藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物

關(guān)于藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物第1頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第一節(jié)鈣拮抗劑

（Calciumantagonists）一、鈣離子拮抗劑作用機(jī)理鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑(Calciumchannelblockers)，能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，減少心肌做功量和耗氧量。第2頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六二、鈣通道阻斷藥的分類依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分為兩大類：一是選擇性鈣阻滯劑，包括：

1，4-二氫吡啶類（如硝苯啶）、苯基烷基胺類（如維拉帕米）、苯并噻嗪類（如地爾硫卓）；二是非選擇性鈣阻滯劑：氟桂利秦類和普尼拉明類。第3頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六（一）1，4-二氫吡啶類

①二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的發(fā)現(xiàn)第4頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥物R1R2R3X氨氯地平非洛地平尼卡地平硝苯地平尼莫地平尼索地平尼群地平第5頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六②二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系a、C4位常為苯環(huán)。b、苯環(huán)上的取代基X的大小和位置對活性有很大的影響。在鄰位或間位取代，則活性最大，重要性在于“鎖定”1，4-二氫吡啶環(huán)的構(gòu)型。c、1，4-二氫吡啶環(huán)是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯優(yōu)于其它基團(tuán)。e、當(dāng)C3、C5位上的羧酸酯不一致時(shí)，C4位的C原子將成為手性碳，因此將具有立體選擇性。

f、所有的1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的C2、C6位上的取代基都為甲基，但氨氯地平例外。第6頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六③代表藥物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯硝苯地平（Nifedipine）適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等

第7頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六硝苯地平的兩種降解氧化產(chǎn)物

第8頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六硝苯地平的合成

第9頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六（二）苯并硫氮卓類

(benzothiazepinederivatives)

地爾硫卓（Diltiazem）活性大小順序依次為：順式d-＞順式dl-＞順式l-＞反式dl-體臨床常用于治療各種缺血性心臟病第10頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六地爾硫卓的代謝：水解、脫甲基

水解脫N-甲基脫O-甲基第11頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六構(gòu)效關(guān)系：（1）2位苯環(huán)上的4位以甲基或甲氧基活性最強(qiáng)；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基對其活性也有較大的影響，僅叔胺有效。第12頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六（三）芳烷胺類（Aralkylaminederivatives）

5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-異丙基-戊腈，又稱異博定

維拉帕米(Verapamil)第13頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯烷胺類的結(jié)構(gòu)第14頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六代謝產(chǎn)物：第15頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六維拉帕米的合成

第16頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第二節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑一、鈉通道阻滯劑分類：I類：鈉通道阻滯劑；Ⅱ類：β腎上腺素受體阻滯劑（簡稱β受體阻滯劑）；Ⅲ類：選擇性延長動(dòng)作電位時(shí)程的藥物（鉀通道阻滯劑）；Ⅳ類：鈣拮抗劑。

第17頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六I類進(jìn)一步分為IA、IB、IC三類：

ⅠA類：適度（30%）阻滯鈉通道，主要影響傳導(dǎo)速度。例如：奎尼丁、普魯卡因胺等。ⅠB類：輕度阻滯鈉通道。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。ⅠC類：重度(50%以上)阻滯鈉通道，可明顯影響傳導(dǎo)速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。第18頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六奎尼?。≦uinidine）奎寧環(huán)

第19頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六奎尼丁主要的代謝產(chǎn)物

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物第20頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六二、鉀通道阻斷劑鹽酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）

第21頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六穩(wěn)定性固態(tài)的Amiodarone鹽酸鹽穩(wěn)定避光密閉貯藏，三年也不分解水溶液則可發(fā)生不同程度的降解

有機(jī)溶液的穩(wěn)定性比水溶液好

如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等

第22頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六吸收與代謝口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白結(jié)合率高達(dá)95%；起效極慢，一般在一周左右才出現(xiàn)作用；

體內(nèi)半衰期長達(dá)9.33-44天；體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)。

第23頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六主要代謝物去乙基胺碘酮第24頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六胺碘酮的合成

第25頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第26頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第27頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸

卡托普利(Captopril)第28頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六氧化產(chǎn)物第29頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系1.N-環(huán)上必須含有與ACE底物C-端羧酸酯相似的羧基，將羧基酯化可得其可口服的前藥。2.巰基有利于與鋅離子結(jié)合，可使皮膚和味覺障礙，由于可形成二硫化物而減少其作用時(shí)間，巰基酯化活性更高。3.在N-環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。4.ACE抑制劑L-構(gòu)型的活性更高。第30頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系第31頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六依那普利馬來酸鹽

EnalaprilMaleate第32頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六依那普利的生物活化第33頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六依那普利馬來酸鹽水溶液水解產(chǎn)物

第34頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六（二）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第35頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六洛沙坦Losartan第36頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六Losartan氧化產(chǎn)物第37頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

又稱正性肌力藥，加強(qiáng)心肌收縮力，用于治療充血性心力衰竭。

心肌收縮力的嚴(yán)重?fù)p害可引起慢性心力衰竭，心臟不能將血泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要，這種心力衰竭稱為充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一種常見病，其起因?yàn)樾募【植咳毖?、高血壓、非阻塞性心肌病變及先天性心臟病等。第四節(jié)強(qiáng)心藥

（CardicAgents）第38頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六從毛花洋地黃的葉中提取來源第39頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六地高辛(Digoxin)

又名地高辛，異羥基洋地黃毒甙第40頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第41頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六強(qiáng)心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1．強(qiáng)心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖苷基和配糖基兩部分組成。強(qiáng)心苷的糖基多連接在甾核的3-位羥基上，可影響配糖基的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。2．強(qiáng)心苷類屬于ATP酶抑制劑，因此配糖基甾核的立體結(jié)構(gòu)對于活性影響較大。3.C17位上的內(nèi)酯環(huán)是強(qiáng)心苷的重要結(jié)構(gòu)特征。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則活性增強(qiáng)，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。第42頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六

血漿中的脂質(zhì)主要由膽固醇和膽固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它們與載脂蛋白形成的各種可溶性脂蛋白等組成。

乳糜微粒(Chylomicron，CM)

極低密度脂蛋白(Verylowdensitylipoproteins，VLDL)

低密度脂蛋白(Lowdensitylipoproteins，LDL)

高密度脂蛋白(Highdensitylipoproteins，HDL)。

第五節(jié)調(diào)血脂藥物（LipidRegulators）第43頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六第44頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化第45頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六高脂血癥

血漿膽固醇高于230mg／100ml甘油三酯高于140mg/100ml第46頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六調(diào)血脂藥物分為：

①主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，包括有膽汁酸結(jié)合樹脂和羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑以及植物固醇類。

②主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物，包括苯氧乙酸酯類和煙酸類。第47頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六一、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA)還原酶第48頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六HMG-CoA還原酶抑制劑的研究

第49頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六洛伐他汀Lovastatin六氫萘環(huán)

六元內(nèi)酯環(huán)2-甲基丁酸酯

第50頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六性質(zhì)：

洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過程中，六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物。水溶液在酸、堿條件下，其內(nèi)酯環(huán)能迅速水解。第51頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六洛伐他汀的體內(nèi)代謝圖

重排第52頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六Lovastatin的構(gòu)效關(guān)系第53頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六2006年國內(nèi)市場全球暢銷藥

1、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛賽克（奧美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿爾法依泊汀）5、絡(luò)活喜（氨氯地平，Norvasc）

第54頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物苯氧乙酸類：

Idea：膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料，利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物合成以達(dá)到降低膽固醇的目的，最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用。第55頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六吉非羅齊Gemfibrozil

化學(xué)名為5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，又名吉非貝齊

特點(diǎn):

顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低VLDL，而對LDL則較少影響，但可提高HDL。

第56頁，共60頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)6分，星期六主要代謝反應(yīng)

第57頁，共60頁，2022年，5月20日