第四章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

教學(xué)內(nèi)容：

一、解熱鎮(zhèn)痛藥二、非甾體抗炎藥三、抗痛風(fēng)藥學(xué)習(xí)目標：

一、掌握阿司匹林、對乙酰氨基酚、第一頁，共一百二十六頁。安乃近和貝諾酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)。

二、熟悉羥布宗、吲哚美鋅、布洛芬和雙氯酚酸鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。了解吡羅昔康、別嘌醇和丙黃舒的結(jié)構(gòu)特點及主要理化性質(zhì)。教學(xué)重點：分析阿司匹林、對乙酰第二頁，共一百二十六頁。氨基酚、安乃近和貝諾酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點分析與之相關(guān)的理化性質(zhì)。

解熱鎮(zhèn)痛藥:是指能使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常,同時又具有中等強度鎮(zhèn)痛作用的藥物,其中大多數(shù)藥物還兼有抗炎、抗風(fēng)濕或抗痛風(fēng)的作用。

非甾體抗炎藥大多具有解熱、鎮(zhèn)痛的作用，但在臨床上主要作為抗炎和抗風(fēng)濕藥物使用。第三頁，共一百二十六頁。第一節(jié)

解熱鎮(zhèn)痛藥第四頁，共一百二十六頁。鎮(zhèn)痛作用

該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，其作用部位在外周，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。第五頁，共一百二十六頁?？寡鬃饔么蠖鄶?shù)有抗炎作用，除乙酰苯胺類藥物外。對風(fēng)濕病、通風(fēng)能減輕其疼痛癥狀。不能根治,不能阻止疾病發(fā)展。第六頁，共一百二十六頁。作用使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常消除疼痛（如：頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等），鈍痛作用機制--花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛第七頁，共一百二十六頁。致痛物質(zhì)H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經(jīng)末梢，導(dǎo)致疼痛致炎物質(zhì)解熱、鎮(zhèn)痛、消炎第八頁，共一百二十六頁。區(qū)別第九頁，共一百二十六頁。嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制:作用于阿片受體抑制PG的生物合成適應(yīng)癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛第十頁，共一百二十六頁。吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類第十一頁，共一百二十六頁。1、水楊酸類

植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。

1838年，人們從植物中提取分離到水楊酸苷，并經(jīng)過水解、氧化后得到水楊酸。第十二頁，共一百二十六頁。

1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。

1875年巴斯（Buss）首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。第十三頁，共一百二十六頁。

1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。

1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1898年）由德國化學(xué)家霍夫曼合成了比水楊酸鈉毒性小的乙酰水楊酸，又名阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。阿司匹林是一個優(yōu)良解熱鎮(zhèn)痛、第十四頁，共一百二十六頁。及抗風(fēng)濕病藥物，而且還發(fā)現(xiàn)有抗血栓形成的新用途，為臨床常用藥物。

對水楊酸進行一系列的結(jié)構(gòu)修飾，可制成各種鹽、酰胺、酯等。目前應(yīng)用于臨床的主要有：COO-OCOCH3[]·H3N-CH（CH2）4NH3|COO-+賴氨匹林第十五頁，共一百二十六頁。阿司匹林鋁（4-4）、乙氧酰氨（4-5）、貝諾酯（撲炎痛，4-6）等。

結(jié)構(gòu)改造后的藥物，增強了解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風(fēng)濕的作用，減小了對胃的刺激性。例如：5-對氟苯基乙酰水楊酸對乙酰水楊酸5位上的H原子被F基團取代后，可以明顯增強鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，對胃腸道刺激性也進一步減弱。（見圖（4-7）第十六頁，共一百二十六頁。

2、乙酰苯胺類乙酰苯胺曾以“退熱冰”的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，退熱好，但連續(xù)或大劑量使用后易中毒，會導(dǎo)致高鐵血紅蛋白癥，毒性較大，臨床上已停止使用。第十七頁，共一百二十六頁。在研究苯胺和乙酰苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性仍較大，無臨床使用價值。通過對氨基酚藥物結(jié)構(gòu)中氨基的乙酰化修飾后得到了對乙酰氨基酚（撲熱息痛，4-9）。結(jié)構(gòu)如下：第十八頁，共一百二十六頁。解熱鎮(zhèn)痛作用較強，毒副作用較小。將對氨基酚的羥基醚化，合成制得對乙酰氨基酚的衍生物對乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，4-10）。結(jié)構(gòu)為：自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視第十九頁，共一百二十六頁。網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復(fù)方制劑的使用。利用前藥原理，將阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)上的羧基與對乙酰氨基酚上的酚羥基形成酯，稱為貝諾酯。在體內(nèi)酯鍵水解，還原為阿司匹林和對乙酰氨基酚發(fā)揮各自的療效果，同時還具有協(xié)同作用。減輕了對胃黏第二十頁，共一百二十六頁。膜的刺激性，對治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及解熱鎮(zhèn)痛有效。3、吡唑酮類

吡唑酮類藥物臨床上一般用于高熱病人，具有良好的抗炎、抗風(fēng)濕的作用。

1884年合成安替比林-研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物安替比林。NNOH3CC3H第二十一頁，共一百二十六頁。

在安替比林分子中引入二甲氨基合成得到氨基比林–受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)。解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林優(yōu)–但作用稍慢。結(jié)構(gòu)如下：CH3H3CH3CCH3第二十二頁，共一百二十六頁。

曾廣泛用于臨床–鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與安替比林和水楊酸鈉相似，氨基比林和安替比林都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等–各國相繼淘汰。

在氨基比林的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近–主要用于解熱毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑。H3CCH3CH3第二十三頁，共一百二十六頁。發(fā)現(xiàn)-保泰松1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)第二十四頁，共一百二十六頁。毒副作用較大–胃腸道副作用及過敏反應(yīng)–對肝臟及血象有不良的影響第二十五頁，共一百二十六頁。發(fā)現(xiàn)—羥布宗1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗–具有消炎抗風(fēng)濕作用–毒性低，副作用小第二十六頁，共一百二十六頁。吡唑酮類藥物研究發(fā)現(xiàn)的過程小結(jié)：安替比林→安乃近羥布宗↓↓→氨基比林第二十七頁，共一百二十六頁。二、穩(wěn)定性

阿司匹林化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，穩(wěn)定性較差，容易水解。在干燥空氣中穩(wěn)定性較好，遇濕氣即緩慢水解生成水楊酸和醋酸。本品的水解產(chǎn)物水楊酸，由于分子中含有酚羥基，在空氣中容易被氧化而逐漸變?yōu)榈S、紅棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化變色，堿、日光照射、升高溫度、微量的重金屬第二十八頁，共一百二十六頁。離子均可加快氧化反應(yīng)的進行。對乙酰氨基酚在空氣中比較穩(wěn)定，在水溶液中的穩(wěn)定性與溶液在pH值密切相關(guān)。

安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液顏色將逐漸變?yōu)辄S色?？諝庵械难酢⒐饩€、溫度、pH值、微量重金屬離子等可以加快氧化分解反應(yīng)的進行。

本品應(yīng)在陰涼、干燥、無空氣的容器中貯存。在制備注射液時，需用新鮮注射用水配制并添加適量的抗氧劑、然后通入第二十九頁，共一百二十六頁。惰性氣體保護。三、典型藥物

（一）、阿司匹林（Aspirin）

2-(乙酰氧基)苯甲酸、乙酰水楊酸第三十頁，共一百二十六頁。

白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或綠反氯仿，微溶于水或無水乙醚；能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液。1、水楊酸的合成

+CH3COOH

無水操作反應(yīng)終點控制：Fe3+第三十一頁，共一百二十六頁。2、性質(zhì)

水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。

本品的NaOH或Na2CO3溶液，加熱、放冷后，用酸酸化，析出水楊酸的白色沉淀，并產(chǎn)生醋酸的臭氣。反應(yīng)為：第三十二頁，共一百二十六頁。+H2O→COO

HOH+CH3COOH利用酯鍵易水解的性質(zhì)，可供本品的鑒別和制劑的含量測定。反應(yīng)如下：+Na2CO3

→COO

NaOH+CH3COONa△第三十三頁，共一百二十六頁。COO

NaOH+H2SO4→2COO

HOH2↓+Na2SO4CH3COONa+H2SO4→CH3COOH+NaHSO4

分子結(jié)構(gòu)中無游離酚羥基，遇FeCl3試液不發(fā)生反應(yīng)。其水溶液加熱或久置以后，由于部分水解產(chǎn)生水楊酸，若遇FeCl3試液，生成紫堇色的配位化合物。+Fe3+

→紫堇色第三十四頁，共一百二十六頁。COO

NaOH+H2SO4→2COO

HOH2↓+Na2SO4CH3COONa+H2SO4→CH3COOH+NaHSO4

分子結(jié)構(gòu)中無游離酚羥基，遇FeCl3試液不發(fā)生反應(yīng)。其水溶液加熱或久置以后，由于部分水解產(chǎn)生水楊酸，若遇FeCl3試液，生成紫堇色的配位化合物。3、主要雜質(zhì)及檢查

游離水楊酸、酚類、酯類。第三十五頁，共一百二十六頁。例如：

紫堇色+Fe3+→水楊酸和、酚第三十六頁，共一百二十六頁。

酯類不溶第三十七頁，共一百二十六頁。水楊酸氧化成醌類物質(zhì)——導(dǎo)致阿司匹林成品變色[O][O]黃色+藍至黑色第三十八頁，共一百二十六頁。副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。第三十九頁，共一百二十六頁。

“阿斯匹林哮喘”某些哮喘患者服用后可產(chǎn)生。原因與抑制PG合成有關(guān)?；ㄉ南┧嵊卸l代謝途徑：一是通過環(huán)氧酶合成PG，另一是通過脂氧化酶生成白三烯，具有收縮支氣管平滑肌的作用，當PG↓時，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢→哮喘。第四十頁，共一百二十六頁。本品水解的產(chǎn)物水楊酸其分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，易被空氣中的氧氧化，因此，在選擇劑型時，通常選擇其固體制劑如：片劑等。在制劑中常添加一些有機酸（如：酒石酸、枸櫞酸）作穩(wěn)定劑，防止其水解、氧化變質(zhì)。第四十一頁，共一百二十六頁。4、臨床應(yīng)用

具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風(fēng)濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風(fēng)濕熱及活動型風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。

第四十二頁，共一百二十六頁。1.胃腸道反應(yīng)

——惡心、嘔吐、加重誘發(fā)潰瘍

1)酸性較強直接刺激胃粘膜引起；

2)長期使用引起胃粘膜損傷→誘發(fā)和加重潰瘍→潰瘍者禁用。

2.凝血障礙

有出血傾向、肝功能障礙、血友病、低凝血酶原血癥、VK缺乏者禁用。

3.過敏反應(yīng)

偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克

〔不良反應(yīng)〕第四十三頁，共一百二十六頁。

4.水楊酸反應(yīng)劑量過大（5g/日）出現(xiàn)，有頭痛、旋暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力障礙，是中毒的表現(xiàn)，嚴重者有過度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯亂，應(yīng)立即停藥。

5.瑞夷（Reye）綜合征在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年服用易發(fā)生，表現(xiàn)為驚厥、嘔吐、譫妄及昏迷等，少見但可致死。水痘或流行性感冒等病毒性感染者應(yīng)慎用阿司匹林，可用撲熱息痛代替。第四十四頁，共一百二十六頁。（三）構(gòu)效關(guān)系1.水楊酸陰離子是活性必要結(jié)構(gòu)。2.酸性，保持鎮(zhèn)痛作用，抗炎活性。3.–COOH，-OH位置有變，活性消失。第四十五頁，共一百二十六頁。（二）、對乙酰氨基酚（Paracetamol）

N-(4-羥基苯基)乙酰胺醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學(xué)名：1、理化性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，微帶酸性，第四十六頁，共一百二十六頁。無臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮；熔點168～1720C。（1）、穩(wěn)定性

空氣中很穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。第四十七頁，共一百二十六頁。（2）、水解性

結(jié)構(gòu)中具有酰胺鍵，在酸性或堿性介質(zhì)中水解生成對氨基酚和醋酸。H+/OH-+H2ONH2

+CH3COOH|能發(fā)生芳香第一胺的反應(yīng)。在酸性條件下，與亞硝酸鈉試液作用生成重氮鹽，再第四十八頁，共一百二十六頁。加入堿性β-苯酚試液，生成猩紅色的偶氮化合物。（3）、鑒別反應(yīng)-1

水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍紫色。第四十九頁，共一百二十六頁。鑒別反應(yīng)-2

芳伯胺特征反應(yīng)其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色。第五十頁，共一百二十六頁。2、合成：主要有三種方法。雜質(zhì)，對氨基酚（1）、以硝基苯酚鈉為原料合成NaONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH第五十一頁，共一百二十六頁。

（2）、以對硝基氯為原料ClNO2HONO2H2NOHCH3COOHNaOHH2SO4FeH+H2NNHCOCH3第五十二頁，共一百二十六頁。（3）、以苯酚為原料|OHNaNO2H2SO4|OHNO|400C-450C

Na2S

H2SO4|ONaNH2||OHNH2|（CH3CO）2O，CH3COOH100OC-1500C|OHNHCOCH3|第五十三頁，共一百二十六頁。4、臨床應(yīng)用

本品為解熱鎮(zhèn)痛，主要用于發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛等，尤其適宜兒童應(yīng)用，但無抗炎和抗風(fēng)濕作用。常作為復(fù)方感冒藥中的成分之一，以可單獨使用，如制成單方的片劑，膠囊劑、栓劑。

第五十四頁，共一百二十六頁。（三）、安乃近（Metamizolesodium）

H3CCH3CH3.H2O1、理化性質(zhì)

白色或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭、味微苦；易溶于水，

第五十五頁，共一百二十六頁。略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚、氯仿。水溶液顯弱酸性，久置后，因其氧化分解，溶液逐漸變黃。與稀鹽酸共熱則分解產(chǎn)生氧化硫和甲醛的特臭。

2、鑒別反應(yīng)本品與稀鹽酸溶液中加入次氯酸鈉，經(jīng)過水解、氧化、顯藍色，并瞬間消失；加熱煮沸后逐漸變?yōu)辄S色。第五十六頁，共一百二十六頁。與碘試液作用，側(cè)鏈N-亞基磺酸鈉還原性，可發(fā)生水解氧化，生成4-（甲氨基）安替比林和硫酸。

3、臨床應(yīng)用主要為解熱藥，可用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、急性關(guān)節(jié)炎等。（四）、貝諾酯

|O|C‖O|H3C|‖CO|O||NH\‖co|CH3第五十七頁，共一百二十六頁。

本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭、無味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇，微溶于甲醇或乙醇；熔點177～1810C。理化性質(zhì)

化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在酸性或堿性條件下共熱煮沸時，均易水解。在酸性條件下，中解產(chǎn)物為對氨基酚水楊酸。

臨床應(yīng)用：為解熱、消炎鎮(zhèn)痛藥，主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他發(fā)熱所致的疼第五十八頁，共一百二十六頁。痛。對胃無刺激性，安全范圍大，使用方便，尤其適用于兒童及老年患者服用。第五十九頁，共一百二十六頁。第二節(jié)

非甾類抗炎藥炎癥：機體對感染的一種防御機制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛、發(fā)熱等第六十頁，共一百二十六頁。

非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等。

此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥。抗炎作用機制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。第六十一頁，共一百二十六頁。一、抗炎藥物的簡介始于19世紀末水楊酸鈉的使用，阿司匹林一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展第六十二頁，共一百二十六頁。

由于非甾體抗炎藥具有安全范圍大，毒副作用小，不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在臨床被廣泛用于治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。

二、抗炎藥物的分類

常用非甾體抗炎藥根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)主要分為以下六個結(jié)構(gòu)類型。第六十三頁，共一百二十六頁。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為六個結(jié)構(gòu)類型：第六十四頁，共一百二十六頁。（一）、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。第六十五頁，共一百二十六頁。

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松。羥布宗也具有消炎抗風(fēng)濕作用，且毒性較低，副作用較小。

第六十六頁，共一百二十六頁。能烯醇化的-二酮是必要結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。此類化合物的活性與酸性密切相關(guān)4位上的H帶來了藥物的酸性2134512345第六十七頁，共一百二十六頁。酸度↑，抗炎活性↓，排尿酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄劑，抗痛風(fēng)

3,5-吡唑二酮類藥物發(fā)揮抗炎抗風(fēng)濕作用，必須有適宜的酸性。3535第六十八頁，共一百二十六頁。

羥布宗（Oxyphenbutazone）

羥基保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮12345第六十九頁，共一百二十六頁。

研究發(fā)現(xiàn)過程-小結(jié)

→→→→第七十頁，共一百二十六頁。理化性質(zhì)

白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦；幾乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸鈉和氫氧化鈉試液中；熔點960C。345第七十一頁，共一百二十六頁。

酸性

3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系，二羰基增強4-位的氫原子酸性。易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第七十二頁，共一百二十六頁。鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)

與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀第七十三頁，共一百二十六頁。臨床應(yīng)用

主要用于治療風(fēng)濕、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及強直性脊椎炎等。（二）、吲哚乙酸類

在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，第七十四頁，共一百二十六頁。

而風(fēng)濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺12345671234567第七十五頁，共一百二十六頁。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。

吲哚美辛抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第七十六頁，共一百二十六頁。結(jié)構(gòu)改造

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團?；綄ξ坏?Cl可被取代。齊多美辛吲哚美辛→33第七十七頁，共一百二十六頁。舒林酸體外無活性，在體內(nèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好；5-位的甲氧基可被-F取代吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替1515第七十八頁，共一百二十六頁。吲哚美辛（Indomethacin）

消炎痛2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基--1H-吲哚-3-乙酸1354\第七十九頁，共一百二十六頁。發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)之一。

5-羥色胺的體內(nèi)生物來源與色氨酸有關(guān)–發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高第八十頁，共一百二十六頁。發(fā)現(xiàn)對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到吲哚美辛。第八十一頁，共一百二十六頁。發(fā)現(xiàn)不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝偶然性消炎痛的出現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎第八十二頁，共一百二十六頁。作用機理不是對抗5-羥色胺而是抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成第八十三頁，共一百二十六頁。合成第八十四頁，共一百二十六頁。理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)第八十五頁，共一百二十六頁。酸性pKa=4.5–幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液第八十六頁，共一百二十六頁。水解性可被強酸或強堿水解

–水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感第八十七頁，共一百二十六頁。鑒別反應(yīng)本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色第八十八頁，共一百二十六頁。臨床作用強力的鎮(zhèn)痛消炎藥，不良反應(yīng)較多。解熱作用強于阿司匹林和對乙酰氨基酚；鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；強直性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎等。毒副作用較嚴重。第八十九頁，共一百二十六頁。三、苯乙酸類

雙氯芬酸鈉（Ibuprofen）CH2COONaNHClCl雙氯滅痛2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉；第九十頁，共一百二十六頁。白色或類白色結(jié)晶性粉末，有引濕性和刺鼻感；易溶于乙醇，略溶于水，不溶于氯仿；熔點283～2850C，游離酸的熔點為156～1580C。

本品熾灼后顯氯的性質(zhì)反應(yīng)。第九十一頁，共一百二十六頁。

抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍；藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第九十二頁，共一百二十六頁。抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種作用機制

主要用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛和神經(jīng)炎及各種原因引起的發(fā)熱。臨床作用第九十三頁，共一百二十六頁。合成

第九十四頁，共一百二十六頁。代謝第九十五頁，共一百二十六頁。四、芳基烷酸類是一大類藥物，已上市的藥物有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬第九十六頁，共一百二十六頁。20世紀60年代發(fā)現(xiàn)，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性作用增強副作用降低第九十七頁，共一百二十六頁。構(gòu)效關(guān)系

S構(gòu)型引入甲基或乙基非共平面間位F，Cl，活性增強對位可以取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等第九十八頁，共一百二十六頁。布洛芬（Ibuprofen）

手性中心具有光學(xué)活性，臨床使用消旋體異丁苯丙酸2-（4-異丁基苯基）丙酸第九十九頁，共一百二十六頁。白色結(jié)晶性粉末，有特異臭，無味；幾乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮或氯仿，易溶于碳酸鈉和氫氧化鈉溶液，熔點74.5～77.50C。理化性質(zhì)分子中含有羧基，能在氯化砜試液的作用下，與乙醇反應(yīng)生成酯；再在堿溶液中與鹽酸羥胺試液作用，生成羥肟酸，然后在酸性條件下加入FeCl3試液，生成紅色至暗紫色的羥肟鐵。第一百頁，共一百二十六頁。合成

第一百零一頁，共一百二十六頁。Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合形成α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)，稱為達參斯反應(yīng)。又稱縮水甘油酸酯反應(yīng)。第一百零二頁，共一百二十六頁。

臨床應(yīng)用：消炎鎮(zhèn)痛藥。主要用于治療風(fēng)濕及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風(fēng)、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎，及紅斑性狼瘡等。第一百零三頁，共一百二十六頁。五、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強第一百零四頁，共一百二十六頁。吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩昔康（Tenoxicam）第一百零五頁，共一百二十六頁。吡羅昔康Piroxicam炎痛昔康第一百零六頁，共一百二十六頁。結(jié)構(gòu)與命名2-甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第一百零七頁，共一百二十六頁。類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，無味；幾乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于堿；熔點198～2020C，熔融時同時分解。理化性質(zhì)顯兩性。分子中的烯醇式羥基顯酸性，同時含有吡啶環(huán)，呈堿性。鑒別反應(yīng)

氯仿溶液遇三氯化鐵試液，顯玫瑰紅色。第一百零八頁，共一百二十六頁。合成

第一百零九頁，共一百二十六頁。體內(nèi)代謝第一百一十頁，共一百二十六