膠質(zhì)瘤的綜合治療課件

膠質(zhì)瘤的綜合治療

SyntheticalTreatmentofGlioma山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)外科王東海1膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)發(fā)病率高國(guó)內(nèi)報(bào)告總的發(fā)病率約占顱內(nèi)腫瘤的35.26%~60.96%,平均為44.69%.預(yù)后差

2年、5年生存率：髓母細(xì)胞瘤分別為66%和60%，星形細(xì)胞瘤分別為46%和34%，少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤為81%和65%,而多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤僅為6%和1%。目前仍未有令人滿意的統(tǒng)一、規(guī)范的根治方法2可供選擇的治療方式手術(shù)治療放射治療化學(xué)治療免疫治療基因治療誘導(dǎo)分化微波治療分子靶向治療3手術(shù)治療的目的

明確病理診斷。減少腫瘤體積，降低細(xì)胞數(shù)。改善癥狀，緩解顱內(nèi)壓增高。延長(zhǎng)生命并為隨后的其他治療創(chuàng)造時(shí)機(jī)。獲得腫瘤細(xì)胞動(dòng)力學(xué)資料，為尋找有效治療提供依據(jù)。5手術(shù)治療的方式直接切除腫瘤腫瘤全切除次全切除部分切除腫瘤的病檢姑息性手術(shù)如分流術(shù)、減壓術(shù)等6直接切除腫瘤手術(shù)的原則盡可能徹底切除腫瘤盡可能保護(hù)腦重要功能區(qū)必須緩解顱內(nèi)壓增高對(duì)位于重要功能區(qū)的腫瘤手術(shù)時(shí)，若腫瘤已經(jīng)侵犯腦皮質(zhì)，腫瘤外露，可予以直接切除，否則應(yīng)避開(kāi)功能區(qū)而自皮層下進(jìn)行腫瘤切除。小腦幕下的腫瘤在切除腫瘤的同時(shí)應(yīng)力爭(zhēng)解除梗阻性腦積水，或行分流手術(shù)以緩解顱內(nèi)壓增高。7手術(shù)療效的判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈術(shù)后癥狀完全消失，無(wú)顯明神經(jīng)功能缺損。好轉(zhuǎn)術(shù)后癥狀基本消失，雖有某些神經(jīng)功能障礙，但生活基本可以自理。如故原有癥狀或體征無(wú)明顯變化。惡化癥狀體重加重。死亡8放射治療

Radiotherapy10放射治療的時(shí)間分類術(shù)前放療多用于殺滅腫瘤周?chē)膩喤R床病灶，縮小腫瘤的體積而提高手術(shù)切除率，減少腫瘤的播散。一般適用于位置深在而又不易達(dá)到手術(shù)全切除的病人。術(shù)中放療優(yōu)點(diǎn)：定位準(zhǔn)確，全身及局部反應(yīng)較小。缺點(diǎn)：容易感染、出血及切口不愈合等。術(shù)后放療目前應(yīng)用最廣的有效治療手段?？筛鶕?jù)手術(shù)和組織學(xué)檢查的情況，較精確的針對(duì)腫瘤床與殘余病灶進(jìn)行。12常用的放射治療設(shè)備X線治療機(jī)Co治療機(jī)直線加速器后裝治療機(jī)γ刀14放射治療的禁忌證病人極度虛弱，己有惡葉質(zhì)或嚴(yán)重心、肝、腎功能損害，不能耐受治療者手術(shù)切口尚未愈合或傷口有感染者嚴(yán)重的骨髓抑制曾接受過(guò)放射治療，皮膚或其他組織不允許再次放射治療者15放射治療的合并癥放射性腦壞死多在放療后半年到兩年內(nèi)發(fā)生，往往在放療劑量達(dá)60Gy后較多發(fā)生，但個(gè)體敏感性不同表現(xiàn)為局部有占位性病變及周?chē)[較嚴(yán)重，有時(shí)與腫瘤復(fù)發(fā)不易區(qū)別。PET有助于鑒別，但從處理的角度來(lái)看，顱高壓和占位效應(yīng)皆需再次手術(shù)治療白質(zhì)性腦病放療后半年至一年半出現(xiàn)病情惡化、語(yǔ)言障礙、肢體活動(dòng)不便、思維緩慢，個(gè)別可有精神癥狀。CT可見(jiàn)放射冠有低密度影像；MRI在T2像可見(jiàn)半球的白質(zhì)區(qū)大片高信號(hào)，似棉絮狀。此病幾乎為不可逆性，激素治療可暫時(shí)緩解癥狀，但其后仍繼續(xù)進(jìn)展，預(yù)后極差。16化學(xué)治療

Chemotherapy17抗癌藥物的分類根據(jù)抗癌藥物分子水平的作用分類抑制核酸合成：如氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶直接破壞DNA的結(jié)構(gòu)或與DNA結(jié)合來(lái)影響其功能包括烷化劑、亞硝脲類、抗生素類及金屬化合物類。氯乙基亞硝脲類（CENUs）藥物如ACBU、卡氮芥（BCNU）、環(huán)己亞硝脲（CCNU）等是膠質(zhì)瘤化療的首選藥物。抑制蛋白質(zhì)合成抑制有絲分裂根據(jù)抗癌作用與細(xì)胞增殖周期的關(guān)系分類細(xì)胞周期非特異藥物：能夠殺死處于增殖周期各期的細(xì)胞，包括烷化劑和大部分抗癌抗生素。細(xì)胞周期特異藥物：僅對(duì)細(xì)胞增殖周期的某些階段敏感，對(duì)G0期不敏感。如作用于M期的各種植物類抗癌藥，作用于S期的抗代謝藥物。18化療藥物的應(yīng)用化療原則上用于惡性腫瘤術(shù)后，與放療協(xié)同進(jìn)行，復(fù)發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤亦為化療指征。一般化療主要針對(duì)部分切除后的殘余腫瘤，而對(duì)全切除術(shù)后的病人幫助不大?，F(xiàn)在公認(rèn)最有效的化療藥物為卡氮芥（BCNU），但其治療后也僅有20%~30%的患者有生存期的延長(zhǎng)。近年來(lái)，有兩種新開(kāi)發(fā)的化療藥被被應(yīng)用在膠質(zhì)瘤的治療中：依立替康（cpt-11）和替莫唑胺（TMZ）。TMZ是唯一一個(gè)在治療膠質(zhì)瘤中被Ⅲ期研究證實(shí)具有一定作用的新藥，但遠(yuǎn)期效果尚待觀察。聯(lián)合化療是化療中的重要原則，可明顯提高療效并減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前較多用的聯(lián)合用藥方案為PCV方案。20膠質(zhì)瘤化療的PCV方案PCV1PCV2第1天CCNU(75mg/m2,PO)第1天CCNU(75mg/m2,PO)第2天VCR(1.4mg/m2,IV)第2天VCR(1.4mg/m2,IV)第1~14天甲基芐肼(100mg/m2/d,PO)第8~20天甲基芐肼(100mg/m2/d,PO)第8天VCR(1.4mg/m2,IV)第29天VCR(1.4mg/m2,IV)21間質(zhì)內(nèi)化療方式包括術(shù)中放置導(dǎo)管或化療泵直接灌注，或者術(shù)中放置包裹緩釋化療藥物的多分子聚合物。優(yōu)點(diǎn)避開(kāi)血腦屏障，直接增加局部藥物濃度，減少全身毒副反應(yīng)。延長(zhǎng)化療藥物的作用時(shí)間?；熌医M織相容性好，無(wú)抗原性，重復(fù)給藥容易。23動(dòng)脈灌注化療目前沒(méi)有明確的證據(jù)表明動(dòng)脈內(nèi)化療較靜脈內(nèi)化療有優(yōu)勢(shì)。而且動(dòng)脈灌注化療需要超選擇插管，使導(dǎo)管直接到達(dá)供瘤動(dòng)脈，否則局部大劑量化療藥將產(chǎn)生明顯的毒性作用。24免疫治療

Immunotherapy26免疫治療的概述腫瘤的免疫治療主要是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體自身的免疫防御系統(tǒng)來(lái)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)或殺滅腫瘤的目的。膠質(zhì)瘤的免疫治療包括體液免疫的抗體和細(xì)胞免疫的過(guò)繼性免疫、以及細(xì)胞因子療法、腫瘤疫苗和腫瘤的細(xì)胞因子基因療法。27膠質(zhì)瘤的免疫治療——干擾素除對(duì)腫瘤細(xì)胞直接的細(xì)胞毒性作用外，尚有免疫修飾及免疫刺激增強(qiáng)作用。目前已有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)干擾素有抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。臨床應(yīng)用最多的是α干擾素，用于腫瘤的輔助治療，可全身或局部用藥。療效評(píng)價(jià)尚有爭(zhēng)論。28過(guò)繼性免疫治療關(guān)鍵：在體外獲得足夠量的，殺傷活性強(qiáng)的免疫活性細(xì)胞。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PHA、CD3和小劑量IL-2誘導(dǎo)人外周血單個(gè)核細(xì)胞，誘導(dǎo)擴(kuò)增出新型抗膠質(zhì)瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞PHA-CD3AK，其對(duì)體外培養(yǎng)的BT325膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的殺傷能力上均較以前的CD3AK細(xì)胞增強(qiáng)許多倍，而且IL-2的用量明顯減少，從而大大降低了腦水腫的發(fā)生率。30膠質(zhì)瘤疫苗的研制用腫瘤細(xì)胞合成相應(yīng)的抗原肽疫苗，用來(lái)誘發(fā)宿主抗原特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，是腫瘤治療的前沿課題。T淋巴細(xì)胞的致敏、激活和擴(kuò)增均依賴于抗原提呈細(xì)胞提供腫瘤抗原多肽，并提供共刺激信號(hào)。樹(shù)突狀細(xì)胞是體內(nèi)最強(qiáng)的專職抗原提呈細(xì)胞，以此為基礎(chǔ)的疫苗在治療膠質(zhì)瘤中獲得很好的療效。31基因治療

Genetictherapy32膠質(zhì)瘤基因治療的策略導(dǎo)入自殺基因到腫瘤。增強(qiáng)腫瘤的免疫原性。增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗瘤活性。阻止免疫抑制因子的產(chǎn)生。阻斷有害基因的表達(dá)。導(dǎo)入抑癌基因。阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)因子或者表達(dá)生長(zhǎng)因子受體。阻斷腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，減少腫瘤血管的生成。阻斷腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)細(xì)胞粘附分子和組織溶解酶和金屬基質(zhì)蛋白酶，減少腫瘤的侵襲性和遷移性。阻斷腫瘤細(xì)胞間生長(zhǎng)增殖各種信號(hào)的傳導(dǎo)。阻斷腫瘤細(xì)胞多向耐藥基因的表達(dá)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)大劑量化療藥物的敏感性。33HS-tK基因治療膠質(zhì)瘤原理逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的細(xì)胞體內(nèi)HS-tK（單純皰疹胸腺嘧啶核苷激酶）基因轉(zhuǎn)移的基因療法，就是直接將逆轉(zhuǎn)錄病毒修飾的細(xì)胞注射到腫瘤內(nèi)，逆轉(zhuǎn)錄病毒載體細(xì)胞不斷排出病毒顆粒，持續(xù)將HS-tK基因轉(zhuǎn)移到增殖活躍的腫瘤細(xì)胞中，當(dāng)應(yīng)用抗皰疹藥物無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷（GCV）治療時(shí)，HS-tK基因使宿主腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生敏感性激酶，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。作用選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞（只感染分裂增殖的細(xì)胞）旁觀者效應(yīng)（導(dǎo)致臨近腫瘤細(xì)胞的死亡）破壞腫瘤的供瘤血管（腫瘤產(chǎn)生的促血管生成因子促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞大量增殖，使之成為靶細(xì)胞）免疫治療作用（部分腫瘤細(xì)胞表達(dá)HSV-Tk，使腫瘤的免疫源性增強(qiáng)）34反義核酸治療技術(shù)反義核酸治療技術(shù)是應(yīng)用能與目的基因或其mRNA互補(bǔ)的核酸鏈，使這與目的基因結(jié)合，在目的基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、剪切、mRNA的轉(zhuǎn)運(yùn)和翻譯水平抑制目的基因的表達(dá)。目前常用的膠質(zhì)瘤反義治療有：反義IGF-1，反義VEGF，反義EGFR，反義TGF等。體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用反義核酸技術(shù)封閉端粒酶基因的表達(dá)，可以降低腫瘤的端粒酶活性，抵制腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和死亡。35誘導(dǎo)分化治療膠質(zhì)瘤

Inductionofdifferentiation36誘導(dǎo)分化治療膠質(zhì)瘤概述腫瘤細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)主要特征在于分化障礙。分化障礙不僅在膠質(zhì)瘤的形成中起重要作用，而且也是膠質(zhì)瘤由低度惡性轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨葠盒缘闹饕颉ＵT導(dǎo)分化治療強(qiáng)調(diào)逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞惡性表型，使其趨于成熟分化，而一般不引起腫瘤細(xì)胞的殺傷。從而克服了以往傳統(tǒng)療法在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷。誘導(dǎo)分化有可能成為補(bǔ)充和改進(jìn)膠質(zhì)瘤常規(guī)治療、提高療效的一個(gè)重要手段。研究表明，誘導(dǎo)分化與放、化療聯(lián)合應(yīng)用，能提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)放療和化療的敏感性，減少放、化療藥物的劑量從而降低其毒副作用。37主要分化誘導(dǎo)劑極性化合物例如：六亞甲基雙乙酰胺等。維A類化合物例如：全反式維A酸（A-TRA）、13順式維A酸、9順式維A酸等。芳香脂肪酸例如：苯乙酸、苯丁酸等。環(huán)腺苷酸衍生物多種細(xì)胞因子38誘導(dǎo)分化治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀該療法已相繼在急性早幼粒細(xì)胞白血病等多個(gè)腫瘤模型中應(yīng)用成功。在膠質(zhì)瘤治療中研究較多的是維A類化合物。維A類化合物和芳香脂肪酸已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，Ⅰ期實(shí)驗(yàn)證實(shí)ATRA和苯乙酸能使部分高度惡性的膠質(zhì)瘤患者得到改善，但Ⅱ期臨床結(jié)果卻不如預(yù)期的理想。尋找更為高效、低毒、使用方便的分化誘導(dǎo)劑是目前一個(gè)迫切需要解決的問(wèn)題。39微波治療

Microwavetherapy40微波治療膠質(zhì)瘤的原理生物組織被微波輻照后吸收微波能，導(dǎo)致該區(qū)組織細(xì)胞內(nèi)的即興分子處于一種激勵(lì)狀態(tài)，發(fā)生高速振蕩，造成同相鄰分子頻頻摩擦而將微波能轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮埽瑥亩菇M織凝固壞死。同時(shí)，腫瘤組織的pH值較正常組織為低，因此微波加熱效果對(duì)腫瘤組織明顯增強(qiáng)。另外，研究證實(shí)熱能可以增強(qiáng)膠質(zhì)瘤對(duì)放射線的敏感性，并使有抗射線能力的S期細(xì)胞對(duì)射線敏感；同樣，熱能可以增強(qiáng)化療藥物對(duì)膠質(zhì)瘤的殺傷作用。所以微波治療可與化療、放療配合使用以提高療效。41微波治療膠質(zhì)瘤的存在的問(wèn)題產(chǎn)生嚴(yán)重的腦水腫和熱能自腫瘤中心向邊界傳導(dǎo)的范圍不容易控制。腫瘤的形態(tài)和邊界不規(guī)則，周邊效應(yīng)很難達(dá)到與腫瘤“適形”相配，腫瘤可能治療不徹底。42分子靶向治療腦膠質(zhì)瘤

molecularlytargetedtherapy43分子靶向治療腦膠質(zhì)瘤的提出隨著對(duì)膠質(zhì)瘤病理生理分子機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)了一系列可以作為治療靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞之間或腫瘤-基質(zhì)相互作用的分子通過(guò)藥物特異性干預(yù)這些相互作用分子的治療策略稱作分子靶向治療膠質(zhì)瘤分子靶向治療的靶點(diǎn)選擇依賴于我們對(duì)膠質(zhì)瘤侵襲機(jī)制及血管生成的深刻認(rèn)識(shí)，因此探索膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)機(jī)制是靶向治療的前提。44靶點(diǎn)的選擇以及主要的藥物分子靶點(diǎn)靶向治療藥物EGFR.吉非替尼(Gefitinib,ZD-1839,Iressa,易瑞沙),埃羅替尼(Erlotinib，OSI-774,Tarceva),GW572016,AEE788PDGFR.甲磺酸伊馬替尼（imatinibmesylate）VEGFPTK787/ZK222584RAS/RAF/MAPK/ERK.tipifarnib