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文檔簡介
食品安全性評價
食品安全性評價主要是闡明某種食品是否可以安全食用,食品中有關(guān)危害成分或物質(zhì)的毒性及其風(fēng)險大小,利用足夠的毒理學(xué)資料確認物質(zhì)的安全劑量,通過風(fēng)險評估進行風(fēng)險控制。食品安全性評價食品安全性評價主要是闡明1第一節(jié)
基本概念一、毒物及毒性
毒物:在一定條件下,較小劑量即能夠?qū)C體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為毒物。毒物可以是固體、液體和氣體,在與機體接觸和進入機體后,能與機體相互作用,發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng),干擾或破壞機體的正常生理功能,引起暫時性或永久性的病理損傷,嚴重的甚至危及生命。
第一節(jié)基本概念一、毒物及毒性2毒性:是指某種物質(zhì)對機體造成損害的能力。物質(zhì)毒性的高低僅具有相對意義,只要達到一定的數(shù)量,任何物質(zhì)對機體都具有毒性。毒性:是指某種物質(zhì)對機體造成損害的能力3第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件4第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件5四、反應(yīng)
反應(yīng)(response)指外源化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變。可分為兩類:
量反應(yīng)(gradedresponse),屬于計量資料,有強度和性質(zhì)的差別,可以某種測量數(shù)值表示。如有機磷農(nóng)藥抑制血中膽堿脂酶活性,其程度可用酶活性單位的測量值表示。
質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse),屬于計數(shù)資料,沒有強度的差別,不能以具體的數(shù)值表示,而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示,如死亡或存活、患病或未患病等。四、反應(yīng)反應(yīng)(response)指外源化6劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系是指不同劑量的毒物與其引起的反應(yīng)(某個體生物學(xué)改變強度或某一群體中反應(yīng)的發(fā)生率)之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系可用曲線來表示,即以表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標,以劑量為橫坐標,繪制散點圖所得的曲線,主要有直線型、拋物線型、S形曲線等。S形曲線在劑量與反應(yīng)關(guān)系中較為常見。劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系是指不同劑量的毒物與7第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件81、最大無作用劑量
最大無作用劑量(NOAEL或MNL)即在一定時間內(nèi),一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,根據(jù)現(xiàn)今的認識水平,用最靈敏的實驗方法和觀察指標,未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。
五、描述毒性的常用指標
1、最大無作用劑量五、描述毒性的常用指標9最大無作用劑量是評定外來化合物對機體有無損害作用的主要依據(jù)。以此為基礎(chǔ)可制定某一外來化合物的每日允許攝入量(ADI)和最高允許濃度(MAC)。最大無作用劑量是評定外來化合物對機體有無損害作用的主要依據(jù)。102、最小有作用劑量
最小有作用劑量(LOAEL)又稱為閾劑量,即在一定時間內(nèi),某種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,能使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。
2、最小有作用劑量最小有作用劑113、每日允許攝入量每日允許攝入量(Acceptabledailyintake,ADI)是指正常成人每日攝入某物質(zhì)直至終生,而未檢測到任何損害時的最高劑量。可以表示為mg/(kg·d)3、每日允許攝入量每日允許攝入量(Accepta124、安全系數(shù)
安全系數(shù)(safetyfatcor)是根據(jù)最大無作用劑量(NOAEL)計算每日容許攝入量(ADI)時所用的系數(shù)。4、安全系數(shù)安全系數(shù)(safetyfatcor13第二節(jié)食品安全性毒理學(xué)評價
關(guān)于食品安全性毒理學(xué)評價我國有具體的規(guī)定。我國從1980年開始,提出了食品安全性評價的程序問題。1983年我國衛(wèi)生部頒布《食品安全性毒理學(xué)評價程序(試行)》,直到1994年由衛(wèi)生部頒發(fā)了《食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》標準(GB15193.1~15193.19-94)。第二節(jié)食品安全性毒理學(xué)評價關(guān)于食14目前我國現(xiàn)行的對食品安全性評價的方法和程序也還是按照傳統(tǒng)的毒理學(xué)評價程序:即初步工作、急性毒性試驗、遺傳毒理學(xué)試驗、亞慢性毒性試驗(9d喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗)、慢性毒性試驗(包括致癌試驗)(GB15193.1-94)。目前我國現(xiàn)行的對食品安全性評價的方法和程15
我國食品安全性毒理學(xué)評價程序中對于不同受試物應(yīng)進行幾個階段試驗原則規(guī)定為:①凡屬我國創(chuàng)新的物質(zhì),特別是其化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能的,或產(chǎn)量大、使用面廣、攝入機會多的,必須進行全部四個階段的毒性試驗;我國食品安全性毒理學(xué)評價程序中對于不同16②凡屬與已知物質(zhì)(指經(jīng)過安全性評價并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物,則可進行前三階段試驗,并按試驗結(jié)果判斷是否需要進行第四階段試驗;②凡屬與已知物質(zhì)(指經(jīng)過安全性評價并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基17③凡屬已知的化學(xué)物質(zhì),世界衛(wèi)生組織對其已公布每日允許攝入量的,同時能證明我國產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致,則可先進行第一、第二階段試驗。如果產(chǎn)品質(zhì)量或試驗結(jié)果與國外資料一致,一般不要求進行進一步的毒性試驗,否則還應(yīng)該進行第三階段試驗。③凡屬已知的化學(xué)物質(zhì),世界衛(wèi)生組織對其已公布每日允許攝入量的18一、初步工作1、了解受試物的物理、化學(xué)性質(zhì),與受試物類似物或有關(guān)物質(zhì)的毒性資料,以及所獲得樣品的代表性如何,要求受試物能代表人體進食的樣品。2、估計人體可能的攝入量。例如每人每日平均攝入量或某些特殊人群的最高攝入量。一、初步工作1、了解受試物的物理、化學(xué)性質(zhì),與受試物類似物或19
急性毒性試驗是指一次給予受試物或在短期內(nèi)多次給予受試物對機體所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)(中毒或死亡)。1、試驗?zāi)康模?)測定LD50,了解受試物的毒性強度、性質(zhì)和靶器官。(2)為以后的蓄積毒性試驗和亞慢性毒性試驗的劑量選擇和毒性判定指標的選擇提供依據(jù)。二、第一階段:急性毒性試驗急性毒性試驗是指一次給予受試物或在短期內(nèi)多次20
2、試驗動物要求分別用兩種性別的小鼠和/或大鼠進行。3、試驗項目用霍恩氏幾率單位法或寇氏法測定LD50和7d喂養(yǎng)試驗。2、試驗動物要求21(1)LD50
(1)LD50227d喂養(yǎng)試驗是以7d向幾組動物每日分別重復(fù)給予一定劑量,一般可設(shè)3~4個劑量組,在試驗中可得到最小有作用劑量,通過公式即可估計90d或二年喂養(yǎng)試驗的選用劑量。(2)7d喂養(yǎng)試驗7d喂養(yǎng)試驗是以7d向幾組動物每日分別重復(fù)給234、結(jié)果判定(1)LD50或7d喂養(yǎng)試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者,則放棄該受試物用于食品,不再繼續(xù)其他毒性試驗。(2)如大于10倍者,可進行下一階段的毒理學(xué)試驗。(3)凡在10倍左右時,應(yīng)進行重復(fù)試驗,或用另外一種方法驗證。4、結(jié)果判定241、蓄積毒性試驗試驗?zāi)康氖橇私馐茉囄镌隗w內(nèi)的蓄積情況。(1)分類:物質(zhì)蓄積和功能蓄積(2)試驗方法:蓄積系數(shù)法和20天試驗法三、第二階段:遺傳毒性試驗
(蓄積毒性試驗、致突變試驗)1、蓄積毒性試驗三、第二階段:遺傳毒性試驗
(蓄積毒性試驗、25蓄積系數(shù)法原理某物質(zhì)LD50=40mg/kg①40→50%死亡率②10101010……→50%死亡率公式的本質(zhì):實際給予的量與蓄積量(有效量)的比值。根據(jù)K值大小對蓄積毒性進行分級:
K<1高度蓄積;1≤K<3明顯蓄積;3≤K<5中等蓄積;K>5輕度蓄積。K值越大表示蓄積性越弱,K值越小表示蓄積性越強。蓄積系數(shù)法原理公式的本質(zhì):實際給予的量與蓄積量(有效量)的比262、常用的致突變試驗1)細菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗)亦稱鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶回復(fù)突變試驗法?;驹硎且砸环N突變微生物與受試化學(xué)物接觸,并以哺乳動物肝微粒體酶進行代謝活化,如受試物具有致突變性,則可使突變型微生物回復(fù)突變而重新成為野生型微生物。2、常用的致突變試驗1)細菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗)27
突變型
野生型回復(fù)突變正向突變突變型野生型回復(fù)突變正向突變28①小鼠微核試驗微核(Micronucleus)的產(chǎn)生與染色體損傷有關(guān),是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失的整個染色體,在細胞分裂后期遺留在細胞質(zhì)中,末期之后,單獨形成一個或幾個規(guī)則的次核,包含在子細胞的胞質(zhì)內(nèi),因比主核小,故稱微核。(2)小鼠微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗①小鼠微核試驗(2)小鼠微核試驗和骨髓細胞染色體29微核試驗(Micronucleustest,MNT)是觀察受試物能否使細胞產(chǎn)生微核的試驗。其主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。微核試驗(Micronucleustest,MNT)是觀察30微核成因化學(xué)致突變物染色體作用于紡錘絲無著絲點,片或環(huán)整條染色體帶著絲粒的環(huán)和斷片于細胞分裂末期細胞質(zhì)中形成微核微核成因化學(xué)致突變物染色體作用于紡錘絲無著絲點,片或環(huán)整條染31第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件32正染紅細胞嗜多染紅細胞及微核正染紅細胞嗜多染紅細胞及微核33②細胞染色體畸變分析試驗是在體細胞或生殖細胞內(nèi),直接觀察在化學(xué)致突變物作用下,生物細胞染色體所發(fā)生的結(jié)構(gòu)或數(shù)目的改變。一般多以骨髓細胞或外周細胞代表體細胞,以睪丸精原細胞代表生殖細胞。②細胞染色體畸變分析試驗34(3)精子畸形試驗
精子畸形試驗:受試化學(xué)物如能影響實驗動物的精子成熟過程,則可觀察到精子頭部或尾部的形態(tài)異常。(3)精子畸形試驗精子畸形試驗:受試化學(xué)物35(4)顯性致死試驗和程序外DNA修復(fù)合成試驗
顯性致死或顯性致死突變是由于雙親中某一方面的配子(精子或卵子)的染色體畸變,不能與異性生殖細胞結(jié)合,從而使受精卵的發(fā)育中途中斷,或出現(xiàn)受精卵在著床前死亡和胚胎早期死亡。以早期胚胎死亡數(shù)來反映化學(xué)物質(zhì)的致突變作用的強弱,現(xiàn)多采用以孕雌鼠為計數(shù)來計算每一受孕雌鼠的早期死亡胚胎數(shù)表示致突變作用的強弱。
(4)顯性致死試驗和程序外DNA修復(fù)合成試驗36
平均早期胚胎死亡數(shù)=早期胚胎死亡數(shù)/受孕雌鼠數(shù)顯性致突變試驗的特點是哺乳動物以早期胚胎死亡數(shù)為觀察指標,觀察動物的成活情況,方法簡單明確,且不需要復(fù)雜的儀器設(shè)備,但不如細菌回復(fù)突變試驗(Ames法)靈敏,只能反映雄性動物的生殖細胞染色體畸變,不能檢出基因突變。平均早期胚胎死亡數(shù)=早期胚胎死亡數(shù)/受孕雌鼠數(shù)37
程序外DNA修復(fù)合成試驗在正常情況下,在細胞的有絲分裂周期中,僅S期為DNA合成期,如果受致突變物作用而受損傷時,可能在其它細胞周期內(nèi)也進行修復(fù)合成,因此稱為程序外DNA修復(fù)合成。
程序外DNA修復(fù)合成試驗在正常情況下,在38遺傳毒性試驗(致突變試驗)程序的設(shè)計應(yīng)遵循體外試驗和體內(nèi)試驗兼顧,體細胞和生殖細胞兼顧的原則,從以上致突變試驗中選擇四項試驗進行判定。遺傳毒性試驗(致突變試驗)程序的設(shè)計應(yīng)遵393、結(jié)果判定(1)如果其中三項試驗為陽性時,則無論積蓄性如何,均表示受試物很可能具有致突變作用,除非受試物具有十分重要的價值,一般應(yīng)予以放棄,不需要進行其它項目的毒理學(xué)試驗。(2)如果其中兩項為陽性時,而又有強積蓄性,則應(yīng)予以放棄,如為弱積蓄性,由有關(guān)專家進行評議,根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等,權(quán)衡利弊再作決定。3、結(jié)果判定40(3)如果其中一項試驗為陽性,則再選擇兩項其他致突變試驗補做,如補做的兩項均為陽性,則無論蓄積性如何均放棄,如有一項為陽性,而且為強蓄積性,則應(yīng)放棄,如果一項為陽性且為弱蓄積性,則可進入第三階段試驗。(4)如果四項試驗均為陰性,則無論蓄積性如何,均可進入第三階段亞慢性毒性試驗。(3)如果其中一項試驗為陽性,則再選擇兩項其他致突變試驗補做41四、第三階段:亞慢性毒性試驗1、試驗?zāi)康模?)確定動物的毒性作用和靶器官,并初步確定最大無作用劑量。(2)了解受試物對動物繁殖毒性及對仔代的致畸作用。(3)為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。(4)為評價受試物能否應(yīng)用于食品提供依據(jù)。四、第三階段:亞慢性毒性試驗422、試驗項目(1)90天喂養(yǎng)試驗(2)繁殖試驗(3)代謝試驗根據(jù)這三項試驗中所采用的最敏感指標所得的最大無作用劑量進行評價。2、試驗項目433、代謝試驗代謝試驗是闡明外來化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化過程的試驗。其目的是:(1)了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性;(2)尋找可能的靶器官;(3)為選擇合適的試驗動物種系提供依據(jù);(4)了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。3、代謝試驗444、結(jié)果判定:(1)最大無作用劑量(MNL)小于或等于人體可能攝入量的100倍者,表示毒性較強,應(yīng)放棄受試物用于食品。(2)最大無作用劑量大于100倍而小于300倍者,應(yīng)進行慢性毒性試驗。(3)最大無作用劑量大于或等于300倍者,則不必進行慢性毒性試驗,可進行安全性評價。4、結(jié)果判定:45五、第四階段:慢性毒性試驗(包括致癌試驗)慢性毒性是指外源化學(xué)物長期小劑量反復(fù)作用于機體后所引起的損害作用。損害作用主要是進行性和不可逆毒性作用及致癌作用,最后確定最大無作用劑量。為受試物能否用于食品的最終評價提供依據(jù)。五、第四階段:慢性毒性試驗(包括致癌試462、結(jié)果判斷(1)如果慢性毒性試驗所得的最大無作用劑量小于或等于人的可能攝入量的50倍者,表示毒性較強,應(yīng)予以放棄;(2)最大無作用劑量大于50倍而小于100倍者,需由有關(guān)專家共同評議,決定該受試物能否用于食品;(3)最大無作用劑量大于或等于100倍者,可用于食品,并制定每日允許攝入量。2、結(jié)果判斷47第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價
風(fēng)險評估
風(fēng)險管理
風(fēng)險信息交流
第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價風(fēng)險評估48危害與風(fēng)險的概念(食品安全)危害:食品中可能含有的生物、化學(xué)或物理因素對健康導(dǎo)致的不良影響。危害與風(fēng)險的概念(食品安全)危害:食品中可能含有的生物、49(食品安全)風(fēng)險:是食品暴露于特定危害時,對健康產(chǎn)生不良影響的概率和危害的嚴重程度,即是這兩項指標的綜合描述。(食品安全)風(fēng)險:是食品暴露于特定危害時,對健康產(chǎn)生不良影響501991年,F(xiàn)AO/WHO提出風(fēng)險分析概念。1995年,F(xiàn)AO/WHO形成文件《風(fēng)險分析在食品標準中的應(yīng)用》?!讹L(fēng)險管理與食品安全》(1997)《風(fēng)險情況交流在食品標準和安全問題上的應(yīng)用》(1998)1991年,F(xiàn)AO/WHO提出風(fēng)險分析概念。51食品的風(fēng)險是由三個方面的因素決定的,即食物中含有的對健康有不良影響的可能性、這種影響的嚴重性以及由此而導(dǎo)致的危害。食品的風(fēng)險可以看成是概率、影響和危害的函數(shù):風(fēng)險=f(概率影響危害)食品的風(fēng)險是由三個方面的因素決定的,即食物中含有的對健康有不52食品安全風(fēng)險分析旨在通過風(fēng)險評估選擇合適的風(fēng)險管理措施以降低風(fēng)險,同時通過風(fēng)險交流達到社會各界的認同或使得風(fēng)險管理措施更加完善。食品安全風(fēng)險分析旨在通過風(fēng)險評估選擇合適的風(fēng)險管理措施以降低53風(fēng)險分析的主要內(nèi)容:風(fēng)險評估風(fēng)險管理風(fēng)險交流風(fēng)險分析的主要內(nèi)容:風(fēng)險評估54風(fēng)險評估的階段:危害識別:確定人體攝入某種物質(zhì)的潛在不良效果,產(chǎn)生這種不良效果的可能性,以及產(chǎn)生這種不良效果的確定性和不確定性。危害描述:一般是將毒理學(xué)實驗獲得的數(shù)據(jù)外推至人,計算人體的每日允許攝入量。風(fēng)險評估的階段:危害識別:確定人體攝入某種物質(zhì)的潛在不良效果55暴露評估:目的在于球的某種危害物對人體的暴露劑量、暴露頻率、時間長短、路徑及范圍。暴露評估主要是根據(jù)膳食調(diào)查和各種食品中化學(xué)物質(zhì)暴露水平調(diào)查的數(shù)據(jù)來進行的。風(fēng)險描述:就暴露對人群產(chǎn)生健康不良效果的可能性進行估計,是危害識別、危害描述和暴露評估的綜合結(jié)果。暴露評估:目的在于球的某種危害物對人體的暴露劑量、暴露頻率、56危害識別生物、化學(xué)以及物理危害的識別2.危害特征描述有害作用的評價3.飲食暴露評估攝入量估計4.風(fēng)險描述潛在有害作用的可能性和嚴重性危害識別2.危害特征描述3.飲食暴露評估4.風(fēng)險描述57風(fēng)險管理風(fēng)險管理的目標:通過選擇和實施適當?shù)拇胧?,盡可能有效的控制食品風(fēng)險,從而保障公眾健康。風(fēng)險管理風(fēng)險管理的目標:通過選擇和實施適當?shù)拇胧?,盡可能有效58風(fēng)險管理的措施:制定最高限量制定食品標簽標準實施公眾教育計劃通過使用其他物質(zhì),或者改善農(nóng)業(yè)或生產(chǎn)規(guī)范以減少某些化學(xué)物質(zhì)的使用。風(fēng)險管理的措施:制定最高限量59風(fēng)險管理的內(nèi)容風(fēng)險評價風(fēng)險管理選擇評估監(jiān)控和審查在作出風(fēng)險管理決定是,風(fēng)險評價過程的結(jié)果應(yīng)當與現(xiàn)有風(fēng)險管理選項的評價相結(jié)合。風(fēng)險管理的內(nèi)容風(fēng)險評價60
執(zhí)行風(fēng)險管理決定之后,應(yīng)當對控制措施的有效性以及對暴露消費者人群的風(fēng)險的影響進行監(jiān)控,以確保食品安全目標的實現(xiàn)。執(zhí)行風(fēng)險管理決定之后,應(yīng)當對控制措施的有效61風(fēng)險交流風(fēng)險信息的交流應(yīng)當包括下列組織和人員:國際組織(包括CAC、FAO和WHO)、政府機構(gòu)、企業(yè)、消費者和消費者組織、學(xué)術(shù)界和研究機構(gòu)、以及大眾傳播媒介(媒體)。
風(fēng)險交流風(fēng)險信息的交流應(yīng)當包括下列組織和62風(fēng)險交流目的:確保風(fēng)險管理政策能將食源性風(fēng)險減少到最低限度。促進各機構(gòu)進一步參與風(fēng)險分析的過程促進作出一致的、透明的和有效的決策增進對決策及決策過程的了解。風(fēng)險交流目的:確保風(fēng)險管理政策能將食源性風(fēng)險減少到最低限度。63風(fēng)險評估風(fēng)險管理風(fēng)險信息交流基于科學(xué)制定政策關(guān)于風(fēng)險的信息和意見的互動交流風(fēng)險評價框架(體系)風(fēng)險評估風(fēng)險管理風(fēng)險信息交流基于科學(xué)制定政策關(guān)于64風(fēng)險分析的意義風(fēng)險分析室制定食品安全衛(wèi)生標準的基礎(chǔ)。風(fēng)險分析是各國制定食品安全政策、解決食品安全事件的總模式,還可用于指導(dǎo)、設(shè)計食品進出口檢驗體系及相關(guān)活動。風(fēng)險分析可保證控制措施的科學(xué)性和完整性,充分利用食品安全管理資源。風(fēng)險分析的意義風(fēng)險分析室制定食品安全衛(wèi)生標準的基礎(chǔ)。65食品安全性評價
食品安全性評價主要是闡明某種食品是否可以安全食用,食品中有關(guān)危害成分或物質(zhì)的毒性及其風(fēng)險大小,利用足夠的毒理學(xué)資料確認物質(zhì)的安全劑量,通過風(fēng)險評估進行風(fēng)險控制。食品安全性評價食品安全性評價主要是闡明66第一節(jié)
基本概念一、毒物及毒性
毒物:在一定條件下,較小劑量即能夠?qū)C體產(chǎn)生損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應(yīng)的外源化學(xué)物稱為毒物。毒物可以是固體、液體和氣體,在與機體接觸和進入機體后,能與機體相互作用,發(fā)生物理化學(xué)或生物化學(xué)反應(yīng),干擾或破壞機體的正常生理功能,引起暫時性或永久性的病理損傷,嚴重的甚至危及生命。
第一節(jié)基本概念一、毒物及毒性67毒性:是指某種物質(zhì)對機體造成損害的能力。物質(zhì)毒性的高低僅具有相對意義,只要達到一定的數(shù)量,任何物質(zhì)對機體都具有毒性。毒性:是指某種物質(zhì)對機體造成損害的能力68第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件69第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件70四、反應(yīng)
反應(yīng)(response)指外源化學(xué)物與機體接觸后引起的生物學(xué)改變。可分為兩類:
量反應(yīng)(gradedresponse),屬于計量資料,有強度和性質(zhì)的差別,可以某種測量數(shù)值表示。如有機磷農(nóng)藥抑制血中膽堿脂酶活性,其程度可用酶活性單位的測量值表示。
質(zhì)反應(yīng)(quantalresponse),屬于計數(shù)資料,沒有強度的差別,不能以具體的數(shù)值表示,而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示,如死亡或存活、患病或未患病等。四、反應(yīng)反應(yīng)(response)指外源化71劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系是指不同劑量的毒物與其引起的反應(yīng)(某個體生物學(xué)改變強度或某一群體中反應(yīng)的發(fā)生率)之間的關(guān)系。劑量-反應(yīng)關(guān)系可用曲線來表示,即以表示反應(yīng)的百分率或比值為縱坐標,以劑量為橫坐標,繪制散點圖所得的曲線,主要有直線型、拋物線型、S形曲線等。S形曲線在劑量與反應(yīng)關(guān)系中較為常見。劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-反應(yīng)關(guān)系是指不同劑量的毒物與72第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件731、最大無作用劑量
最大無作用劑量(NOAEL或MNL)即在一定時間內(nèi),一種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,根據(jù)現(xiàn)今的認識水平,用最靈敏的實驗方法和觀察指標,未能觀察到任何對機體損害作用的最高劑量。
五、描述毒性的常用指標
1、最大無作用劑量五、描述毒性的常用指標74最大無作用劑量是評定外來化合物對機體有無損害作用的主要依據(jù)。以此為基礎(chǔ)可制定某一外來化合物的每日允許攝入量(ADI)和最高允許濃度(MAC)。最大無作用劑量是評定外來化合物對機體有無損害作用的主要依據(jù)。752、最小有作用劑量
最小有作用劑量(LOAEL)又稱為閾劑量,即在一定時間內(nèi),某種外來化合物按一定方式或途徑與機體接觸,能使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。
2、最小有作用劑量最小有作用劑763、每日允許攝入量每日允許攝入量(Acceptabledailyintake,ADI)是指正常成人每日攝入某物質(zhì)直至終生,而未檢測到任何損害時的最高劑量??梢员硎緸閙g/(kg·d)3、每日允許攝入量每日允許攝入量(Accepta774、安全系數(shù)
安全系數(shù)(safetyfatcor)是根據(jù)最大無作用劑量(NOAEL)計算每日容許攝入量(ADI)時所用的系數(shù)。4、安全系數(shù)安全系數(shù)(safetyfatcor78第二節(jié)食品安全性毒理學(xué)評價
關(guān)于食品安全性毒理學(xué)評價我國有具體的規(guī)定。我國從1980年開始,提出了食品安全性評價的程序問題。1983年我國衛(wèi)生部頒布《食品安全性毒理學(xué)評價程序(試行)》,直到1994年由衛(wèi)生部頒發(fā)了《食品安全性毒理學(xué)評價程序和方法》標準(GB15193.1~15193.19-94)。第二節(jié)食品安全性毒理學(xué)評價關(guān)于食79目前我國現(xiàn)行的對食品安全性評價的方法和程序也還是按照傳統(tǒng)的毒理學(xué)評價程序:即初步工作、急性毒性試驗、遺傳毒理學(xué)試驗、亞慢性毒性試驗(9d喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗)、慢性毒性試驗(包括致癌試驗)(GB15193.1-94)。目前我國現(xiàn)行的對食品安全性評價的方法和程80
我國食品安全性毒理學(xué)評價程序中對于不同受試物應(yīng)進行幾個階段試驗原則規(guī)定為:①凡屬我國創(chuàng)新的物質(zhì),特別是其化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能的,或產(chǎn)量大、使用面廣、攝入機會多的,必須進行全部四個階段的毒性試驗;我國食品安全性毒理學(xué)評價程序中對于不同81②凡屬與已知物質(zhì)(指經(jīng)過安全性評價并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基本相同的衍生物或類似物,則可進行前三階段試驗,并按試驗結(jié)果判斷是否需要進行第四階段試驗;②凡屬與已知物質(zhì)(指經(jīng)過安全性評價并允許使用者)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基82③凡屬已知的化學(xué)物質(zhì),世界衛(wèi)生組織對其已公布每日允許攝入量的,同時能證明我國產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致,則可先進行第一、第二階段試驗。如果產(chǎn)品質(zhì)量或試驗結(jié)果與國外資料一致,一般不要求進行進一步的毒性試驗,否則還應(yīng)該進行第三階段試驗。③凡屬已知的化學(xué)物質(zhì),世界衛(wèi)生組織對其已公布每日允許攝入量的83一、初步工作1、了解受試物的物理、化學(xué)性質(zhì),與受試物類似物或有關(guān)物質(zhì)的毒性資料,以及所獲得樣品的代表性如何,要求受試物能代表人體進食的樣品。2、估計人體可能的攝入量。例如每人每日平均攝入量或某些特殊人群的最高攝入量。一、初步工作1、了解受試物的物理、化學(xué)性質(zhì),與受試物類似物或84
急性毒性試驗是指一次給予受試物或在短期內(nèi)多次給予受試物對機體所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)(中毒或死亡)。1、試驗?zāi)康模?)測定LD50,了解受試物的毒性強度、性質(zhì)和靶器官。(2)為以后的蓄積毒性試驗和亞慢性毒性試驗的劑量選擇和毒性判定指標的選擇提供依據(jù)。二、第一階段:急性毒性試驗急性毒性試驗是指一次給予受試物或在短期內(nèi)多次85
2、試驗動物要求分別用兩種性別的小鼠和/或大鼠進行。3、試驗項目用霍恩氏幾率單位法或寇氏法測定LD50和7d喂養(yǎng)試驗。2、試驗動物要求86(1)LD50
(1)LD50877d喂養(yǎng)試驗是以7d向幾組動物每日分別重復(fù)給予一定劑量,一般可設(shè)3~4個劑量組,在試驗中可得到最小有作用劑量,通過公式即可估計90d或二年喂養(yǎng)試驗的選用劑量。(2)7d喂養(yǎng)試驗7d喂養(yǎng)試驗是以7d向幾組動物每日分別重復(fù)給884、結(jié)果判定(1)LD50或7d喂養(yǎng)試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者,則放棄該受試物用于食品,不再繼續(xù)其他毒性試驗。(2)如大于10倍者,可進行下一階段的毒理學(xué)試驗。(3)凡在10倍左右時,應(yīng)進行重復(fù)試驗,或用另外一種方法驗證。4、結(jié)果判定891、蓄積毒性試驗試驗?zāi)康氖橇私馐茉囄镌隗w內(nèi)的蓄積情況。(1)分類:物質(zhì)蓄積和功能蓄積(2)試驗方法:蓄積系數(shù)法和20天試驗法三、第二階段:遺傳毒性試驗
(蓄積毒性試驗、致突變試驗)1、蓄積毒性試驗三、第二階段:遺傳毒性試驗
(蓄積毒性試驗、90蓄積系數(shù)法原理某物質(zhì)LD50=40mg/kg①40→50%死亡率②10101010……→50%死亡率公式的本質(zhì):實際給予的量與蓄積量(有效量)的比值。根據(jù)K值大小對蓄積毒性進行分級:
K<1高度蓄積;1≤K<3明顯蓄積;3≤K<5中等蓄積;K>5輕度蓄積。K值越大表示蓄積性越弱,K值越小表示蓄積性越強。蓄積系數(shù)法原理公式的本質(zhì):實際給予的量與蓄積量(有效量)的比912、常用的致突變試驗1)細菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗)亦稱鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶回復(fù)突變試驗法?;驹硎且砸环N突變微生物與受試化學(xué)物接觸,并以哺乳動物肝微粒體酶進行代謝活化,如受試物具有致突變性,則可使突變型微生物回復(fù)突變而重新成為野生型微生物。2、常用的致突變試驗1)細菌回復(fù)突變試驗(Ames試驗)92
突變型
野生型回復(fù)突變正向突變突變型野生型回復(fù)突變正向突變93①小鼠微核試驗微核(Micronucleus)的產(chǎn)生與染色體損傷有關(guān),是染色體或染色單體的無著絲點斷片或紡錘絲受損傷而丟失的整個染色體,在細胞分裂后期遺留在細胞質(zhì)中,末期之后,單獨形成一個或幾個規(guī)則的次核,包含在子細胞的胞質(zhì)內(nèi),因比主核小,故稱微核。(2)小鼠微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗①小鼠微核試驗(2)小鼠微核試驗和骨髓細胞染色體94微核試驗(Micronucleustest,MNT)是觀察受試物能否使細胞產(chǎn)生微核的試驗。其主要可檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑。微核試驗(Micronucleustest,MNT)是觀察95微核成因化學(xué)致突變物染色體作用于紡錘絲無著絲點,片或環(huán)整條染色體帶著絲粒的環(huán)和斷片于細胞分裂末期細胞質(zhì)中形成微核微核成因化學(xué)致突變物染色體作用于紡錘絲無著絲點,片或環(huán)整條染96第九章食品安全性評價(食品安全性)-課件97正染紅細胞嗜多染紅細胞及微核正染紅細胞嗜多染紅細胞及微核98②細胞染色體畸變分析試驗是在體細胞或生殖細胞內(nèi),直接觀察在化學(xué)致突變物作用下,生物細胞染色體所發(fā)生的結(jié)構(gòu)或數(shù)目的改變。一般多以骨髓細胞或外周細胞代表體細胞,以睪丸精原細胞代表生殖細胞。②細胞染色體畸變分析試驗99(3)精子畸形試驗
精子畸形試驗:受試化學(xué)物如能影響實驗動物的精子成熟過程,則可觀察到精子頭部或尾部的形態(tài)異常。(3)精子畸形試驗精子畸形試驗:受試化學(xué)物100(4)顯性致死試驗和程序外DNA修復(fù)合成試驗
顯性致死或顯性致死突變是由于雙親中某一方面的配子(精子或卵子)的染色體畸變,不能與異性生殖細胞結(jié)合,從而使受精卵的發(fā)育中途中斷,或出現(xiàn)受精卵在著床前死亡和胚胎早期死亡。以早期胚胎死亡數(shù)來反映化學(xué)物質(zhì)的致突變作用的強弱,現(xiàn)多采用以孕雌鼠為計數(shù)來計算每一受孕雌鼠的早期死亡胚胎數(shù)表示致突變作用的強弱。
(4)顯性致死試驗和程序外DNA修復(fù)合成試驗101
平均早期胚胎死亡數(shù)=早期胚胎死亡數(shù)/受孕雌鼠數(shù)顯性致突變試驗的特點是哺乳動物以早期胚胎死亡數(shù)為觀察指標,觀察動物的成活情況,方法簡單明確,且不需要復(fù)雜的儀器設(shè)備,但不如細菌回復(fù)突變試驗(Ames法)靈敏,只能反映雄性動物的生殖細胞染色體畸變,不能檢出基因突變。平均早期胚胎死亡數(shù)=早期胚胎死亡數(shù)/受孕雌鼠數(shù)102
程序外DNA修復(fù)合成試驗在正常情況下,在細胞的有絲分裂周期中,僅S期為DNA合成期,如果受致突變物作用而受損傷時,可能在其它細胞周期內(nèi)也進行修復(fù)合成,因此稱為程序外DNA修復(fù)合成。
程序外DNA修復(fù)合成試驗在正常情況下,在103遺傳毒性試驗(致突變試驗)程序的設(shè)計應(yīng)遵循體外試驗和體內(nèi)試驗兼顧,體細胞和生殖細胞兼顧的原則,從以上致突變試驗中選擇四項試驗進行判定。遺傳毒性試驗(致突變試驗)程序的設(shè)計應(yīng)遵1043、結(jié)果判定(1)如果其中三項試驗為陽性時,則無論積蓄性如何,均表示受試物很可能具有致突變作用,除非受試物具有十分重要的價值,一般應(yīng)予以放棄,不需要進行其它項目的毒理學(xué)試驗。(2)如果其中兩項為陽性時,而又有強積蓄性,則應(yīng)予以放棄,如為弱積蓄性,由有關(guān)專家進行評議,根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等,權(quán)衡利弊再作決定。3、結(jié)果判定105(3)如果其中一項試驗為陽性,則再選擇兩項其他致突變試驗補做,如補做的兩項均為陽性,則無論蓄積性如何均放棄,如有一項為陽性,而且為強蓄積性,則應(yīng)放棄,如果一項為陽性且為弱蓄積性,則可進入第三階段試驗。(4)如果四項試驗均為陰性,則無論蓄積性如何,均可進入第三階段亞慢性毒性試驗。(3)如果其中一項試驗為陽性,則再選擇兩項其他致突變試驗補做106四、第三階段:亞慢性毒性試驗1、試驗?zāi)康模?)確定動物的毒性作用和靶器官,并初步確定最大無作用劑量。(2)了解受試物對動物繁殖毒性及對仔代的致畸作用。(3)為慢性毒性和致癌試驗的劑量選擇提供依據(jù)。(4)為評價受試物能否應(yīng)用于食品提供依據(jù)。四、第三階段:亞慢性毒性試驗1072、試驗項目(1)90天喂養(yǎng)試驗(2)繁殖試驗(3)代謝試驗根據(jù)這三項試驗中所采用的最敏感指標所得的最大無作用劑量進行評價。2、試驗項目1083、代謝試驗代謝試驗是闡明外來化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)運和生物轉(zhuǎn)化過程的試驗。其目的是:(1)了解受試物在體內(nèi)的吸收、分布和排泄速度以及蓄積性;(2)尋找可能的靶器官;(3)為選擇合適的試驗動物種系提供依據(jù);(4)了解有無毒性代謝產(chǎn)物的形成。3、代謝試驗1094、結(jié)果判定:(1)最大無作用劑量(MNL)小于或等于人體可能攝入量的100倍者,表示毒性較強,應(yīng)放棄受試物用于食品。(2)最大無作用劑量大于100倍而小于300倍者,應(yīng)進行慢性毒性試驗。(3)最大無作用劑量大于或等于300倍者,則不必進行慢性毒性試驗,可進行安全性評價。4、結(jié)果判定:110五、第四階段:慢性毒性試驗(包括致癌試驗)慢性毒性是指外源化學(xué)物長期小劑量反復(fù)作用于機體后所引起的損害作用。損害作用主要是進行性和不可逆毒性作用及致癌作用,最后確定最大無作用劑量。為受試物能否用于食品的最終評價提供依據(jù)。五、第四階段:慢性毒性試驗(包括致癌試1112、結(jié)果判斷(1)如果慢性毒性試驗所得的最大無作用劑量小于或等于人的可能攝入量的50倍者,表示毒性較強,應(yīng)予以放棄;(2)最大無作用劑量大于50倍而小于100倍者,需由有關(guān)專家共同評議,決定該受試物能否用于食品;(3)最大無作用劑量大于或等于100倍者,可用于食品,并制定每日允許攝入量。2、結(jié)果判斷112第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價
風(fēng)險評估
風(fēng)險管理
風(fēng)險信息交流
第三節(jié)食品安全性的風(fēng)險評價風(fēng)險評估113危害與風(fēng)險的概念(食品安全)危害:食品中可能含有的生物、化學(xué)或物理因素對健康導(dǎo)致的不良影響。危害與風(fēng)險的概念(食品安全)危害:食品中可能含有的生物、114(食品安全)風(fēng)險:是食品暴露于特定危害時,對健康產(chǎn)生不良影響的概率和危害的嚴重程度,即是這兩項指標的綜合描述。(食品安全)
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