IgG4相關性疾病-肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)課件

IgG4相關性疾病

——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院

范建高IgG4相關性疾病上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院范建高1

醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師，上海交通大學醫(yī)學院附

屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任

上海市優(yōu)秀醫(yī)苑新星、上海市青年科技啟明星、教育部新世紀優(yōu)秀

人才、澳大利亞國立大學訪問學者、美國克里夫蘭醫(yī)學中心訪問教

授、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學科帶頭人

中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專委會主任委員，中國病理生理學會動脈硬化

分會委員暨國際動脈硬化學會中國分會理事，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交

流協(xié)會消化分會/肝病分會常委，中華肝病學會脂肪肝酒精肝學組組

長，上海市醫(yī)學會肝病學分會主任委員

J

Gastroenterol

Hepatol，Alcohol，J

Dig

Dis，HBD

Int，World

J

Hepatol，中華內(nèi)科/消化/肝臟/糖尿病雜志、中國動脈硬化雜志、

中國實用內(nèi)科雜志等編委/常委，肝臟、胃腸病學肝病學雜志副主編，

實用肝臟病雜志執(zhí)行總編輯

Arch

Intern

Med,

Hepatol,

J

Hepatol,

Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol,

Diabetes

Care等重要期刊審稿專家；國家科技部、教育

部、藥品監(jiān)督管理局、自然科學基金委等評審專家，上海市醫(yī)療事

故鑒定專家教師簡介

范建高主任醫(yī)師醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師，上海交通大學醫(yī)學2導讀

IgG4相關性疾病是一種與IgG4相關，累及多器官或

組織的慢性、進行性、自身免疫性疾病

。今天我們

來學習一下累及到肝膽胰時有哪些臨床表現(xiàn)及其治

療方法導讀IgG4相關性疾病是一種與IgG4相關，累及多器官或3學習目標了解IgG4的概況及其相關疾病了解IgG4的發(fā)病機制和流行病學了解IgG4相關疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療學習目標了解IgG4的概況及其相關疾病了解IgG4的發(fā)病機制4內(nèi)容概況2

13IgG4相關疾病的概述IgG4的發(fā)病機制和流行病學IgG4相關疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療內(nèi)容概況2 1IgG4相關疾病的概述5IgG4的概況及相關疾病

免疫球蛋白G

（IgG）

是人體Ig的主要成分，占Ig總量的75%

其中40～50%分布于血清

IgG的分型

IgG1

60～70%

IgG2

15～20%

IgG3

5～10%

IgG4

1～7%IgG4的概況及相關疾病免疫球蛋白G（IgG）是6IgG4相關疾病歷史認識過程

1995年Yoshida提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念，認為該病的發(fā)病機制與自身免疫性因素相關

2001年Yoshida報道AIP與IgG4＋漿細胞有關，提出唾液腺、

膽管和腹膜后組織等的類似病變亦有大量IgG4＋的漿細胞浸潤

2003年Kamisawa首次提出IgG4相關性疾?。↖gG4-RD）的概念

2010年在Autoimmun

Rev雜志發(fā)表論文“一種新的綜合征誕生：IgG4-RD臨床譜”

2011年10月國際IgG4-RD研討會在波士頓舉行

2012年New

J

Med發(fā)表題為“IgG4-RD”綜述，使一類非常疑難的疾病得到了統(tǒng)一命名IgG4相關疾病歷史認識過程1995年Yoshida提出7

曾用名：IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征、IgG4

相關硬化性疾病、IgG4相關自身免疫性疾病、系統(tǒng)性

IgG4漿細胞綜合征等

最常見的表現(xiàn)就是組織或臟器的腫脹，或形成局部腫塊，可以發(fā)生在體內(nèi)的任何部位

最主要的特點：“貌似腫瘤，卻非腫瘤”，其實是一個并不罕見的風濕免疫性疾病IgG4相關疾病概述曾用名：IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征、IgG482011年國際共識IgG4相關疾病的定義

是一種與IgG4相關，累及多器

官或組織的慢性、進行性、自

身免疫性疾病

主要特征

一個或多個器官彌漫性腫脹

或局灶性腫塊

血清IgG4水平顯著增高

組織中淋巴細胞和IgG4＋漿

細胞浸潤、伴纖維化和硬化性

改變2011年國際共識IgG4相關疾病的定義9常見的發(fā)病部位及相應疾病

胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4+相關硬化性胰腺炎）

膽管系統(tǒng)（慢性硬化性膽管炎、硬化性膽囊炎）

腮腺和淚腺（Mikullcz?。?/p>

頜下腺（Kuttner瘤）

眼眶（炎性假瘤）

肝臟（炎性假瘤）

乳腺（炎性假瘤）

腹膜后（腹膜后纖維化）

肺臟和胸膜（炎性假瘤和間質(zhì)性肺炎）

泌尿系統(tǒng)（小管間質(zhì)性腎炎、IgG4相關慢性硬化性腎盂炎、輸尿管炎性假瘤）

淋巴結(jié)（IgG4相關淋巴結(jié)病，縱膈、腹腔內(nèi)和腋窩常見）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（IgG4相關漏斗部垂體炎、IgG4相關硬化性硬脊膜炎）

甲狀腺（IgG4相關甲狀腺炎）

皮膚（假性淋巴瘤）AdvAnat

Pathol,

2010,

17（5）:303-332常見的發(fā)病部位及相應疾病胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG410發(fā)病機制和流行病學

遺傳易感

日本人HLA-DRB1*0405和HLA-

DQB*0401是易感因子

韓國人中無天門冬氨酸的DQB1

與疾病復發(fā)相關

Hp感染和分子模擬

自身免疫

在AIP和Mikulicz病患血清中均

發(fā)現(xiàn)13.1-kDa的蛋白質(zhì)，推測這可

能是IgG4相關性疾病的自身抗原

日本報道IgG4-RD的年發(fā)病

率為0.28-1.08/10萬

我國尚未進行相關流行病學

調(diào)查

北京協(xié)和醫(yī)院2011年啟動

了前瞻性隊列研究Mod

Rheumatol.

2012;22:1-14N

Engl

Med

2012;366:539-551發(fā)病機制和流行病學遺傳易感日本報道IgG4-RD的年11

中老年易患，男性多見

起病隱匿，可有發(fā)熱

臨床譜廣泛，包括多種疾病

癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大

多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、淋巴

結(jié)、腦膜、主動脈、結(jié)腸、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包

和皮膚等

淚腺、唾液腺、胰腺最常見

多個器官受累常常不是同時出現(xiàn)，而是相繼發(fā)生IgG4相關疾病臨床表現(xiàn)中老年易患，男性多見臨床譜廣泛，包括多種疾病癥狀12IgG4相關疾病實驗室檢查

多數(shù)患者有血液嗜酸粒細胞計數(shù)、CRP、γ-球蛋白增高，以IgG4為主的血清IgG升高

部分患者血液抗核抗體、類風濕因子、抗平滑肌抗體、抗dsDNA抗體等陽性，沒有特異性

亦有報道抗碳酸酐酶II抗體、抗乳鐵蛋白抗體滴度升高IgG4相關疾病實驗室檢查多數(shù)患者有血液嗜酸粒細胞計數(shù)、13IgG4相關疾病的診斷線索

高度懷疑

淚腺或腮腺或頜下腺對稱性腫大

自身免疫性胰腺炎

炎性假瘤

腹膜后纖維化

組織病理提示淋巴細胞增生或懷疑Castleman’s病

懷疑IgG4-RD單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大眼部腫瘤樣病變自身免疫性肝炎硬化性膽管炎前列腺炎間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性腎炎甲狀腺炎或甲減垂體炎炎性動脈瘤硬腦膜炎縱膈纖維化IgG4相關疾病的診斷線索高度懷疑淚腺或腮腺或頜下腺141.

一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)2.

血清IgG4升高，濃度＞1350

mg/L3.

組織病理學檢查

顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化

IgG4+漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+＞40%，IgG4+漿細胞＞10個/HPF1+2+3

確定診斷；1+3

可能診斷；1+2

可疑診斷診斷標準（2011年制定）Mod

Rheumatol

2012,22:21-301.一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床2.15

診斷IgG4-RD主要依賴組織病理學特征，其次是組織內(nèi)IgG4+細胞計數(shù)及IgG4+/IgG+細胞比例

IgG4組織病理學特征：

大量淋巴漿細胞浸潤

纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀

閉塞性靜脈炎注：IgG4+細胞計數(shù)的陽性界點：IgG4+/IgG+＞40%是IgG4-RD診斷的必要條件，但不能作為充分條件IgG4相關疾病專家共識2012年國際病理學界診斷IgG4-RD主要依賴組織病理學特征，其次是組織內(nèi)I16IgG4相關疾病的鑒別診斷

器官腫大性疾?。航Y(jié)節(jié)病、韋格納肉芽腫、淋巴瘤、Castleman’s病

病理改變相似的疾病

血清IgG4升高的疾?。篊hurg-Strauss綜合征等IgG4相關疾病的鑒別診斷器官腫大性疾?。航Y(jié)節(jié)病、韋格納17探討血清IgG4在不同疾病中的檢驗價值

研究對象：280例風濕免疫疾病患者，包括干燥綜合征31例、強直性

脊柱炎45例、系統(tǒng)性硬化癥8例、RA

55例、混合性結(jié)締組織病10例、SLE

63例、Still病12例、白塞病14例、多發(fā)性肌炎12例、皮肌炎12例、風濕性多肌痛18例。IgG4-RD患者40

例，以及50例健康成人

采用比濁法檢測血清IgG4水平，正常值范圍小于2000

mg/L

與疾病對照和健康對照相比，IgG4-RD組血清IgG4水平

顯著增高，90%的患者大于2200

mg/L

倪麗芳,等.

河北醫(yī)藥

2015第21期探討血清IgG4在不同疾病中的檢驗價值塞病14例、多發(fā)性肌炎18IgG4相關疾病診斷流程圖IgG4相關疾病診斷流程圖19IgG4相關疾病的診斷

如果患者以單一臟器表現(xiàn)為主不能滿足綜合診斷標準時，也可根據(jù)臟器特異性疾病診斷標準進行診斷IgG4相關疾病的診斷如果患者以單一臟器表現(xiàn)為主不能滿足20已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合征唾液腺和淚腺AIPI型胰腺Kuttner’s腫瘤下頜下腺硬化性膽管炎膽管嗜酸性血管中心性纖維化眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈及其他組織非結(jié)石硬化性膽囊炎膽囊炎性假瘤眼眶、肺、腎及其他肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝臟縱膈纖維化縱膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纖維化腹膜后前列腺炎前列腺主動脈周圍炎主動脈硬化性腦膜炎垂體炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性腹主動脈瘤腹主動脈淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)特發(fā)性低補體腎間質(zhì)小管腎炎腎間質(zhì)炎性假瘤、間質(zhì)肺炎肺臟IgG4相關特異性疾病已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合21自身免疫性胰腺炎（AIP）

1型，IgG4相關AIP，又稱淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，具

有典型的IgG4-RD

的組織學表現(xiàn)，是

IgG4-RD

的胰腺

表現(xiàn)

2

型，特發(fā)性導管中心性胰腺炎，多見胰腺小葉內(nèi)中性粒細胞浸潤及胰管上皮受損，與IgG4-RD無關

兩種AIP經(jīng)激素治療均可緩解，但2型AIP復發(fā)率低，組織學檢查是目前唯一的鑒別方法

我國AIP患者與亞洲其他地區(qū)患者相似，以I型為主，多合并硬化性膽管炎而非潰瘍性結(jié)腸炎自身免疫性胰腺炎（AIP）1型，IgG4相關AIP，又稱22IgG4相關性疾病——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)課件23IgG4相關自身免疫性胰腺炎

IgG4相關AIP是一種慢性胰腺炎，需與胰腺癌鑒別

多見于老年男性，常有無痛性阻塞性黃疽、乏力及體重減輕

典型CT或MRI表現(xiàn)可見胰腺彌漫性腫大伴延遲強化，有時可出現(xiàn)胰周低密度環(huán)

ERCP顯示長段（>1/3）主胰管不規(guī)則狹窄，不伴有遠端擴張

部分患者也可表現(xiàn)為節(jié)段/局灶性胰腺腫大，或節(jié)段

/局灶性胰管狹窄（遠端管徑

<5mm）IgG4相關自身免疫性胰腺炎IgG4相關AIP是一種慢性24IgG4相關AIP的診斷依據(jù)

胰腺CT、MRI：彌漫性增大伴延遲增強（I

級），節(jié)段/局灶性增大伴延遲增強（2

級）

ERCP/MRCP：不伴遠端擴張的長段或多發(fā)主胰管狹窄（I

級），不伴遠端擴張的節(jié)段性/局灶性主胰管狹窄（2

級）

血清

IgG4：大于2

倍ULN（I

級），1～2

倍ULN（2

級）

其他器官受累（包括臨床或組織學）

胰腺組織學至少3條典型表現(xiàn)（I

級），任意2條典型表現(xiàn)（2

級）

激素療效：胰腺/胰腺外病變的影像表現(xiàn)在2周內(nèi)緩解或消退IgG4相關AIP的診斷依據(jù)胰腺CT、MRI：彌漫性增大25IgG4相關AIP的判斷標準

有I級影像學標準，加任意1條非影像學標準即可確診

若僅有2級影像學表現(xiàn)，則需要2條及以上I級非影像學標準，或結(jié)合組織學

/

激素療效亦可確診

對于影像表現(xiàn)為

2

級標準的患者，必須行細針抽吸活檢除外惡性腫瘤后，方可行激素試驗性治療

2011年日本的簡化標準取消了診斷依據(jù)分級，將血清IgG4界值統(tǒng)一定為

1350mg/L，并且強調(diào)影像學表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)節(jié)段/局灶性腫大者應與胰腺癌相鑒別IgG4相關AIP的判斷標準有I級影像學標準，加任意1條26IgG4相關AIP病例分享

患者，男，58歲，因反復中上腹不適3月，皮膚鞏膜黃染2天入院

血清ALT

185

U/L，AST

109

U/L，TB

253

umol/L，DB占62.5%

血清ANA（1:40）陽性，IgG27.6

g/L，IgG4

10.9

g/L，IgG4/IgG

39.5%

腹部彩超：整個胰腺腫大，回聲減低

腹部CT增強：急性水腫型胰腺炎

腹部MRI+MRCP：急性胰腺炎

胰腺活檢待做IgG4相關AIP病例分享患者，男，58歲，因反復中27IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）

中老年男性多見，常因梗阻性黃疸、消瘦而就診

影像改變與原發(fā)性硬化性膽管炎、胰頭癌和膽管癌相似

血清IgG4水平升高，膽管周圍IgG4陽性漿細胞浸潤和席紋狀纖維化形成

大多數(shù)伴有I型AIP，可伴有IgG4相關性淚腺炎、涎腺炎及后腹膜纖維化

40%的患者有皮炎、濕疹、哮喘和鼻竇炎等過敏史IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）中老年男性多28

常有肝酶升高，其中ALP和GGT升高最為常見

伴膽管狹窄者有不同程度血清膽紅素升高

血清IgG4≥1350mg/L和/或IgG4/IgG≥40%

外周血EOS（≥600個/mm3）和IgE水平升高

血清IgG升高、ANA和RF陽性率分別為56%、44%和16%IgG4-SC實驗室檢查常有肝酶升高，其中ALP和GGT升高最為常見血清Ig29

影像學顯示膽管壁的內(nèi)外緣成環(huán)形均勻增厚，不僅出現(xiàn)在狹窄部分，也見于膽道造影下形態(tài)正常的部分

合并AIP者，由于膽管增厚和胰腺腫脹壓迫，常出現(xiàn)總膽管下端狹窄，匯合處膽管狹窄后繼發(fā)性膽管擴張

原發(fā)性硬化性膽管炎在膽管造影下呈現(xiàn)帶狀狹窄、串珠樣改變、樹枝狀影像和憩室狀突起IgG4-SC影像學表現(xiàn)影像學顯示膽管壁的內(nèi)外緣成環(huán)形均勻增厚，不僅出現(xiàn)在狹窄部30

主要病理特征為膽管周圍大量淋巴－漿細胞性炎癥反應，

席紋狀纖維化形成和閉塞性靜脈炎，膽管壁大量IgG4陽

性漿細胞浸潤，免疫組化顯示IgG4陽性細胞>10個/高倍

視野

盡管膽管周圍有密集的炎癥反應，但膽管上皮細胞一般不受損IgG4-SC病理學表現(xiàn)主要病理特征為膽管周圍大量淋巴－漿細胞性炎癥反應，盡31

2009年美國梅奧診所從組織學、影像學、血清學、其他

臟器累積和治療反應五方面提出了IgG4-SC的診斷標準，

簡稱HISORt標準

2012年日本學者提出IgG4-SC的國際診斷標準，建議從

影像學表現(xiàn)、血清IgG4水平、肝外臟器累及和組織學特

征四個方面來綜合判斷IgG4-SC的診斷2009年美國梅奧診所從組織學、影像學、血清學、其他32IgG4-SC病例分享

男，89歲。因乏力2周皮膚黃染伴雙下肢水腫1周入院

血液ALT

62U/L，AKP

568U/L，GGT

644U/L，ALB

28.7

g/L，TB

92umol/L，DB占72.8%，IgG：30.7g/L

，IgG4：

21.4g/L，IgG4/IgG：69.8%

腹部B超：慢性肝病表現(xiàn)。膽囊及總膽管顯示不清，肝內(nèi)膽管輕度擴張，脾臟腫大

腹部CT增強掃描：肝內(nèi)外膽管彌漫性增厚伴肝內(nèi)膽管擴張，炎癥首先考慮，腫瘤尚不能完全排除

試驗性激素治療4周，復查CT和MRCP提示肝內(nèi)外增厚擴大的膽管恢復正常IgG4-SC病例分享男，89歲。因乏力2周皮膚黃染伴雙33IgG4相關性疾病——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)課件34IgG4相關肝病

IgG4-RD累及肝臟導致的非膽管病變統(tǒng)稱IgG4相關肝病

主要表現(xiàn)為炎性腫塊或匯管區(qū)炎癥，前者以淋巴漿細胞型炎

性假瘤為主，幾乎均伴有硬化性膽管炎；后者與AIH的臨床及

病理表現(xiàn)相似

日本報道，3.3%

的I型AIH患者血清及組織IgG4升髙，匯管區(qū)

IgG4陽性漿細胞>5個/HPF，對激素應答較普通AIH快且維持

緩解更久，提示可能與

IgG4相關

目前文獻報道的

IgG4相關AIH，大多缺乏其他IgG4-RD的主要影像學及組織學特點，為此診斷仍值得推敲IgG4相關肝病IgG4-RD累及肝臟導致的非膽管病變統(tǒng)35IgG4相關疾病的治療概況

沒有統(tǒng)一的治療方法

大部分患者糖皮質(zhì)激素治療有效

用法不一，500mg/d甲強龍沖擊，3d后口服中小劑量維持，或者直接口服強的松30-40mg/d，病情改善后逐漸減量

血清IgG4的水平能反映療效并用于監(jiān)測是否復發(fā)

臟器硬化纖維化往往可不逆，通常難以治愈

主張激素與甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑聯(lián)用

亦有報道認為利妥昔單抗、硼替佐米有一定療效中華風濕病學雜志

2012;16（12）:793-795IgG4相關疾病的治療概況沒有統(tǒng)一的治療方法大部分患36IgG4相關肝膽胰疾病的治療方案

IgG4-RD

的治療時機主要取決于受累器官功能障礙程度，而非疾病累及范圍

IgG4-AIP的治療指征為有梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛，或有癥狀的胰腺外病變

鑒于IgG4-SC在數(shù)月內(nèi)可進展至終末期肝病，一經(jīng)確診就需治療

激素為一線治療用藥，90%

以上的患者應用激素后可出現(xiàn)臨床癥狀緩解、血清

IgG4水平降低及影像學改善

維持治療方案目前仍有爭議，亞洲學者多主張用潑尼松

2.5～5

mg/d

維持治療至少3

年，部分歐美學者則建議在激素治療3月內(nèi)

停藥

除激素外，硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯及甲氨蝶呤等其他免疫抑制劑也可用于維持治療，但其療效尚缺乏足夠的臨床證據(jù)支持IgG4相關肝膽胰疾病的治療方案IgG4-RD的治療37

起始劑量潑尼松0.6mg/kg/d，維持2～4周，3～6月內(nèi)漸減至5mg/d，以后2.5～5

mg/d維持3年J

Gastroenterol

2010;45:471-7IgG4相關AIP的治療

激素為一線治療用藥起始劑量潑尼松0.6mg/kg/d，維持2～4周，3～38IgG4相關AIP的激素治療J

Gastroenterol

2010;45:471-7IgG4相關AIP的激素治療JGastroenterol39

美國梅奧診所方案：潑尼松龍40mg/d，維持4周，之后7周

每周減量5mg，11周療程結(jié)束后停藥。停藥后3月內(nèi)一

半患者復發(fā)

日本多中心臨床研究方案：潑尼松龍0.6mg/kg/d，維持2～4周，在3～6月內(nèi)逐步減量至5mg/d，其后以2.5～5mg/d維持治療3年。停藥后25%的患者會出現(xiàn)復發(fā)IgG4-SC治療美國梅奧診所方案：潑尼松龍40mg/d，維持4周，之后740IgG4相關肝膽胰疾病的預后監(jiān)測

IgG4-RD可自行緩解，但也可導致永久性器官功能障礙

激素治療效果多取決于受累器官纖維化程度

IgG4-RD反應指數(shù)可用于評估和監(jiān)測疾病活動度

近期臨床資料顯示，經(jīng)短期治療者停藥后復發(fā)率較髙

合并IgG4-SC是I型AIP復發(fā)的危險因素，血清IgG4水平高及合并近端膽管狹窄是IgG4-SC復發(fā)的危險因素

激素仍是目前治療復發(fā)病例的首選用藥，95%患者再次應用激素治療后仍可獲得臨床緩解IgG4相關肝膽胰疾病的預后監(jiān)測IgG4-RD可自行緩解41IgG4相關肝膽胰疾病的總結(jié)

IgG4-RD是一組以血清和組織中IgG4增高為特征的多灶性纖維硬化性疾病

臨床表現(xiàn)主要為彌漫性或局灶性器官腫大，常累及胰腺、腮腺、淚腺和肝膽系統(tǒng)

初治和復發(fā)1型AIP早期用激素往往有效，預后良好，但常需小劑量激素維持治療IgG4相關肝膽胰疾病的總結(jié)IgG4-RD是一組以血清和42IgG4相關肝膽胰疾病診治教訓

及時識別并正確治療此類疾病，有助于避免不必要的手術或錯誤的治療

IgG4-RD為少見病，應嚴格掌握診斷標準和激素治療指征

切忌將腫瘤誤診為本病而延誤治療，導致嚴重后果IgG4相關肝膽胰疾病診治教訓及時識別并正確治療此類疾病43小結(jié)臨床醫(yī)生要熟練掌握IgG4相關的肝膽胰疾病的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方法。做到及時發(fā)現(xiàn)，及時治療小結(jié)臨床醫(yī)生要熟練掌握IgG4相關的肝膽胰疾病的臨床表現(xiàn)、44謝謝！謝謝！45IgG4相關性疾病

——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院

范建高IgG4相關性疾病上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院范建高46

醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師，上海交通大學醫(yī)學院附

屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科主任

上海市優(yōu)秀醫(yī)苑新星、上海市青年科技啟明星、教育部新世紀優(yōu)秀

人才、澳大利亞國立大學訪問學者、美國克里夫蘭醫(yī)學中心訪問教

授、上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學科帶頭人

中國醫(yī)師協(xié)會脂肪肝專委會主任委員，中國病理生理學會動脈硬化

分會委員暨國際動脈硬化學會中國分會理事，海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交

流協(xié)會消化分會/肝病分會常委，中華肝病學會脂肪肝酒精肝學組組

長，上海市醫(yī)學會肝病學分會主任委員

J

Gastroenterol

Hepatol，Alcohol，J

Dig

Dis，HBD

Int，World

J

Hepatol，中華內(nèi)科/消化/肝臟/糖尿病雜志、中國動脈硬化雜志、

中國實用內(nèi)科雜志等編委/常委，肝臟、胃腸病學肝病學雜志副主編，

實用肝臟病雜志執(zhí)行總編輯

Arch

Intern

Med,

Hepatol,

J

Hepatol,

Nat

Rev

Gastroenterol

Hepatol,

Diabetes

Care等重要期刊審稿專家；國家科技部、教育

部、藥品監(jiān)督管理局、自然科學基金委等評審專家，上海市醫(yī)療事

故鑒定專家教師簡介

范建高主任醫(yī)師醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、教授、博士生導師，上海交通大學醫(yī)學47導讀

IgG4相關性疾病是一種與IgG4相關，累及多器官或

組織的慢性、進行性、自身免疫性疾病

。今天我們

來學習一下累及到肝膽胰時有哪些臨床表現(xiàn)及其治

療方法導讀IgG4相關性疾病是一種與IgG4相關，累及多器官或48學習目標了解IgG4的概況及其相關疾病了解IgG4的發(fā)病機制和流行病學了解IgG4相關疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療學習目標了解IgG4的概況及其相關疾病了解IgG4的發(fā)病機制49內(nèi)容概況2

13IgG4相關疾病的概述IgG4的發(fā)病機制和流行病學IgG4相關疾病的臨床表現(xiàn)、診斷、治療內(nèi)容概況2 1IgG4相關疾病的概述50IgG4的概況及相關疾病

免疫球蛋白G

（IgG）

是人體Ig的主要成分，占Ig總量的75%

其中40～50%分布于血清

IgG的分型

IgG1

60～70%

IgG2

15～20%

IgG3

5～10%

IgG4

1～7%IgG4的概況及相關疾病免疫球蛋白G（IgG）是51IgG4相關疾病歷史認識過程

1995年Yoshida提出自身免疫性胰腺炎（AIP）的概念，認為該病的發(fā)病機制與自身免疫性因素相關

2001年Yoshida報道AIP與IgG4＋漿細胞有關，提出唾液腺、

膽管和腹膜后組織等的類似病變亦有大量IgG4＋的漿細胞浸潤

2003年Kamisawa首次提出IgG4相關性疾?。↖gG4-RD）的概念

2010年在Autoimmun

Rev雜志發(fā)表論文“一種新的綜合征誕生：IgG4-RD臨床譜”

2011年10月國際IgG4-RD研討會在波士頓舉行

2012年New

J

Med發(fā)表題為“IgG4-RD”綜述，使一類非常疑難的疾病得到了統(tǒng)一命名IgG4相關疾病歷史認識過程1995年Yoshida提出52

曾用名：IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征、IgG4

相關硬化性疾病、IgG4相關自身免疫性疾病、系統(tǒng)性

IgG4漿細胞綜合征等

最常見的表現(xiàn)就是組織或臟器的腫脹，或形成局部腫塊，可以發(fā)生在體內(nèi)的任何部位

最主要的特點：“貌似腫瘤，卻非腫瘤”，其實是一個并不罕見的風濕免疫性疾病IgG4相關疾病概述曾用名：IgG4陽性多器官淋巴細胞增生綜合征、IgG4532011年國際共識IgG4相關疾病的定義

是一種與IgG4相關，累及多器

官或組織的慢性、進行性、自

身免疫性疾病

主要特征

一個或多個器官彌漫性腫脹

或局灶性腫塊

血清IgG4水平顯著增高

組織中淋巴細胞和IgG4＋漿

細胞浸潤、伴纖維化和硬化性

改變2011年國際共識IgG4相關疾病的定義54常見的發(fā)病部位及相應疾病

胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4+相關硬化性胰腺炎）

膽管系統(tǒng)（慢性硬化性膽管炎、硬化性膽囊炎）

腮腺和淚腺（Mikullcz?。?/p>

頜下腺（Kuttner瘤）

眼眶（炎性假瘤）

肝臟（炎性假瘤）

乳腺（炎性假瘤）

腹膜后（腹膜后纖維化）

肺臟和胸膜（炎性假瘤和間質(zhì)性肺炎）

泌尿系統(tǒng)（小管間質(zhì)性腎炎、IgG4相關慢性硬化性腎盂炎、輸尿管炎性假瘤）

淋巴結(jié)（IgG4相關淋巴結(jié)病，縱膈、腹腔內(nèi)和腋窩常見）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（IgG4相關漏斗部垂體炎、IgG4相關硬化性硬脊膜炎）

甲狀腺（IgG4相關甲狀腺炎）

皮膚（假性淋巴瘤）AdvAnat

Pathol,

2010,

17（5）:303-332常見的發(fā)病部位及相應疾病胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG455發(fā)病機制和流行病學

遺傳易感

日本人HLA-DRB1*0405和HLA-

DQB*0401是易感因子

韓國人中無天門冬氨酸的DQB1

與疾病復發(fā)相關

Hp感染和分子模擬

自身免疫

在AIP和Mikulicz病患血清中均

發(fā)現(xiàn)13.1-kDa的蛋白質(zhì)，推測這可

能是IgG4相關性疾病的自身抗原

日本報道IgG4-RD的年發(fā)病

率為0.28-1.08/10萬

我國尚未進行相關流行病學

調(diào)查

北京協(xié)和醫(yī)院2011年啟動

了前瞻性隊列研究Mod

Rheumatol.

2012;22:1-14N

Engl

Med

2012;366:539-551發(fā)病機制和流行病學遺傳易感日本報道IgG4-RD的年56

中老年易患，男性多見

起病隱匿，可有發(fā)熱

臨床譜廣泛，包括多種疾病

癥狀因受累器官不同而異，伴器官腫大

多系統(tǒng)均能受累：膽道系統(tǒng)、眼周組織、腎臟、肺、淋巴

結(jié)、腦膜、主動脈、結(jié)腸、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包

和皮膚等

淚腺、唾液腺、胰腺最常見

多個器官受累常常不是同時出現(xiàn)，而是相繼發(fā)生IgG4相關疾病臨床表現(xiàn)中老年易患，男性多見臨床譜廣泛，包括多種疾病癥狀57IgG4相關疾病實驗室檢查

多數(shù)患者有血液嗜酸粒細胞計數(shù)、CRP、γ-球蛋白增高，以IgG4為主的血清IgG升高

部分患者血液抗核抗體、類風濕因子、抗平滑肌抗體、抗dsDNA抗體等陽性，沒有特異性

亦有報道抗碳酸酐酶II抗體、抗乳鐵蛋白抗體滴度升高IgG4相關疾病實驗室檢查多數(shù)患者有血液嗜酸粒細胞計數(shù)、58IgG4相關疾病的診斷線索

高度懷疑

淚腺或腮腺或頜下腺對稱性腫大

自身免疫性胰腺炎

炎性假瘤

腹膜后纖維化

組織病理提示淋巴細胞增生或懷疑Castleman’s病

懷疑IgG4-RD單側(cè)淚腺或腮腺或頜下腺腫大眼部腫瘤樣病變自身免疫性肝炎硬化性膽管炎前列腺炎間質(zhì)性肺炎間質(zhì)性腎炎甲狀腺炎或甲減垂體炎炎性動脈瘤硬腦膜炎縱膈纖維化IgG4相關疾病的診斷線索高度懷疑淚腺或腮腺或頜下腺591.

一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現(xiàn)2.

血清IgG4升高，濃度＞1350

mg/L3.

組織病理學檢查

顯著的淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化

IgG4+漿細胞浸潤，IgG4+/IgG+＞40%，IgG4+漿細胞＞10個/HPF1+2+3

確定診斷；1+3

可能診斷；1+2

可疑診斷診斷標準（2011年制定）Mod

Rheumatol

2012,22:21-301.一個或多個器官出現(xiàn)彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床2.60

診斷IgG4-RD主要依賴組織病理學特征，其次是組織內(nèi)IgG4+細胞計數(shù)及IgG4+/IgG+細胞比例

IgG4組織病理學特征：

大量淋巴漿細胞浸潤

纖維化，特征性的形態(tài)為席紋狀

閉塞性靜脈炎注：IgG4+細胞計數(shù)的陽性界點：IgG4+/IgG+＞40%是IgG4-RD診斷的必要條件，但不能作為充分條件IgG4相關疾病專家共識2012年國際病理學界診斷IgG4-RD主要依賴組織病理學特征，其次是組織內(nèi)I61IgG4相關疾病的鑒別診斷

器官腫大性疾病：結(jié)節(jié)病、韋格納肉芽腫、淋巴瘤、Castleman’s病

病理改變相似的疾病

血清IgG4升高的疾?。篊hurg-Strauss綜合征等IgG4相關疾病的鑒別診斷器官腫大性疾?。航Y(jié)節(jié)病、韋格納62探討血清IgG4在不同疾病中的檢驗價值

研究對象：280例風濕免疫疾病患者，包括干燥綜合征31例、強直性

脊柱炎45例、系統(tǒng)性硬化癥8例、RA

55例、混合性結(jié)締組織病10例、SLE

63例、Still病12例、白塞病14例、多發(fā)性肌炎12例、皮肌炎12例、風濕性多肌痛18例。IgG4-RD患者40

例，以及50例健康成人

采用比濁法檢測血清IgG4水平，正常值范圍小于2000

mg/L

與疾病對照和健康對照相比，IgG4-RD組血清IgG4水平

顯著增高，90%的患者大于2200

mg/L

倪麗芳,等.

河北醫(yī)藥

2015第21期探討血清IgG4在不同疾病中的檢驗價值塞病14例、多發(fā)性肌炎63IgG4相關疾病診斷流程圖IgG4相關疾病診斷流程圖64IgG4相關疾病的診斷

如果患者以單一臟器表現(xiàn)為主不能滿足綜合診斷標準時，也可根據(jù)臟器特異性疾病診斷標準進行診斷IgG4相關疾病的診斷如果患者以單一臟器表現(xiàn)為主不能滿足65已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合征唾液腺和淚腺AIPI型胰腺Kuttner’s腫瘤下頜下腺硬化性膽管炎膽管嗜酸性血管中心性纖維化眼眶、甲狀腺、腹膜后、縱膈及其他組織非結(jié)石硬化性膽囊炎膽囊炎性假瘤眼眶、肺、腎及其他肝內(nèi)膽管硬化、肝炎、肝硬化等肝臟縱膈纖維化縱膈硬化性乳腺炎乳房腹膜后纖維化腹膜后前列腺炎前列腺主動脈周圍炎主動脈硬化性腦膜炎垂體炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性腹主動脈瘤腹主動脈淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)特發(fā)性低補體腎間質(zhì)小管腎炎腎間質(zhì)炎性假瘤、間質(zhì)肺炎肺臟IgG4相關特異性疾病已知疾病影響器官組織已知疾病影響器官組織Mikulicz綜合66自身免疫性胰腺炎（AIP）

1型，IgG4相關AIP，又稱淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，具

有典型的IgG4-RD

的組織學表現(xiàn)，是

IgG4-RD

的胰腺

表現(xiàn)

2

型，特發(fā)性導管中心性胰腺炎，多見胰腺小葉內(nèi)中性粒細胞浸潤及胰管上皮受損，與IgG4-RD無關

兩種AIP經(jīng)激素治療均可緩解，但2型AIP復發(fā)率低，組織學檢查是目前唯一的鑒別方法

我國AIP患者與亞洲其他地區(qū)患者相似，以I型為主，多合并硬化性膽管炎而非潰瘍性結(jié)腸炎自身免疫性胰腺炎（AIP）1型，IgG4相關AIP，又稱67IgG4相關性疾病——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)課件68IgG4相關自身免疫性胰腺炎

IgG4相關AIP是一種慢性胰腺炎，需與胰腺癌鑒別

多見于老年男性，常有無痛性阻塞性黃疽、乏力及體重減輕

典型CT或MRI表現(xiàn)可見胰腺彌漫性腫大伴延遲強化，有時可出現(xiàn)胰周低密度環(huán)

ERCP顯示長段（>1/3）主胰管不規(guī)則狹窄，不伴有遠端擴張

部分患者也可表現(xiàn)為節(jié)段/局灶性胰腺腫大，或節(jié)段

/局灶性胰管狹窄（遠端管徑

<5mm）IgG4相關自身免疫性胰腺炎IgG4相關AIP是一種慢性69IgG4相關AIP的診斷依據(jù)

胰腺CT、MRI：彌漫性增大伴延遲增強（I

級），節(jié)段/局灶性增大伴延遲增強（2

級）

ERCP/MRCP：不伴遠端擴張的長段或多發(fā)主胰管狹窄（I

級），不伴遠端擴張的節(jié)段性/局灶性主胰管狹窄（2

級）

血清

IgG4：大于2

倍ULN（I

級），1～2

倍ULN（2

級）

其他器官受累（包括臨床或組織學）

胰腺組織學至少3條典型表現(xiàn)（I

級），任意2條典型表現(xiàn)（2

級）

激素療效：胰腺/胰腺外病變的影像表現(xiàn)在2周內(nèi)緩解或消退IgG4相關AIP的診斷依據(jù)胰腺CT、MRI：彌漫性增大70IgG4相關AIP的判斷標準

有I級影像學標準，加任意1條非影像學標準即可確診

若僅有2級影像學表現(xiàn)，則需要2條及以上I級非影像學標準，或結(jié)合組織學

/

激素療效亦可確診

對于影像表現(xiàn)為

2

級標準的患者，必須行細針抽吸活檢除外惡性腫瘤后，方可行激素試驗性治療

2011年日本的簡化標準取消了診斷依據(jù)分級，將血清IgG4界值統(tǒng)一定為

1350mg/L，并且強調(diào)影像學表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)節(jié)段/局灶性腫大者應與胰腺癌相鑒別IgG4相關AIP的判斷標準有I級影像學標準，加任意1條71IgG4相關AIP病例分享

患者，男，58歲，因反復中上腹不適3月，皮膚鞏膜黃染2天入院

血清ALT

185

U/L，AST

109

U/L，TB

253

umol/L，DB占62.5%

血清ANA（1:40）陽性，IgG27.6

g/L，IgG4

10.9

g/L，IgG4/IgG

39.5%

腹部彩超：整個胰腺腫大，回聲減低

腹部CT增強：急性水腫型胰腺炎

腹部MRI+MRCP：急性胰腺炎

胰腺活檢待做IgG4相關AIP病例分享患者，男，58歲，因反復中72IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）

中老年男性多見，常因梗阻性黃疸、消瘦而就診

影像改變與原發(fā)性硬化性膽管炎、胰頭癌和膽管癌相似

血清IgG4水平升高，膽管周圍IgG4陽性漿細胞浸潤和席紋狀纖維化形成

大多數(shù)伴有I型AIP，可伴有IgG4相關性淚腺炎、涎腺炎及后腹膜纖維化

40%的患者有皮炎、濕疹、哮喘和鼻竇炎等過敏史IgG4相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）中老年男性多73

常有肝酶升高，其中ALP和GGT升高最為常見

伴膽管狹窄者有不同程度血清膽紅素升高

血清IgG4≥1350mg/L和/或IgG4/IgG≥40%

外周血EOS（≥600個/mm3）和IgE水平升高

血清IgG升高、ANA和RF陽性率分別為56%、44%和16%IgG4-SC實驗室檢查常有肝酶升高，其中ALP和GGT升高最為常見血清Ig74

影像學顯示膽管壁的內(nèi)外緣成環(huán)形均勻增厚，不僅出現(xiàn)在狹窄部分，也見于膽道造影下形態(tài)正常的部分

合并AIP者，由于膽管增厚和胰腺腫脹壓迫，常出現(xiàn)總膽管下端狹窄，匯合處膽管狹窄后繼發(fā)性膽管擴張

原發(fā)性硬化性膽管炎在膽管造影下呈現(xiàn)帶狀狹窄、串珠樣改變、樹枝狀影像和憩室狀突起IgG4-SC影像學表現(xiàn)影像學顯示膽管壁的內(nèi)外緣成環(huán)形均勻增厚，不僅出現(xiàn)在狹窄部75

主要病理特征為膽管周圍大量淋巴－漿細胞性炎癥反應，

席紋狀纖維化形成和閉塞性靜脈炎，膽管壁大量IgG4陽

性漿細胞浸潤，免疫組化顯示IgG4陽性細胞>10個/高倍

視野

盡管膽管周圍有密集的炎癥反應，但膽管上皮細胞一般不受損IgG4-SC病理學表現(xiàn)主要病理特征為膽管周圍大量淋巴－漿細胞性炎癥反應，盡76

2009年美國梅奧診所從組織學、影像學、血清學、其他

臟器累積和治療反應五方面提出了IgG4-SC的診斷標準，

簡稱HISORt標準

2012年日本學者提出IgG4-SC的國際診斷標準，建議從

影像學表現(xiàn)、血清IgG4水平、肝外臟器累及和組織學特

征四個方面來綜合判斷IgG4-SC的診斷2009年美國梅奧診所從組織學、影像學、血清學、其他77IgG4-SC病例分享

男，89歲。因乏力2周皮膚黃染伴雙下肢水腫1周入院

血液ALT

62U/L，AKP

568U/L，GGT

644U/L，ALB

28.7

g/L，TB

92umol/L，DB占72.8%，IgG：30.7g/L

，IgG4：

21.4g/L，IgG4/IgG：69.8%

腹部B超：慢性肝病表現(xiàn)。膽囊及總膽管顯示不清，肝內(nèi)膽管輕度擴張，脾臟腫大

腹部CT增強掃描：肝內(nèi)外膽管彌漫性增厚伴肝內(nèi)膽管擴張，炎癥首先考慮，腫瘤尚不能完全排除

試驗性激素治療4周，復查CT和MRCP提示肝內(nèi)外增厚擴大的膽管恢復正常IgG4-SC病例分享男，89歲。因乏力2周皮膚黃染伴雙78IgG4相關性疾病——肝膽胰系統(tǒng)表現(xiàn)課件79IgG4相關肝病

IgG4-RD累及肝臟導致的非膽管病變統(tǒng)稱IgG4相關肝病

主要表現(xiàn)為炎性腫塊或匯管區(qū)炎癥，前者以淋巴漿細胞型炎

性假瘤為主，幾乎均伴有硬化性膽管炎；后者與AIH的臨床及

病理表現(xiàn)相似

日本報道，3.3%

的I型AIH患者血清及組織IgG4升髙，匯管區(qū)

IgG4陽性漿細胞>5個/HP