應(yīng)分析模板，可直接撰寫指南---詳細(xì)攻略舉例：設(shè)計(jì)失效模式效應(yīng)分析分五步，第一步又分幾小步、怎么做備注：參考了ICH

Q9以及醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)ISO14971|10風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---文件設(shè)計(jì)架構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)管理體系文件設(shè)計(jì)要求文一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模型三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（

QRM

）在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用案例分享主要內(nèi)容|11一、ICHQ9基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系各模塊關(guān)聯(lián)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理生產(chǎn)工藝控制人員培訓(xùn)物料控制廠房設(shè)施設(shè)備實(shí)驗(yàn)室控制供應(yīng)商管理產(chǎn)品投訴變更管理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)控制-風(fēng)險(xiǎn)控制措施是設(shè)計(jì)輸入來(lái)源之一-要求是需要關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)-風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控觸發(fā)變更-為變更評(píng)估提供參考-為風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控提供依據(jù)-識(shí)別新的風(fēng)險(xiǎn)，驅(qū)動(dòng)質(zhì)量改進(jìn)執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)控制策略異常情況分析提供依據(jù)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)|12落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系各模塊關(guān)聯(lián)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理生產(chǎn)工人員培訓(xùn)物|13某產(chǎn)品變更物料相關(guān)工藝包裝系統(tǒng)相容性-供應(yīng)商報(bào)告-安全使用史-制劑商放行-工藝DOE-變更后工藝驗(yàn)證-可提取試驗(yàn)研究-生物相容性研究制劑工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究未見(jiàn)對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析、評(píng)估：根據(jù)內(nèi)部變更管理程序、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制：按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和GMP，內(nèi)部變更管理，進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，開(kāi)展研究和驗(yàn)證、實(shí)施控制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制的有效性：進(jìn)一步制劑驗(yàn)證和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)接受：綜合考量評(píng)估研究、驗(yàn)證結(jié)果，該變更可接受應(yīng)用案例分享---產(chǎn)品變更備注：以上僅為示例|13某產(chǎn)品變更物料相關(guān)工藝包裝系統(tǒng)相容性-供應(yīng)商報(bào)告-工藝13參數(shù)放行的定義

---

歐洲Thereleaseofabatchofterminallysterilisedproductbasedonareviewofcriticalprocess

controlparameters

ratherthanrequiringanend-producttestingfor

sterility.基于關(guān)鍵工藝控制參數(shù)對(duì)最終滅菌產(chǎn)品進(jìn)行批放行，取代終產(chǎn)品的無(wú)菌測(cè)試。|14應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行風(fēng)險(xiǎn)管理是參數(shù)放行的基本要求，并且應(yīng)聚焦于降低產(chǎn)品非無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)的各因素。

如果考慮將參數(shù)放行應(yīng)用于新產(chǎn)品或新工藝，則應(yīng)在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括評(píng)估現(xiàn)有產(chǎn)品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)（如適用）。

如果考慮應(yīng)用于現(xiàn)有產(chǎn)品或現(xiàn)有工藝，則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括對(duì)所有歷史數(shù)據(jù)的評(píng)估。Riskmanagementisanessentialrequirementforparametricreleaseandshouldfocusonmitigatingthefactorswhichincreasetheriskoffailuretoachieveandmaintainsterilityineachunitofeverybatch.Ifanewproductorprocessisbeingconsideredforparametricrelease,thenariskassessmentshouldbeconductedduringprocessdevelopmentincludinganevaluationofproductiondatafromexistingproductsifapplicable.Ifanexistingproductorprocessisbeingconsidered,theriskassessmentshouldincludeanevaluationofanyhistoricaldata

generated.歐盟GMP附錄17，實(shí)時(shí)放行測(cè)試和參數(shù)放行，2018參數(shù)放行的定義---歐洲|14應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行14參數(shù)放行的定義

---

美國(guó)|15Asterilityassurancereleaseprogramwheredemonstratedcontrolofthesterilizationprocessenablesafirmtousedefinedcriticalprocess

controls,inlieuofthesterilitytest,tofulfilltheintentof21CFR211.165(a)and211.167(a).是一種無(wú)菌保證放行系統(tǒng)，基于對(duì)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝的控制，用確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)替代無(wú)菌檢驗(yàn)，滿足21CFR211.165(a)

and

211.167(a)。US

FDA

申報(bào)指南（2010）

和

US

CPG

Sec.

490.200

（2012）Inthecaseofaparametricreleaseprogram,asterilityassuranceprogramdemonstratesbothconsistentprocesscontrolandprocessunderstanding.Forexample,aformalriskassessmentprogramtoidentify,control,andcommunicatetherisksofaterminalsterilizationprogramwouldsignificantlyincreaseprocessunderstandingandthusconfidenceinthesterilityassurance

program.在參數(shù)放行程序下，一個(gè)無(wú)菌保證程序顯示了過(guò)程控制和過(guò)程理解的一致性。例如，一個(gè)正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序用于識(shí)別、控制和傳達(dá)終端滅菌程序的風(fēng)險(xiǎn)，將大大增加對(duì)過(guò)程的理解，因此增加對(duì)無(wú)菌保證程序的信心。應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行參數(shù)放行的定義---美國(guó)|15Asterilitya15參數(shù)放行的前提條件

無(wú)菌保證體系建立在綜合和成熟的質(zhì)量體系之上人員培訓(xùn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證生產(chǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)變更控制系統(tǒng)應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行|16參數(shù)放行的前提條件無(wú)菌保證體系建立在綜合和成熟的質(zhì)量體系之16基于風(fēng)險(xiǎn)管理的工藝過(guò)程控制實(shí)現(xiàn)工藝步驟、失效模式、控制措施、與質(zhì)量指標(biāo)、危害關(guān)聯(lián)備注：以上表格僅是示例格式工藝流程圖：合理分解可追溯的、可控制的工藝步驟關(guān)系圖：工藝步驟與質(zhì)量指標(biāo)要求列表：質(zhì)量指標(biāo)與臨床危害控制計(jì)劃：工藝步驟、質(zhì)量指標(biāo)、詳細(xì)控制措施、異常響應(yīng)行動(dòng)(過(guò)程)步驟號(hào)步驟名稱步驟編號(hào)相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)無(wú)菌XXXXX要求類型ER1ER2ER3產(chǎn)品特性工藝參數(shù)30.S無(wú)菌30.S.1無(wú)菌A

，BX30.S.2無(wú)菌C,

D（過(guò)程）步驟編號(hào)步驟名稱生產(chǎn)線區(qū)域產(chǎn)品質(zhì)量工藝相關(guān)控制方法測(cè)試方測(cè)試方法行動(dòng)計(jì)劃文件參考號(hào)質(zhì)量指標(biāo)相關(guān)工藝工藝標(biāo)準(zhǔn)/允許偏差設(shè)備編號(hào)取樣計(jì)劃取樣量頻次30.S.1xxxxPL-XX-AER1:無(wú)菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxxxQCxx

及文件xx及文件30.S.2xxxxPL-YY-AER1：無(wú)菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxx自動(dòng)控制xx

及文件xx及文件風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制有效性（p）FMEA號(hào)(過(guò)程)步驟號(hào)過(guò)程步驟功能潛在失效模式潛在原因產(chǎn)品潛在缺陷嚴(yán)重性預(yù)防控制措施可能性檢測(cè)控制措施可檢測(cè)性優(yōu)先值風(fēng)險(xiǎn)水平相關(guān)研究30.S

無(wú)菌30.S.1滅菌無(wú)菌性溶液中含菌原因1缺陷X5人員A;設(shè)備防錯(cuò)設(shè)計(jì)B1措施E210高無(wú)菌驗(yàn)證報(bào)告xxx，工藝驗(yàn)證研究xxxx30.s.2滅菌無(wú)菌性溶液中含菌原因Y缺陷X5設(shè)備C;標(biāo)準(zhǔn)化流程D1措施F15中無(wú)菌驗(yàn)證報(bào)告xxx，工藝驗(yàn)證研究xxxx質(zhì)量指標(biāo)編號(hào)指標(biāo)種類危害情形危害情形描述最嚴(yán)重危害等級(jí)指標(biāo)參考文獻(xiàn)指標(biāo)描述ER1產(chǎn)品無(wú)菌HSHA-XX.xxxxxx質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xxER1：無(wú)菌xx30.S

滅菌20.S

灌裝過(guò)程失效模式效應(yīng)分析：工藝步驟失效模式、產(chǎn)品缺陷項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)控制策略、有效性|17應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行有助于重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)有助于采取和風(fēng)險(xiǎn)相適宜的控制措施為異常情況分析，提供依據(jù)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的工藝過(guò)程控制備注：以上表格僅是示例格式相關(guān)質(zhì)量17備注：以上表格僅是示例格式有助追溯滅菌驗(yàn)證完成以及滅菌工藝持續(xù)保持有效的驗(yàn)證狀態(tài)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制有效性（p）FMEA號(hào)(過(guò)程)步驟號(hào)過(guò)程步驟功能潛在失效模式潛在原因潛在對(duì)產(chǎn)品的影響嚴(yán)重性預(yù)防控制措施可能性檢測(cè)控制措施可檢測(cè)性優(yōu)先值風(fēng)險(xiǎn)水平相關(guān)研究30.S

無(wú)菌30.S.1滅菌無(wú)菌性溶液中含菌原因1缺陷X5人員A;設(shè)備防錯(cuò)設(shè)計(jì)B1措施E210高無(wú)菌驗(yàn)證報(bào)告xxx，工藝驗(yàn)證研究xxxx30.s.2滅菌無(wú)菌性溶液中含菌原因Y缺陷X5設(shè)備C;標(biāo)準(zhǔn)化流程D1措施F15中無(wú)菌驗(yàn)證報(bào)告xxx，工藝驗(yàn)證研究xxxx風(fēng)險(xiǎn)管理工具在工藝過(guò)程控制中的應(yīng)用

：過(guò)程失效模式效應(yīng)分析根據(jù)工藝流程圖，找出每個(gè)工藝步驟的失效模式半定量模型定義各風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性、可能性、可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先值RPN

(Risk

Priority

Number)

=

嚴(yán)重性

x發(fā)生可能性

x可檢測(cè)性根據(jù)RPN值，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先排序，RPN值越高，風(fēng)險(xiǎn)越高應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行|18備注：以上表格僅是示例格式有助追溯滅菌驗(yàn)證完成風(fēng)險(xiǎn)管理工具在18小結(jié)一、

ICH

Q9

基本原則及流程風(fēng)險(xiǎn)=發(fā)生可能性+嚴(yán)重性全面撒網(wǎng)，重點(diǎn)捉魚(yú)風(fēng)險(xiǎn)管理流程二、

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)及模型失效模式與危害的關(guān)聯(lián)=產(chǎn)品缺陷項(xiàng)QRM貫穿產(chǎn)品生命周期各階段QRM文件體系三、QRM在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用與質(zhì)量體系各模塊關(guān)聯(lián)應(yīng)用案例：變更、參數(shù)放行|19小結(jié)一、ICHQ9基本原則及流程|1919Q&A問(wèn)題1：如何運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具做好風(fēng)險(xiǎn)管理，案例分享|20問(wèn)題2：哪些質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定？問(wèn)題3：如何更能符合實(shí)際情況去進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)？Q&A問(wèn)題1：如何運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具做好風(fēng)險(xiǎn)管理，案例分享|220質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用案例分享謝 謝|21質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用案例分享謝 謝|2121質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用案例分享|22質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在質(zhì)量管理體系中的應(yīng)用案例分享|122一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模型三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（

QRM

）在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用案例分享主要內(nèi)容|23一、ICHQ9基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模23|3風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性以及嚴(yán)重程度的組合Acombinationoftheprobabilityofoccurrenceofharmandtheseverityofthat

harm解讀： 強(qiáng)調(diào)兩個(gè)維度萬(wàn)分之一的風(fēng)險(xiǎn)能否接受？致傷的風(fēng)險(xiǎn)能否接受？什么是風(fēng)險(xiǎn)？項(xiàng)目不能完成里程碑財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)等含量超標(biāo)包裝標(biāo)簽相容性藥物使用依從性等|3風(fēng)險(xiǎn)：是危害發(fā)生的可能性以及嚴(yán)重程度的組合什么是風(fēng)險(xiǎn)？項(xiàng)24質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：是一種貫穿產(chǎn)品生命周期的系統(tǒng)的過(guò)程，是為了藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)、控制、溝通以及回顧Asystematicprocessfortheassessment,control,communicationandreviewofrisksofthequalityofthedrug(medicinal)product[acrosstheproduct

lifecycle].≠藥物生命周期管理主要階段探索研究設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段申報(bào)評(píng)審商業(yè)化生產(chǎn)上市后監(jiān)控退市質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理什么是質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理？風(fēng)險(xiǎn)管理是貫穿產(chǎn)品生命周期的不是一次性的工作，持續(xù)的（縱向）動(dòng)物源涵蓋產(chǎn)品各方面_原輔包、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽、廢棄處理等（橫向）全面撒網(wǎng)最大的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有意識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)存在|25質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：是一種貫穿產(chǎn)品生命周期的系統(tǒng)的過(guò)程，是為了藥物基本原則：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)以及根本上和對(duì)患者的保護(hù)相聯(lián)系風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程程度、形式、記錄應(yīng)和風(fēng)險(xiǎn)水平相適宜Theevaluationoftherisktoqualityshouldbebasedonscientificknowledgeandultimatelylinktotheprotectionofthepatient;andthelevelofeffort,formalityanddocumentationofthequalityriskmanagementprocessshouldbecommensuratewiththelevelof

risk.根本上從患者安全出發(fā)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)水平，充分且適宜質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基本原則重點(diǎn)捉魚(yú)：眉毛胡子一把抓=

什么都沒(méi)抓微小中等嚴(yán)重高R1R2,R10中R6R7R5低R8R9R11嚴(yán)重程度發(fā)生概率風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先分析矩陣舉例：外觀缺陷vs

毒性|26基本原則：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)以及根本上和對(duì)患者的保風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)回顧質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出不可接受風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)溝通啟動(dòng)過(guò)程要點(diǎn)：策劃風(fēng)險(xiǎn)管理范圍、明確產(chǎn)品預(yù)期用途、使用者、使用環(huán)境初步識(shí)別潛在危險(xiǎn)源、危害明確主要活動(dòng)、接受標(biāo)準(zhǔn)、任務(wù)分配、輸出結(jié)果等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)要點(diǎn)：識(shí)別危險(xiǎn)源、識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)原因分析什么會(huì)出錯(cuò)，風(fēng)險(xiǎn)可能性、嚴(yán)重性、可檢測(cè)性評(píng)估優(yōu)先排序、識(shí)別需要采取措施的充分理解患者人群、使用環(huán)境、該產(chǎn)品如何被使用設(shè)計(jì)、工藝、使用控制風(fēng)險(xiǎn) 嚴(yán)重性可能性本身的可能性提高可檢測(cè)性風(fēng)險(xiǎn)控制要點(diǎn)：從設(shè)計(jì)、工藝、使用等過(guò)程識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)降低措施質(zhì)量源于設(shè)計(jì)新增控制措施是否引起了新的風(fēng)險(xiǎn)臨床使用風(fēng)險(xiǎn)

vs

受益分析，結(jié)合實(shí)際，具體情況具體分析、不是一成不變的消除風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)|27風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)回顧要點(diǎn)：根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)制定相應(yīng)的回顧計(jì)劃內(nèi)容不僅要包括輸出結(jié)果，還應(yīng)該包括關(guān)鍵過(guò)程特殊事件要具體情形具體分析風(fēng)險(xiǎn)管理輸出要點(diǎn)：記錄、可追溯、和風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃一致性風(fēng)險(xiǎn)溝通要點(diǎn)：及時(shí)、準(zhǔn)確、適時(shí)記錄，和風(fēng)險(xiǎn)水平適宜風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)回顧質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的輸出不可接受風(fēng)險(xiǎn)管理工具風(fēng)險(xiǎn)溝通|28風(fēng)險(xiǎn)回顧要點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)管理輸出要點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)溝通要點(diǎn)：風(fēng)險(xiǎn)管理流程啟一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模型三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（

QRM

）在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用案例分享主要內(nèi)容|29一、ICHQ9基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---建立危害(harm)與產(chǎn)品質(zhì)量(end

effect

on

product)的關(guān)聯(lián)生產(chǎn)監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估控制結(jié)果匯總上市后監(jiān)控風(fēng)險(xiǎn)管理邏輯模型設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)、工藝開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)可接受閾值風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---數(shù)據(jù)流失效模式/偏差產(chǎn)品缺陷項(xiàng)病人危害舉例：滅菌器某失效模式，產(chǎn)品無(wú)菌不達(dá)標(biāo)，病人危害受微生物感染等備注：參考了ICH

Q9以及醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)ISO14971|30風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---建立危害(harm)與產(chǎn)品質(zhì)量(end風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---文件設(shè)計(jì)架構(gòu)完備的體系將指南轉(zhuǎn)化為可執(zhí)行的、可標(biāo)準(zhǔn)化管理的流程風(fēng)險(xiǎn)管理體系文件設(shè)計(jì)要求文件---做什么舉例：總要求，合規(guī)依據(jù)、體系架構(gòu)、與其它QMS關(guān)聯(lián)、過(guò)程及輸出，角色分配等流程文件

---怎么做舉例：風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別過(guò)程主要輸入、輸出、步驟、任務(wù)分配、可用工具等模板---工具舉例：設(shè)計(jì)失效模式效應(yīng)分析模板，可直接撰寫指南---詳細(xì)攻略舉例：設(shè)計(jì)失效模式效應(yīng)分析分五步，第一步又分幾小步、怎么做備注：參考了ICH

Q9以及醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)ISO14971|31風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)---文件設(shè)計(jì)架構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)管理體系文件設(shè)計(jì)要求文一、ICH

Q9

基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模型三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（

QRM

）在質(zhì)量管理體系中應(yīng)用案例分享主要內(nèi)容|32一、ICHQ9基本原則及流程二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系設(shè)計(jì)與模風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系各模塊關(guān)聯(lián)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理生產(chǎn)工藝控制人員培訓(xùn)物料控制廠房設(shè)施設(shè)備實(shí)驗(yàn)室控制供應(yīng)商管理產(chǎn)品投訴變更管理設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)控制-風(fēng)險(xiǎn)控制措施是設(shè)計(jì)輸入來(lái)源之一-要求是需要關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)-風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控觸發(fā)變更-為變更評(píng)估提供參考-為風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控提供依據(jù)-識(shí)別新的風(fēng)險(xiǎn)，驅(qū)動(dòng)質(zhì)量改進(jìn)執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)控制策略異常情況分析提供依據(jù)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)|33落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)落實(shí)風(fēng)險(xiǎn)控制措施需要識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系各模塊關(guān)聯(lián)應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)管理生產(chǎn)工人員培訓(xùn)物|13某產(chǎn)品變更物料相關(guān)工藝包裝系統(tǒng)相容性-供應(yīng)商報(bào)告-安全使用史-制劑商放行-工藝DOE-變更后工藝驗(yàn)證-可提取試驗(yàn)研究-生物相容性研究制劑工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究未見(jiàn)對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析、評(píng)估：根據(jù)內(nèi)部變更管理程序、相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制：按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和GMP，內(nèi)部變更管理，進(jìn)行充分研究和驗(yàn)證，開(kāi)展研究和驗(yàn)證、實(shí)施控制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、控制的有效性：進(jìn)一步制劑驗(yàn)證和評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)接受：綜合考量評(píng)估研究、驗(yàn)證結(jié)果，該變更可接受應(yīng)用案例分享---產(chǎn)品變更備注：以上僅為示例|13某產(chǎn)品變更物料相關(guān)工藝包裝系統(tǒng)相容性-供應(yīng)商報(bào)告-工藝34參數(shù)放行的定義

---

歐洲Thereleaseofabatchofterminallysterilisedproductbasedonareviewofcriticalprocess

controlparameters

ratherthanrequiringanend-producttestingfor

sterility.基于關(guān)鍵工藝控制參數(shù)對(duì)最終滅菌產(chǎn)品進(jìn)行批放行，取代終產(chǎn)品的無(wú)菌測(cè)試。|35應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行風(fēng)險(xiǎn)管理是參數(shù)放行的基本要求，并且應(yīng)聚焦于降低產(chǎn)品非無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)的各因素。

如果考慮將參數(shù)放行應(yīng)用于新產(chǎn)品或新工藝，則應(yīng)在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括評(píng)估現(xiàn)有產(chǎn)品的生產(chǎn)數(shù)據(jù)（如適用）。

如果考慮應(yīng)用于現(xiàn)有產(chǎn)品或現(xiàn)有工藝，則風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)包括對(duì)所有歷史數(shù)據(jù)的評(píng)估。Riskmanagementisanessentialrequirementforparametricreleaseandshouldfocusonmitigatingthefactorswhichincreasetheriskoffailuretoachieveandmaintainsterilityineachunitofeverybatch.Ifanewproductorprocessisbeingconsideredforparametricrelease,thenariskassessmentshouldbeconductedduringprocessdevelopmentincludinganevaluationofproductiondatafromexistingproductsifapplicable.Ifanexistingproductorprocessisbeingconsidered,theriskassessmentshouldincludeanevaluationofanyhistoricaldata

generated.歐盟GMP附錄17，實(shí)時(shí)放行測(cè)試和參數(shù)放行，2018參數(shù)放行的定義---歐洲|14應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行35參數(shù)放行的定義

---

美國(guó)|36Asterilityassurancereleaseprogramwheredemonstratedcontrolofthesterilizationprocessenablesafirmtousedefinedcriticalprocess

controls,inlieuofthesterilitytest,tofulfilltheintentof21CFR211.165(a)and211.167(a).是一種無(wú)菌保證放行系統(tǒng)，基于對(duì)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝的控制，用確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)替代無(wú)菌檢驗(yàn)，滿足21CFR211.165(a)

and

211.167(a)。US

FDA

申報(bào)指南（2010）

和

US

CPG

Sec.

490.200

（2012）Inthecaseofaparametricreleaseprogram,asterilityassuranceprogramdemonstratesbothconsistentprocesscontrolandprocessunderstanding.Forexample,aformalriskassessmentprogramtoidentify,control,andcommunicatetherisksofaterminalsterilizationprogramwouldsignificantlyincreaseprocessunderstandingandthusconfidenceinthesterilityassurance

program.在參數(shù)放行程序下，一個(gè)無(wú)菌保證程序顯示了過(guò)程控制和過(guò)程理解的一致性。例如，一個(gè)正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序用于識(shí)別、控制和傳達(dá)終端滅菌程序的風(fēng)險(xiǎn)，將大大增加對(duì)過(guò)程的理解，因此增加對(duì)無(wú)菌保證程序的信心。應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行參數(shù)放行的定義---美國(guó)|15Asterilitya36參數(shù)放行的前提條件

無(wú)菌保證體系建立在綜合和成熟的質(zhì)量體系之上人員培訓(xùn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制設(shè)備和設(shè)施的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證生產(chǎn)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)變更控制系統(tǒng)應(yīng)用案例分享---參數(shù)放行|37參數(shù)放行的前提條件無(wú)菌保證體系建立在綜合和成熟的質(zhì)量體系之37基于風(fēng)險(xiǎn)管理的工藝過(guò)程控制實(shí)現(xiàn)工藝步驟、失效模式、控制措施、與質(zhì)量指標(biāo)、危害關(guān)聯(lián)備注：以上表格僅是示例格式工藝流程圖：合理分解可追溯的、可控制的工藝步驟關(guān)系圖：工藝步驟與質(zhì)量指標(biāo)要求列表：質(zhì)量指標(biāo)與臨床危害控制計(jì)劃：工藝步驟、質(zhì)量指標(biāo)、詳細(xì)控制措施、異常響應(yīng)行動(dòng)(過(guò)程)步驟號(hào)步驟名稱步驟編號(hào)相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)無(wú)菌XXXXX要求類型ER1ER2ER3產(chǎn)品特性工藝參數(shù)30.S無(wú)菌30.S.1無(wú)菌A

，BX30.S.2無(wú)菌C,

D（過(guò)程）步驟編號(hào)步驟名稱生產(chǎn)線區(qū)域產(chǎn)品質(zhì)量工藝相關(guān)控制方法測(cè)試方測(cè)試方法行動(dòng)計(jì)劃文件參考號(hào)質(zhì)量指標(biāo)相關(guān)工藝工藝標(biāo)準(zhǔn)/允許偏差設(shè)備編號(hào)取樣計(jì)劃取樣量頻次30.S.1xxxxPL-XX-AER1:無(wú)菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxxxQCxx

及文件xx及文件30.S.2xxxxPL-YY-AER1：無(wú)菌XX

及文件XX

及文件xxxxxxx自動(dòng)控制xx

及文件xx及文件