慢性病毒性肝炎抗病毒治療進展

慢性病毒性肝炎抗病毒治療

第1頁，共37頁。乙型肝炎抗病毒治療進展慢乙肝的治療目標第2頁，共37頁。全球HBV感染的流行情況WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:HepatitisB慢性乙肝是一種全球流行的傳染病，全球HBV感染者約3.5億人，是全球肝病病發(fā)病和死亡的首要原因。第3頁，共37頁。我國HBV感染的流行情況我國是HBV感染的中度流行區(qū)。2008年4月21日衛(wèi)生部公布：全國1～59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。第4頁，共37頁。我國HBV感染的流行情況

1992年我國HBV感染的流行病學調查，HBsAg的流行率為9.75%(2008年為7.18%），約1.2億人,其中慢性乙肝病人約2000萬~3000萬人。HBV感染易發(fā)展為慢性肝炎，如不積極治療易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭及肝癌，治療困難，病死率高，因而慢乙肝的治療非常重要。第5頁，共37頁。乙肝疫苗預防接種顯著減少傳播12345678024681012HBsAg陽性率(%)1.01.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10歲以下兒童HBsAg陽性率1992、2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查2006年齡(歲)第6頁，共37頁。2008年4月21日衛(wèi)生部疾病預防控制局發(fā)布12億×9.75%=1.17億13億×9.75%=1.27億13億×7.18%=0.93億1.27億－0.93億≈3000萬一級預防:乙肝疫苗接種顯著減少乙肝病毒攜帶者第7頁，共37頁。WHOandCDCfactsheets,/vaccines/en/hepatitisb.shtml.AccessedMay,2004.KewMC.ViralHepatitis&LiverDisease,2004.世界上有20億人感染過乙肝病毒中國有7億人感染過乙肝病毒世界上有3.5億乙肝病毒攜帶者中國約有1億乙肝病毒攜帶者乙型肝炎在中國是嚴重的疾病.在全球慢乙肝攜帶者和因乙型肝炎死亡者中

超過三分之一發(fā)生在中國.感染攜帶者死亡中國每年有28萬人死于乙肝世界上每年有100萬人死于乙肝1992and2006NationalSurveyonHBVPrevalence,

ChinaChineseHealthStatisticalDigest,2005.2慢性乙型肝炎給中國帶來了極大的疾病負擔中國中國中國第8頁，共37頁。

慢性乙型肝炎的治療目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減少肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。

中國慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療目標第9頁，共37頁。慢性乙型肝炎的治療主要包括：

抗病毒免疫調節(jié)抗炎保肝抗肝纖維化對癥治療

其中抗病毒治療是關鍵；只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。

中國慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療第10頁，共37頁。慢乙肝的治療(AASLD)治療目標達到HBV復制持續(xù)抑制肝病好轉最終目標阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌第11頁，共37頁。亞太肝病研究學會(APASL)慢性乙型肝炎處理共識：治療的根本目標是清除或永久性抑制HBV，從而降低病毒的致病性和感染性，減輕或抑制肝臟的壞死性炎癥。治療的關鍵是持續(xù)抑制病毒，減輕或防止肝細胞損傷和疾病進展。第12頁，共37頁。

AASLD（2007）APASL（2008）EASL（2009）

HBeAg（+）

HBeAg血清學轉換HBeAg血清學轉換HBsAg轉陰（理想）HBeAg血清轉換（滿意）

HBeAg（-）

HBsAg轉陰HBVDNA轉陰HBsAg轉陰（理想）伴ALT復常HBVDNA轉陰（其次）

各指南推薦的治療終點第13頁，共37頁。REVEAL研究：高HBVDNA水平

與HCC的累積發(fā)生率相關ChenCJetal.JAMA.2006;295(1):65.肝細胞癌的累積發(fā)病率%14121086420012345678910111213隨訪年數(shù)基線HBVDNA水平,拷貝/毫升>1百萬100000-99999910000-99999300-9999<300HBeAg陰性ALT正常且無肝硬化人群(n=2925)第14頁，共37頁。ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.前瞻性隊列研究，3653例HBsAg（＋）觀察者，隨訪11年持續(xù)高HBVDNA與HCC風險增加相關

*Coxproportionalhazardsmodels.Riskisrelativeto<104copies/mLatentry/nottestedatfollow-up.

Dataadjustedforsex,age,cigarettesmoking,andalcoholconsumption.HBVDNA(copies/mL)AdjustedHazardRatio*forHCC(95%CI)Low<104Mid104-105High≥105High≥105High≥105High≥105DNAatentry:DNAatfollow-up:0481216n=146120537

第15頁，共37頁。高HBVDNA水平與肝硬化風險增加相關IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130:678-686調查1991-1992年臺灣3582例沒有治療的HBV患者，隨訪11年

基線

HBVDNA與肝硬化發(fā)生率關系:所有參與者

(N=3582)5040302010023.536.2<300300-999910,000-99,999100,000-999,999≥1,000,000基線HBVDNA(copies/mL)13年隨訪肝硬化累計發(fā)生率

(%)第16頁，共37頁。對照組無血清學轉換對照組血清學轉換Lin,etal.J

Hepatology2007;46:45-52.治療組無血清學轉換治療組血清學轉換*p=0.031無血清學轉換對照組vs.血清學轉換對照組

?p=0.023無血清學轉換對照組vs.血清學轉換治療組

p=0.065

無血清學轉換對照組vs.無血清學轉換治療組?

*HBeAg血清學轉換能

顯著降低慢乙肝患者肝硬化發(fā)生率233例IFN治療患者和基線匹配的233例無治療的對照組患者15年長期隨訪研究第17頁，共37頁。對照組IFN治療組HBeAg血清學轉換無HBeAg血清學轉換HBeAg血清學轉換無HBeAg血清學轉換數(shù)目86147115118隨訪均值，標準差

(年)6.4(3.2)5.8(2.9)7.0(3.3)6.7(3.0)肝細胞癌發(fā)生2(2.3%)#14(9.5%)0*5(4.2%)?*p=0.003無血清學轉換對照組vs.血清學轉換治療組#p=0.009無血清學轉換對照組vs.血清學轉換對照組?p=0.087無血清學轉換對照組vs.無血清學轉換治療組Lin,etal.JHepatology2007;46:45-52.HBeAg血清學轉換

顯著降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生率233例IFN治療患者和基線匹配的233例無治療的對照組患者15年長期隨訪研究第18頁，共37頁。40歲前實現(xiàn)HBeAg血清學轉換的患者

肝硬化的發(fā)生率顯著降低Chu,etal.JViralHepat.2007;14(3):147-152.對240例基線ALT正常的HBeAg（＋）患者長期隨放研究第19頁，共37頁。1.HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）。2.ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素應＜2×ULN。3.如ALT＜2×ULN，但肝組織學檢查顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死。

中國慢性乙型肝炎防治指南

慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應證第20頁，共37頁。YimJY,LokAS-F.Hepatology.2006;43:S173-S181.Anti-HBeHBeAg前C區(qū)變異免疫耐受E+CHB免疫清除E+CHB無活動攜帶狀態(tài)Resolved,Occult再活動E-CHBChemo-Flare

慢性HBV感染常見的疾病模式ALTHBVDNA第21頁，共37頁。亞洲慢性乙肝患者HBVDNA分布2006年4月-6月對韓國、臺灣和中國的250名醫(yī)生和2499名患者進行調查。WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.第22頁，共37頁。亞洲慢性乙肝患者HBVDNA分布WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.2006年4月-6月對韓國、臺灣和中國的250名醫(yī)生和2499名患者進行調查第23頁，共37頁。亞洲HBeAg陽性患者開始治療時

HBV-DNA水平略高于歐洲患者>9log≤5log患者(%)10%16%27%29%13%5%0%10%20%30%40%50%HBeAg陽性?(亞洲,n=635)?此結果僅針對單純感染HBV的患者8?≤9log7?≤8log6?≤7log5?≤6log6%29%38%16%8%3%HBeAg-陽性?(歐洲,n=324)ILCWanetal,2008第24頁，共37頁?；颊逪BVDNA檢測不到(%)NA1年結果·病毒學應答HBeAg-陽性HBeAg-陰性Peg-IFN8§LAM1?ADV2?ETV3?LdT1?Peg-IFN4§Peg-IFN

α-2b5§*TDF2?LAM1?ADV6?ETV7?LdT1?*TDF6??QL=<300copies/mL

§QL=<400copiesm/L

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588;

2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129;

6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011?1020;

8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206?1217數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究.設計及入選標準可能有差異第25頁，共37頁。中國的1年臨床研究·病毒學應答*包含HBeAg陽性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster1803.博路定說明書（中國的臨床試驗結果）.HBeAg陽性(87%)和陰性(13%)數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)，非直接對照HBVDNA下降的值Log10123*2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg-陽性HBeAg-陰性第26頁，共37頁。HBeAg陽性患者:國際1年臨床研究顯示

現(xiàn)有抗病毒藥物治療1年HBeAg血清轉換率低于30%HBeAg血清轉換患者(%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN4Peg-IFN

α-2b5只是HBeAg-陽性患者*TDF2ETV3

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588;2.HeathcoteEetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究.設計及入選標準可能有差異第27頁，共37頁。中國的1年臨床研究·血清學應答HBeAg血清轉換,%12,3231.ZengMDetal.Hepatology.2006;44:108-1162.YaoGBetal.JGastroenterolHepatol.2006;21(suppl2):A126.Abstract174.

3.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster180數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)，非直接對照25%15%18%8%051015202530阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定第28頁，共37頁。國際注冊試驗1年的ALT復常率1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588; 2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010; 4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129; 6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011?1020; 8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206?1217HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者ALT復常率第29頁，共37頁。中國的1年臨床研究·組織學應答HEPATOLOGY2007;45:1056-1075數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值)，非直接對照59%53%72%65%38%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定PEG干擾素第30頁，共37頁。1.病毒學應答：血清HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或較基線值下降≥2log10。2.血清學應答：血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換，或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。3.生化學應答：血清ALT恢復正常。4.組織學應答：肝臟組織學檢查炎癥壞死或纖維化程度改善達到規(guī)定值。慢性乙肝抗病毒治療的單項應答第31頁，共37頁。

聯(lián)合應答（binedresponse）：1.完全應答（pleteresponse，CR）：治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出（PCR法）；HBeAg陽性的慢性乙型肝炎HBeAg血清學轉換。2.部分應答（partialresponse，PR）：介于完全應答與無應答之間。3.無應答（non-response，NR）：

未達到以上應答。慢性乙肝抗病毒治療的聯(lián)合應答第32頁，共37頁。

（三）時間順序應答：1.初始或早期應答：治療12周時的應答。2.治療結束時的應答（end-of-treatmentresponse，ETR）：治療結束時的應答。3.持久應答（sustainedresponse。SR）：治療結束后6或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)慢性乙肝抗病毒治療的時間順序應答第33頁，共37頁。4.維持應答（maintainedresponse）：在抗病毒治療期間，HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或ALT正常。5.突破（breakthrough）：治療后達到初始應答，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平重新升高≥1log。6.復發(fā)（relapse）：達到了治療結束時應答，停藥后HBVDNA有重新升高。ALT升高應除外其他因素引起。慢性乙肝抗病毒治療的時間順序應答第34頁，共37頁?；瘜W名