2022年醫(yī)學(xué)專題-口服藥(阜外2012)-2

糖尿病口服(kǒufú)降糖藥物治療阜外醫(yī)院內(nèi)分泌科安雅莉第一頁，共八十九頁。2型糖尿病自然(zìrán)病程餐后血糖空腹血糖胰島素抵抗胰島素分泌血漿葡萄糖水平相應(yīng)的細(xì)胞功能患糖尿病的年數(shù)

AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC),Minneapolis,Minnesota.正常(zhèngcháng)血糖第二頁，共八十九頁。α細(xì)胞(xìbāo)比例β細(xì)胞(xìbāo)數(shù)量高血糖胰高糖素胰島素2型糖尿病的核心(héxīn)：胰島β細(xì)胞及α細(xì)胞異常1)UngerRH,etal.Lancet,1975,1:14-162)GokeB.IntJClinPract.2008,62(Suppl.159):2-7.第三頁，共八十九頁。糖尿病降糖治療(zhìliáo)的五項原則糖尿病人教育飲食控制體育運動(tǐyùyùndòng)降糖藥物血糖監(jiān)測口服(kǒufú)降糖藥胰島素第四頁，共八十九頁。2型糖尿病治療原則(yuánzé)：注重個體化治療針對(zhēnduì)基本病因選擇藥物年齡、體重、重要臟器狀態(tài)第五頁，共八十九頁。口服(kǒufú)降糖藥物適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠(rènshēn)使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者第六頁，共八十九頁。口服(kǒufú)降糖藥物分類

1.

促進(jìn)胰島素分泌的藥物-降血糖藥物磺脲類非磺脲類-格列奈類

2.提高胰島素敏感性的藥物二甲雙胍胰島素增敏劑-格列酮類

3.抑制(yìzhì)腸道葡萄糖吸收

α-葡萄糖苷酶抑制劑

4.以腸促胰島素為基礎(chǔ)的治療

DPP-Ⅳ抑制劑

GLP-1受體激動劑

第七頁，共八十九頁。降血糖藥物(yàowù)—胰島素促泌劑

1.磺脲類藥物

2.非磺脲類藥物

第八頁，共八十九頁。

磺脲類降糖藥作用(zuòyòng)機(jī)制

藥物

胰島B細(xì)胞磺脲受體

抑制依賴ATP的K通道使之關(guān)閉

細(xì)胞內(nèi)K+,正電荷,細(xì)胞膜去極化

使電壓依賴的Ca++通道開放

細(xì)胞外Ca++進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)

刺激(cìjī)胰島素分泌

第九頁，共八十九頁。

常用(chánɡyònɡ)磺脲類降糖藥長效類(24h)：

格列本脲格列齊特緩釋片格列美脲格列吡嗪控釋片中效類(10-16h)：格列齊特短效類(8-10h)：格列吡嗪格列喹酮第十頁，共八十九頁?；请孱悾⊿U）藥物(yàowù)分類：第一代磺脲類甲苯(jiǎběn)磺丁脲－Tolbutamide－D860

氯磺丙脲－P607第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide－優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide－達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide－瑞易寧、美吡達(dá))格列喹酮(Gliquidone－糖適平)格列波脲(Glibornuride－克糖利)第三代磺脲類

格列美脲(Glimepiride-亞莫利)2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床知識第十一頁，共八十九頁。11去極化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP結(jié)合位點Kir6.2SUR1140kDa(傳統(tǒng)磺脲類)不同的與磺脲類受體的結(jié)合位點亞莫利?

－促進(jìn)(cùjìn)胰島素的分泌與其他磺脲類藥物不同，亞莫利?與胰腺(yíxiàn)β細(xì)胞磺脲類受體的65kDa

亞單位結(jié)合第十二頁，共八十九頁。亞莫利?依賴于葡萄糖的濃度(nóngdù)的生理性胰島素分泌(μmol/L)血糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量*(μU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亞莫利?血藥濃度*分離的人胰島亞莫利?生理性的胰島素分泌依賴于血糖濃度水平第十三頁，共八十九頁。亞莫利—同時促進(jìn)(cùjìn)胰島素分泌，改善胰島素抵抗1%to2%+++++HbA1c降低

作用于胰島素抵抗

作用于胰島素分泌

1%to2%傳統(tǒng)磺脲類藥物

0/+++++1%to2%雙胍類++++00.9to1.7%格列奈類

0++0.5%to1.3%格列酮類+++

00.5%to1%-糖苷酶抑制劑

0

0亞莫利?第十四頁，共八十九頁。格列美脲：新一代的磺脲類降糖藥獨特的節(jié)省胰島素作用，在更低胰島素水平之下即能發(fā)揮同樣的降糖作用。一般不增加胰島素水平,低血糖事件發(fā)生率低每天一次，有效控制24小時血糖(xuètáng)。服用方便，不受餐時影響。增加體重很少劑量：1mg-2mg-3mg-4mg-6mg,QD第十五頁，共八十九頁。3片治療方案維持*治療加強(qiáng)治療達(dá)美康?緩釋片早餐時一次服用2片4片達(dá)美康?或其他格列齊特普通片早晚1片11/2片1片11/2片2片2片=達(dá)美康?80mg/片達(dá)美康緩釋片30mg/片第十六頁，共八十九頁。每日一次服藥(fúyào)（5-20mg，5mg/片）格列吡嗪控釋片(瑞易寧)第十七頁，共八十九頁。長效類——優(yōu)降糖（格列本脲）長效半衰期長（12hrs），作用持續(xù)24hrs，每日1-2次不安全最易導(dǎo)致難以糾正的低血糖昏迷,最不安全的降糖藥劑量每日最大劑量6片（2.5mg/片），用至4片時血糖仍不能得到控制時應(yīng)考慮胰島素治療強(qiáng)效應(yīng)用最廣泛（農(nóng)村）的口服降糖藥療效突出，價格便宜第十八頁，共八十九頁。

常用(chánɡyònɡ)磺脲類降糖藥-短效類

藥物格列吡嗪格列喹酮每日劑量(mg)2.5-3015-180服藥次數(shù)(次/日)1-31-3達(dá)峰時間(hr)1-32-3半衰期(hr)2-43維持時間(hr)8-128清除途徑90%-尿10%-糞5%-尿95%-糞第十九頁，共八十九頁。

磺脲類藥物降糖的特點(tèdiǎn)空腹血糖(xuètáng)越高，降糖幅度越大在一定(yīdìng)劑量范圍內(nèi)，磺脲藥物降糖作用呈劑量依賴性FPG<250mg/dl、有較好的胰島功能、新診糖尿病、ICA或GADA陰性的糖尿病患者對磺脲藥物反應(yīng)良好

發(fā)揮藥效需有一定殘存的胰島功能（30%以上）。加重B細(xì)胞負(fù)擔(dān)繼發(fā)失效第二十頁，共八十九頁。

磺脲類降糖藥的不良反應(yīng)

低血糖：最常見。以優(yōu)降糖最重，持續(xù)時間最長(3.4%)。達(dá)美康為3.1%，糖適平為1.0%，美吡達(dá)為0.59%，格列美脲為1.0%。體重增加

胃腸道反應(yīng)：惡心、腹脹(少見)

肝功損害(sǔnhài)：少見

皮疹：少見

血液系統(tǒng)損害：白血球、血小板減少(少見)

磺胺過敏者慎用第二十一頁，共八十九頁。

非磺脲類促泌劑

格列奈類第二十二頁，共八十九頁。格列奈類

瑞格列奈：

0.5mg—4mg3/日(餐前服)

最大劑量(jìliàng)為16mg/日那格列奈：

60-120mg3/日(餐前服)第二十三頁，共八十九頁?；请孱愃幬锸荏w那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第二十四頁，共八十九頁。生理性的胰島素分泌(fēnmì)朱禧星.現(xiàn)代(xiàndài)糖尿病學(xué)第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰島素

(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00時間正常游離(yóulí)胰島素(平均)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐第二十五頁，共八十九頁。0501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180PratleyREetal:Diabetologia44:929-945;2001OGTT時早期胰島素分泌(fēnmì)的特點時間(shíjiān)(分)血糖(xuètáng)(mg/dl)時間(分)胰島素(μU/ml)第二十六頁，共八十九頁。LaaksonenDE,etal.Annalsofmedicine2008;40:303-311.PoitoutV,etal.AnnuRevMed1996;47:69-83.CaumoA,etal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2004Sep;287(3):E371-85.KashyapS,etal.Diabetes.2003Oct;52(10):2461-74.FestaA,etal.Circulation2003;108;1822-1830;早相胰島素分泌(fēnmì)受損的后果早時相胰島素分泌(fēnmì)受損第二十七頁，共八十九頁。瑞格列奈的藥理(yàolǐ)特點起效快：15分鐘作用(zuòyòng)時間短：1小時達(dá)峰代謝快：半衰期僅1小時，4小時基本代謝清除8%通過腎排泄，92%通過腸道排泄模擬生理胰島素分泌，降低了餐后血糖，隨著葡萄糖毒性作用減輕，空腹血糖下降低血糖發(fā)生少，不影響體重第二十八頁，共八十九頁。WalterY,etal.Diabetes2000;49(Suppl.1):A128–129.

唐力?快速(kuàisù)恢復(fù)胰島素第一時相分泌504030201000123456給藥后時間(shíjiān)(h)唐力120mg安慰劑組n=8鉗夾給藥瑞格列奈2mgP<0.05唐力vs瑞格列奈血漿(xuèjiāng)胰島素濃度（uU/m）****T2DM患者，給藥后20分鐘，那格列奈組胰島素分泌即顯著增加第二十九頁，共八十九頁。唐力?高度(gāodù)選擇性作用，有良好的心臟安全性唐力?對胰島β細(xì)胞(xìbāo)高度選擇性作用，顯示出良好的心臟安全性藥物胰島β細(xì)胞冠狀動脈細(xì)胞比值（冠脈/β細(xì)胞）唐力?7.4±0.2μM2.3±1.2mM**311格列苯脲16.6±0.3nM46.8±17.8nM3瑞格列奈5.0±1.4nM82.6±14.5nM*17**P<0.01*P<0.05注：與50%KATP酶結(jié)合所需要的藥物濃度。所需濃度越高，說明藥物對該通道(tōngdào)影響越小。HuS,etal.JPharmacolExpTher.1999Dec;291(3):1372-9.第三十頁，共八十九頁。胰島素促泌劑的選藥原則(yuánzé)

可作為(zuòwéi)非肥胖2型糖尿病一線用藥老年患者或以餐后血糖(xuètáng)升高為主者宜選用短效類（格列吡嗪、格列喹酮、格列奈類）輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮、格列奈類空腹和餐后血糖均高者可選用中-長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特緩釋片）第三十一頁，共八十九頁。

胰島素促泌劑的選藥原則(yuánzé)根據(jù)依從性特點選擇：依從性差或工作繁忙的患者可選擇格列吡嗪控釋片、格列美脲等，每日1次，非常方便(fāngbiàn)飲食不規(guī)律者可選用格列奈類根據(jù)體重特點選擇：對體重影響小的藥物如格列美脲、格列奈類第三十二頁，共八十九頁。2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床(línchuánɡ)知識化學(xué)名商品名劑量/片（mg)起始劑量（mg/d)標(biāo)準(zhǔn)劑量（mg/d)最大劑量（mg/d)格列本脲優(yōu)降糖2.52.5515格列吡嗪瑞易寧、美吡達(dá)、優(yōu)達(dá)靈52.5530格列齊特達(dá)美康3080308030-12080-320120320（建議早餐服用）格列喹酮糖適平301530603次/d格列美脲亞莫利、萬蘇平、伊瑞1或212-46第三十三頁，共八十九頁。33格列奈類藥物2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床(línchuánɡ)知識化學(xué)名商品名劑量/片（mg)起始劑量(mg/d)標(biāo)準(zhǔn)劑量(mg/d)最大劑量(mg/d)瑞格列奈（苯甲酸衍生物）諾和龍0.5/1/20.53次/d13次/d單次最大劑量4mg最大日劑量<16mg那格列奈（苯丙氨酸衍生物）唐力60/120603次/d1203次/d3603次/d第三十四頁，共八十九頁。34增加(zēngjiā)胰島素敏感性的藥物二甲(èrjiǎ)雙胍

胰島素增敏劑-格列酮類

第三十五頁，共八十九頁。商品名：格華止、卜可、美迪康、迪化糖錠半衰期1.7～4.5小時，持續(xù)4～6小時。腎排率＞90%每片250mg、500mg、850mg每日劑量500～2000mg，餐中/后口服。優(yōu)點(yōudiǎn)：降體重，保護(hù)心臟，減輕胰島素抵抗；與降糖靈比較不易引起乳酸酸中毒；價格便宜。二甲(èrjiǎ)雙胍metformin第三十六頁，共八十九頁。37二甲雙胍作用(zuòyòng)部位

KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.2006;547(1-3):192-9.減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高(tígāo)活性GLP-1水平提高外周組織(zǔzhī)葡萄糖利用降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲雙胍降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出降低游離脂肪酸水平第三十七頁，共八十九頁。38二甲雙胍全面(quánmiàn)干預(yù)CVD危險因素UKPDS34:二甲(èrjiǎ)雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲(èrjiǎ)雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl4二甲雙胍不影響體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.輕微降低舒張壓3第三十八頁，共八十九頁。第三十九頁，共八十九頁。雙胍類藥物不良反應(yīng)及禁忌癥不良反應(yīng)：

主要為胃腸道反應(yīng)(fǎnyìng)解決方法：小劑量開始、餐中或餐后服用、使用腸溶制劑禁用或慎用：

1.酮癥酸中毒

2.缺氧狀態(tài)（心肺功能不全、貧血）

3.腎功能不全

(SCr>1.5mg/dl(男性)、>1.4mg/dl(女性)(CCr<60ml/min)4.肝功能不全

5.使用造影劑時暫停用二甲雙胍第四十頁，共八十九頁。

如何(rúhé)選擇雙胍類降糖藥?是體重正常、超重或肥胖(féipàng)伴有胰島素抵抗的2型糖尿病人的首選配合胰島素治療，有助于降糖、減少胰島素用量與促泌劑、胰島素增敏劑、拜糖平、DPP4抑制劑、GLP-1受體激動劑有協(xié)同作用

第四十一頁，共八十九頁。增加外周組織(zǔzhī)攝取和利用葡萄糖藥物

——雙胍類2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床(línchuánɡ)知識化學(xué)名商品名劑量/片（mg)起始劑量（mg/次)標(biāo)準(zhǔn)劑量（mg/次)最大劑量（mg/次)峰值時間（h)持續(xù)時間（h）二甲雙胍甲福明格華止迪化糖啶乏克糖美迪康2505002502502501251次/d250/d1251次/d1251次/d1251次/d2503次/d5003次/d2503次/d2503次/d2503次/d5003次/d10003次/d5003次/d5003次/d222225-65-65-65-65-6第四十二頁，共八十九頁。42

噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物(TZD)

羅格列酮吡格列酮第四十三頁，共八十九頁。增強(qiáng)對胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取，減少脂肪酸釋放噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物PPARγ特異、高親和力的配體TZD脂肪細(xì)胞中PPAR活化調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄(zhuǎnlù)、蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞功能第四十四頁，共八十九頁。

TZD改善(gǎishàn)胰島素抵抗的可能機(jī)制TZDPPARγ肌肉(jīròu)PPARγ脂肪(zhīfáng)細(xì)胞PPARγ有害細(xì)胞因子

調(diào)節(jié)游離脂肪酸代謝改善胰島素抵抗CircRes2004;94:1168-1178第四十五頁，共八十九頁。TZD應(yīng)用(yìngyòng)有胰島素抵抗的2型糖尿病類固醇糖尿病多囊卵巢綜合征與胰島素合用(héyòng)，可以使胰島素用量減少30%與促泌劑、雙胍類、拜糖平有協(xié)同作用第四十六頁，共八十九頁。TZD應(yīng)用(yìngyòng)注意事項禁忌癥：紐約心衰分級2級以上肝功能損害（活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限2.5倍）嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史(bìnɡshǐ)副作用：水腫、體重增加、肝功受損、LDL-C升高服用劑量：羅格列酮：2-4mg

1-2次/日

吡格列酮：15-45mg1次/日無法使用其他降糖藥或其他降糖藥無法達(dá)到(dádào)血糖控制目標(biāo)的情況下應(yīng)用羅格列酮第四十七頁，共八十九頁。

噻唑(sāizuò)烷二酮類（TZD）——胰島素增敏劑2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床(línchuánɡ)知識化學(xué)名商品名劑量/片（mg)起始劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量最大劑量（mg/d)羅格列酮文迪雅441次/d41次/d8單次或2次/d吡格列酮艾可拓

瑞彤卡司平1515301次/d451次/d第四十八頁，共八十九頁。48三.α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑

第四十九頁，共八十九頁。

中國(zhōnɡɡuó)城市居民碳水化合物供能占47%蛋白質(zhì)18%脂類35%碳水化合物47%2002年中國居民營養(yǎng)(yíngyǎng)調(diào)查第五十頁，共八十九頁。

阿卡波糖

——作用(zuòyòng)機(jī)制獨特碳水化合物吸收十二指腸空腸回腸未服用拜唐蘋服用拜唐蘋空腸回腸空腸回腸未服用拜唐蘋服用拜唐蘋碳水化合物吸收碳水化合物第五十一頁，共八十九頁。拜唐蘋在控制(kòngzhì)高血糖中的作用主要在腸道局部作用，僅2％吸收入血，適合老年糖尿病和伴有腎功能損害患者。抗高血糖藥物，單藥應(yīng)用不產(chǎn)生(chǎnshēng)低血糖，安全性好。我國目前唯一具有IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥具有藥物分餐作用，平穩(wěn)血糖，適合與所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，平穩(wěn)餐后血糖，防止低血糖。第五十二頁，共八十九頁。拜唐蘋：用藥(yònɡyào)指南及注意事項服藥后立即(lìjí)就餐或與第一口食物一起服用。嚼碎口服降糖效果更好。副作用：腹脹、排氣增多、甚至腹瀉。明顯者藥物減量或停用，一般2～4周逐漸耐受。不增加體重與SU/insulin聯(lián)合應(yīng)用出現(xiàn)低血糖，必須服用葡萄糖而不是蔗糖來糾正。拜唐蘋（阿卡波糖）起始(qǐshǐ)劑量25～50mg,Bid最大劑量100mg，Tid第五十三頁，共八十九頁。α糖苷酶抑制劑——延緩(yánhuǎn)葡萄糖吸收的藥物2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床(línchuánɡ)知識化學(xué)名商品名劑量/片（mg)起始劑量(mg/d）標(biāo)準(zhǔn)劑量最大劑量阿卡波糖拜糖蘋50503次/d1003次/d2003次/d伏格列波糖倍欣0.20.23次/d0.2-033次/d0.33次/d第五十四頁，共八十九頁。54以腸促胰島素為基礎(chǔ)(jīchǔ)的治療第五十五頁，共八十九頁。AdaptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.葡萄糖胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制劑磺脲類雙胍類噻唑烷二酮類藥物格列奈類口服抗糖尿病藥物的主要(zhǔyào)作用位點2型糖尿病的藥物(yàowù)治療（三）臨床(línchuánɡ)知識第五十六頁，共八十九頁。AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.腸促胰島素通過對胰島細(xì)胞(xìbāo)功能的作用調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)活性的

GLP-1和GIP胃腸道腸促胰島素激素釋放胰腺血糖(xuètáng)控制胃腸道alpha細(xì)胞分泌的胰高糖素

(GLP-1)

葡萄糖依賴性增加的胰島素和減少的胰高糖素降低肝糖輸出Alpha細(xì)胞葡萄糖依賴性beta細(xì)胞分泌的胰島素

(GLP-1andGIP)Beta細(xì)胞胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物第五十七頁，共八十九頁。葡萄糖依賴性β細(xì)胞(xìbāo)分泌的胰島素

(GLP-1和

GIP)AdaptedfromBrubakerPL,DruckerDJEndocrinology2004;145:2653–2659;ZanderMetalLancet2002;359:824–830;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia,Saunders,2003:1427–1483.DPP-4抑制劑通過升高2型糖尿病患者

腸促胰島素水平(shuǐpíng)有效控制血糖

α細(xì)胞(xìbāo)分泌的胰高糖素

(GLP-1)

葡萄糖依賴性胃腸道釋放腸促胰島素激素胰腺α-細(xì)胞β-細(xì)胞胰島素促進(jìn)外周葡萄糖攝取攝取食物胃腸道胰島素和胰高糖素降低肝糖輸出腸促胰島素激素失活有效控制血糖DPP-4酶DPP-4抑制劑XDPP-4=dipeptidylpeptidase4第五十八頁，共八十九頁。西格列汀增加(zēngjiā)β細(xì)胞數(shù)量

MuJ,etal.EurJPharmacol.2009.623(1-3):148-154.一項2型糖尿病小鼠模型(móxíng)研究中：胰腺切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色動物(dòngwù)體內(nèi)研究顯示：與格列吡嗪相比，西格列汀促進(jìn)胰島α、β細(xì)胞比例恢復(fù)正常，胰島形態(tài)恢復(fù)正常。減少α細(xì)胞與胰島總面積的比率第五十九頁，共八十九頁。DPP-4抑制劑上市(shàngshì)信息西格列?。ń葜Z維）維格列汀(佳維樂)沙格列?。ò擦桑┯⑽拿鸖itagliptinVildagliptinSaxagliptin公司默沙東NovartisBMS/AZ服藥次數(shù)(天)一次兩次一次用法100mgqd50mgbid5mgqdSFDA批準(zhǔn)200920112011/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm,.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/home/,艾塞那肽的抗糖病機(jī)制(jīzhì)及臨床應(yīng)用進(jìn)展中國新藥與臨床雜志2011,30(6):407；中國醫(yī)學(xué)論壇報20110908C13第六十頁，共八十九頁。利格列汀單一劑量(jìliàng)用于治療2型糖尿病歐唐寧?是目前(mùqián)唯一沒有肝腎功能使用限制的DPP-4抑制劑1-4腎功能肝功能DPP-4抑制劑輕度（CrCl≥50ml/min)中度（CrCl≥30-<50ml/min)重度/ESRD（CrCl<30ml/min)輕/中度重度歐唐寧?√√√√√西格列汀2√劑量減半?劑量√缺乏臨床數(shù)據(jù)維格列汀3√不推薦使用不推薦使用不能使用不能使用沙格列汀4√不推薦使用不推薦使用中度慎用不推薦使用ESRD=終末期腎病(shènbìnɡ)1.利格列汀片說明書2.鹽酸西格列汀片說明書3.維格列汀片說明書4.沙格列汀片說明書第六十一頁，共八十九頁。諾和力?(利拉魯肽)每日注射(zhùshè)1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達(dá)13小時，降糖作用>24小時-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽第六十二頁，共八十九頁。GLP-1對人體具有(jùyǒu)多重直接的生理作用肝糖(ɡāntánɡ)輸出胃腸運動(yùndòng)*動物試驗認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦胰島素分泌(葡萄糖依賴性)β細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌(α細(xì)胞，葡萄糖依賴性)胰島素合成β細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟第六十三頁，共八十九頁。胰島素分泌(fēnmì)率(pmol/kg/min)時間(shíjiān)(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)控制血糖(xuètáng)濃度mmol/L(mg/dL)利拉魯肽(n=11)安慰劑(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128

利拉魯肽低血糖時不刺激胰島素分泌數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差第六十四頁，共八十九頁。利拉魯肽在低血糖時不抑制(yìzhì)胰高糖素分泌Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.對應(yīng)的血糖平臺(píngtái)水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重(tǐzhòng)7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1

利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素(pq/ml)分鐘06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)數(shù)據(jù)為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差第六十五頁，共八十九頁。諾和力使用(shǐyòng)簡單方便每日應(yīng)用一次，治療劑量(jìliàng)固定可在任意時間注射，與進(jìn)餐無關(guān)根據(jù)(gēnjù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書第六十六頁，共八十九頁。百泌達(dá)：起始(qǐshǐ)方便、安全性良好每支預(yù)充筆可使用一個月每天給藥2次，給藥時間為2頓主餐前1小時內(nèi)無需根據(jù)進(jìn)餐量或運動量調(diào)整(tiáozhěng)劑量無需額外監(jiān)測血糖第六十七頁，共八十九頁。GLP-1全面應(yīng)對T2DM治療(zhìliáo)的挑戰(zhàn)葡萄糖濃度(nóngdù)依賴性降糖降低(jiàngdī)體重降低收縮壓直接保護(hù)β細(xì)胞血糖控制體重心血管作用β細(xì)胞功能LIRA-2011-29第六十八頁，共八十九頁。以胰島為靶點的2類藥物比較(bǐjiào)磺脲類腸促胰島激素類發(fā)明時間1956年2006年靶點胰島β細(xì)胞胰島α細(xì)胞&β細(xì)胞藥理作用刺激β細(xì)胞釋放胰島素增加β細(xì)胞合成與釋放胰島素增加β細(xì)胞數(shù)量減少α細(xì)胞釋放胰高糖素降糖方式非葡萄糖依賴性（非按需）葡萄糖依賴性（按需）臨床特點降糖療效強(qiáng)降糖療效非劣于磺脲低血糖風(fēng)險幾乎無低血糖體重增加不增加體重心血管風(fēng)險心血管安全胰島衰竭可望延緩病程許曼音主編(zhǔbiān)，糖尿病學(xué)，上海科學(xué)技術(shù)出版社，2008年，第4版第六十九頁，共八十九頁。70降糖效果(xiàoguǒ)比較干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)二甲雙胍1-2胰島素1.5-3.5磺脲類1-2格列奈類0.5-1.5噻唑烷二酮類0.5-1.4GLP-1類似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8DPP-4抑制劑0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.第七十頁，共八十九頁。

中國(zhōnɡɡuó)2型糖尿病的控制目標(biāo)第七十一頁，共八十九頁。

病例(bìnglì)1男性(nánxìng)，45歲多尿、多飲、體重減輕8年第七十二頁，共八十九頁。病史(bìnɡshǐ)簡介8年前，診為“2型糖尿病”，予“拜唐蘋50mgtid”，監(jiān)測(jiāncè)FBG7-8mmol/L，2hBG9-10mmol/L；6年前，改為(ɡǎiwéi)“格華止”聯(lián)合“諾和龍1mgtid”，監(jiān)測FBG

7-8mmol/L，2hBG

9-11mmol/L；3年前，改為“格華止”聯(lián)合“亞莫利3mgqd”口服，期間偶有低血糖反應(yīng)，監(jiān)測空腹血糖8-9mmol/L，餐后血糖9-11mmol/L；第七十三頁，共八十九頁。

既往(jìwǎnɡ)史脂肪肝病史3年；高脂血癥病史2年；個人(gèrén)史吸煙病史10年，每天3-4支；家族史有糖尿病、高血壓病、冠心病家族史；第七十四頁，共八十九頁。體格檢查

H178cmW75kg（最高：83kg）

BMI23.7kg/m2Wc88cm

BP100/70mmHg

心肺(xīnfèi)（-）

；

雙側(cè)足背動脈搏動(bódòng)有力，音叉震動覺正常，10g尼龍絲試驗陰性。

第七十五頁，共八十九頁。

入院后化驗(huàyàn)與檢查T-CHO5.04mmol/L,TG2.02mmol/L,LDL-C2.90mmol/L,HDL-