海洋藥物的研究進(jìn)展-SS課件

醫(yī)學(xué)ppt--海洋藥物的研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)ppt--海洋藥物的研究進(jìn)展12022/12/3框架結(jié)構(gòu)

海洋藥物的發(fā)展趨勢(shì)海洋生物海洋生物活性物質(zhì)及分類海洋藥物的研究現(xiàn)狀

其他藥物的研究●海洋生物毒素的研究●抗腫瘤藥物的研究

對(duì)心血管藥物的研究2022/12/1框架結(jié)構(gòu)海洋藥物的發(fā)展趨勢(shì)海洋生物海22022/12/3一、前言疑難病癥藥品及新藥的研發(fā)將目光轉(zhuǎn)向海洋海洋是一個(gè)巨大的資源寶庫(kù)。隨著環(huán)境惡化、生態(tài)環(huán)保的意識(shí)加強(qiáng)，人們回歸自然的愿望日益強(qiáng)烈。傳統(tǒng)的新藥研究方式和領(lǐng)域很難滿足社會(huì)的需求,海洋生物資源成了醫(yī)藥學(xué)家關(guān)注的一個(gè)新的熱點(diǎn),并期待從中獲得新的藥理活性物質(zhì)和藥物。2022/12/1一、前言疑難病癥藥品及新藥的研發(fā)將目光轉(zhuǎn)向32022/12/3二、海洋活性物質(zhì)的分類及研究提取海洋天然產(chǎn)物主要包括:多糖、多肽、脂肪酸、生物堿、皂苷、菇類、大環(huán)聚酯類、聚醚類等化合物,具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性多樣性及高的生物活性等突出特點(diǎn),是篩選新藥最豐富的資源。液相色譜分離法是海洋天然活性物質(zhì)蛋白質(zhì)、多膚、多糖、低聚糖、核普酸等的分離純化的重要方法,尤其是繼HPLC出現(xiàn)之后。2022/12/1二、海洋活性物質(zhì)的分類及研究提取海洋天然產(chǎn)42022/12/3三、目前國(guó)際上海洋藥物的研究及大致分類1海洋毒素的研究2抗腫瘤藥物的研究3抗病毒藥物的研究4對(duì)心血管作用藥物的研究5其他藥物的研究2022/12/1三、目前國(guó)際上海洋藥物的研究及大致分類152022/12/31.海洋毒素的研究海洋毒素是海洋生物活性物質(zhì)中研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域。多數(shù)海洋毒素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒素的毒性是以對(duì)生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ),因此,這些毒素及其作用機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索,也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎(chǔ)。2022/12/11.海洋毒素的研究海洋毒素是海洋生物活性物62022/12/3海洋生物毒素的主要種類（1）多肽類毒素海洋多肽類毒素是海洋生物毒素中毒性最強(qiáng)的毒素，它特異地作用于離子通道或分子受體的亞型，從而具有特定的生理活性，如鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、降壓、抗病毒、麻醉等．因此，海洋多肽類毒素已成為臨床用藥物的重要來源;同時(shí)，海洋多肽類毒素作為分子探針，也是神經(jīng)科學(xué)上用于研究離子通道或分子受體亞型結(jié)構(gòu)與功能的強(qiáng)大具．比較有代表性的海洋多肽類毒素包括:芋螺毒素、?？舅亍⑺付舅氐?。2022/12/1海洋生物毒素的主要種類（1）多肽類毒素72022/12/3海洋生物毒素的主要種類（2）聚醚類海洋生物毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型十分特殊，且各類毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異極大，其中聚醚類毒素是近年來的研究中最突出的一種海洋毒素．聚醚類毒素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、毒性強(qiáng)烈并具有廣泛藥理作用的天然毒素，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有較高的選擇作用．其中代表性的毒素有西加毒素、巖沙海葵毒素、刺尾魚毒素等。2022/12/1海洋生物毒素的主要種類（2）聚醚類82022/12/3海洋生物毒素的主要種類（3）生物堿類毒素生物堿是一類含氮的有機(jī)化合物，海洋生物堿類毒素主要來源于天然海洋生物次級(jí)代謝成分，是一類含有胺型氮功能基和復(fù)雜的碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)的具有重要生物活性的堿性有機(jī)物．其結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，生物活性廣泛，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗心腦血管疾病、抗老年性癡呆和抗骨質(zhì)疏松癥等，因此，它們很有可能成為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物的先導(dǎo)化合物，有良好的藥用前景．2022/12/1海洋生物毒素的主要種類（3）生物堿類毒素92022/12/32.抗腫瘤藥物的研究美國(guó)NCI每年篩選3萬種以上抗腫瘤藥物,其中來自海洋生物的占5%,發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤活性的約1%,可見從海洋生物中尋找抗腫瘤藥物的潛力很大。目前,已知結(jié)構(gòu)的具有抗腫瘤活性物質(zhì)主要來源于藻類、海綿及珊瑚等海洋生物。已發(fā)現(xiàn)的眾多海洋毒素具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性,如巖沙?？舅匾蕴厥獾淖饔梅绞阶饔糜诩?xì)胞膜,具有強(qiáng)抑瘤活性。2022/12/12.抗腫瘤藥物的研究美國(guó)NCI每年篩選3萬10海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例苔蘚抑素bryostatin-1大環(huán)內(nèi)酯類化合物苔蘚抑素bryostatin-1,分離自海洋苔蘚蟲門的Bugulaneritina,它有20多種類似物,結(jié)構(gòu)上的區(qū)別主要在C-7與C-20。最早發(fā)現(xiàn)其對(duì)鼠P388淋巴性白血病細(xì)胞有強(qiáng)的抗腫瘤活性,后來發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外對(duì)多種實(shí)體瘤及白血病均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。Bryostatin-1是一種強(qiáng)的蛋白激酶C(PKC)的激動(dòng)劑,在納摩爾級(jí)濃度下就可以激活PKC的亞型。該化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤作用,許多研究小組對(duì)其抗腫瘤作用的機(jī)制及臨床效果進(jìn)行了研究。海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例苔蘚抑素bryostatin-1112022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例目前研究認(rèn)為Bryostatin-1的抗腫瘤作用主要與PKC相關(guān)。腫瘤細(xì)胞短暫接觸Bryostatin-1后導(dǎo)致PKC的激活及自磷酸化,并由胞漿轉(zhuǎn)位至胞膜或核膜。Bryostatin-1與佛波醇酯在PKC上的結(jié)合位點(diǎn)相同,后者與PKC的結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng);bryostatin-1與PKC的親和力強(qiáng)于佛波醇酯,因此可作為佛波醇酯的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,能抑制佛波醇酯的促生長(zhǎng)作用,Bryostatin-1與PKC長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PKC的衰竭,這可能與泛素蛋白酶體降解途徑有關(guān)。Bryostatin-1通過PKC的作用,對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡等起著調(diào)節(jié)作用。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例目前研究認(rèn)為Bry122022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Ecteinascidin-743(ET-743)四氫異喹啉類生物堿ET-743,分離自加勒比海的被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinata,它可與DNA相互作用,結(jié)合至DNA雙鏈的小溝導(dǎo)致DNA鏈的斷裂,p53缺陷的細(xì)胞對(duì)ET2743的敏感性是野生型p53細(xì)胞的3倍。ET-743還可抑制轉(zhuǎn)錄過程,因此對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)有較強(qiáng)的抑制作用,主要將細(xì)胞阻滯在G2期,因此G1期的細(xì)胞對(duì)該化合物較為敏感。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Ecteinasc132022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Li等研究了ET-743對(duì)多種表達(dá)p53的人軟組織肉瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,發(fā)現(xiàn)其比目前臨床上正在使用的包括氨甲喋呤、阿霉素、鬼臼乙叉甙及紫杉醇多種藥物具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。ET-743在pM級(jí)的濃度就可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生S/G2期阻滯,并且不改變P2gp及Bcl22的表達(dá)水平。體外研究表明,先給藥阿霉素或順鉑,再給予ET-743對(duì)于軟組織肉瘤細(xì)胞有較好的抑制作用。體外試驗(yàn)中,ET-743對(duì)骨腫瘤細(xì)胞也有較好的抑制作用。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Li等研究了ET-142022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ET-743抑制白血病細(xì)胞L1210細(xì)胞生長(zhǎng)的IC50低至0.15ng·mL-1。ET2743還可下調(diào)P2gp,起著逆轉(zhuǎn)MDR的作用。ET-743的臨床試驗(yàn)表明,其對(duì)肉瘤有較好的療效,可延長(zhǎng)部分病人的無病生存期,平滑肌肉瘤、脂肉瘤、滑膜肉瘤對(duì)ET-743尤其敏感。ET-743的主要毒性是肝毒性,可破壞膽管,還有血液毒性,無蓄積性、可安全的給藥12個(gè)療程甚至更多。ET2743對(duì)于之前接受過紫杉醇或阿霉素治療的晚期乳腺癌患者,在可控制的毒性范圍內(nèi),有一定的療效及病情控制作用。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ET-743抑制白152022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastatin10及dolastatin15海兔毒肽系列化合物早在20世紀(jì)70年代,Pettit等就發(fā)現(xiàn)海兔Dolabellaauricularia的提取物具極強(qiáng)的抗腫瘤活性,然而由于有效成分的含量極低,花了將近15年的時(shí)間才確定有效成分dolastatin10的結(jié)構(gòu)。Dolastatin10是與海兔共生的藍(lán)藻Symploca的次生代謝產(chǎn)物，屬五肽,被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候,是已知的化合物中抗增殖活性最強(qiáng)的,抗鼠PS白血病細(xì)胞增殖的IC50為416×10-5μg·mL-1。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastati162022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例它可非競(jìng)爭(zhēng)性的強(qiáng)烈抑制長(zhǎng)春堿與微管蛋白的結(jié)合(Ki=114μmol·L-1),并能極大的影響微管的組裝及微管依賴的三磷酸鳥苷水解,進(jìn)一步的研究表明,dolastatin10可結(jié)合到微管蛋白上的根霉素/美登素可交換的三磷酸鳥苷結(jié)合位點(diǎn),導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在M期。20世紀(jì)90年代,dolastatin10就完成I期臨床試驗(yàn)并進(jìn)入II期臨床,可惜臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)40%的病人發(fā)生中度周圍神經(jīng)病變,并且在激素耐藥的轉(zhuǎn)移腺瘤及復(fù)發(fā)性鉑抵抗的卵巢癌治療中無明顯活性。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例它可非競(jìng)爭(zhēng)性的強(qiáng)烈172022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例盡管如此,科學(xué)家在dolastatin10的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造、構(gòu)效關(guān)系研究最終發(fā)現(xiàn)了類似物TZT-1027。給老鼠靜脈注射TZT-1027能顯著抑制P388白血病的發(fā)展并減小包括結(jié)腸26腺癌細(xì)胞、B16黑色素瘤細(xì)胞及M5076肉瘤細(xì)胞的鼠移植瘤大小,效果與dolastatin10相當(dāng),甚至優(yōu)于dolastatin10另外,TZT-1027對(duì)腫瘤的移植模型包括MX-1乳腺癌及LX-1肺癌均有效。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例盡管如此,科學(xué)家在182022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例由于TZT-1027的作用靶點(diǎn)是微管蛋白,不與DNA相互作用,因此它對(duì)P53正常表達(dá)或突變的腫瘤細(xì)胞有相近的抑制效果。TZT-1027可與VEGF相互作用,對(duì)早期及晚期的SBC/Neo及SBC/VEGF腫瘤都有強(qiáng)烈的抑制作用;可誘導(dǎo)紅細(xì)胞的顯著增加,傷害腫瘤血管系統(tǒng),最終導(dǎo)致腫瘤因缺氧而壞死。Dolastatin15為一種藍(lán)藻多肽,分離自印度洋海兔Dauricularia,含量極微(4×10-7%),提示它的來源是藍(lán)藻次生代謝產(chǎn)物,事實(shí)上,從海洋藍(lán)藻中分離得到了多個(gè)dolastatin15的類似物。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例由于TZT-102192022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastatin15是線性的縮酚酸肽,含有7個(gè)氨基酸或羥基酸殘基,最初的生物活性試驗(yàn)是檢測(cè)其對(duì)P388細(xì)胞的抑制作用,發(fā)現(xiàn)IC50為214×10-3μg·mL-1。與dolastatin10不同,dolastatin15直接結(jié)合至微管蛋白的長(zhǎng)春堿結(jié)合位點(diǎn)。對(duì)dolastatin15進(jìn)行深入的臨床評(píng)價(jià)的主要障礙是其天然來源含量極低,而全合成步驟復(fù)雜且收率太低,此外dolastatin15的水溶性很差。為此,研究人員合成了dolastatin15的系列類似物,其中活性較好且改善了水溶性的化合物有cemadotin及synthadotin。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastati202022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例作為dolastatin15的類似物,cemadotin合成于1995年,可溶于水且水溶液穩(wěn)定,它抑制微管蛋白多聚化的IC50為710μmol·L-1,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2-M期。I期臨床試驗(yàn)表明,cemadotin的劑量限制性毒性主要是中性粒細(xì)胞減少,但I(xiàn)I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)惡性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌均無明顯作用,因此對(duì)該化合物沒有再深入的臨床評(píng)價(jià)。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例作為dolasta212022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ILX-651(synthadotin或tasidotin,)是一口服有效的第三代dolastatin15合成衍生物,末端含有叔丁基結(jié)構(gòu)。在體外抑制MCF7/GFP乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的IC50是0.063μmol·L-1,抑制有絲分裂的IC50是0.072μmol·L-1。目前正在II期臨床試驗(yàn),觀察其對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的治療效果及對(duì)先前接受過紫杉醇治療的激素抵抗的前列腺癌的療效。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ILX-651(s222022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例DidemninB(膜海鞘素)與aplidineDidemninB是一縮酚肽類化合物,分離自加勒比海的被囊動(dòng)物Trididemnumsolidum,是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的海洋抗腫瘤天然產(chǎn)物。有研究認(rèn)為這類化合物的真正來源可能是與被囊動(dòng)物共生的藍(lán)藻。膜海鞘素可抑制RNA、DNA、蛋白質(zhì)的合成,并能非競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合至棕櫚酰蛋白硫酯酶,膜海鞘素對(duì)多個(gè)模型的腫瘤均有較強(qiáng)的活性。由于膜海鞘素毒性較大,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到了aplidine(也可從海洋被囊動(dòng)物Aplidiumalbicans.分離得到),后者能抑制RNA、DNA、蛋白質(zhì)的合成,并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Didemnin232022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例與膜海鞘素不同的是,aplidine還可抑制鳥氨酸脫羧酶,該酶是腫瘤生長(zhǎng)及血管生成的關(guān)鍵酶,aplidine還可減少VEGF的分泌、下調(diào)VEGF-r1受體水平。臨床前研究表明,aplidine的活性強(qiáng)于膜海鞘素,對(duì)多種腫瘤均有強(qiáng)的抑制作用,甚至對(duì)膜海鞘素抵抗的腫瘤也有抑制作用。Aplidine進(jìn)行了治療實(shí)體瘤及淋巴瘤的I期臨床研究,結(jié)果表明它的耐受性良好,最常見的副作用是無力、惡心、嘔吐,也可引起過敏反應(yīng),并無血液毒性,不導(dǎo)致黏膜炎、脫發(fā)。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例與膜海鞘素不同的是242022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Maroun等對(duì)37名患者進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn),給藥方法是每三周有5天連續(xù)靜脈滴注1h的aplidine,劑量范圍80～1500mg/m2,其中11名患者接受了3個(gè)療程的治療。結(jié)果表明,劑量達(dá)到1350及1500mg/m2時(shí),表現(xiàn)出劑量限制性毒性,包括惡心、嘔吐、疲勞、皮疹及腹瀉;接受多療程治療的病人還表現(xiàn)為輕至中度的肌痛和虛弱,但無明顯的神經(jīng)毒性。不過,另有研究報(bào)道aplidine有一定的神經(jīng)肌肉毒性,聯(lián)合給藥L-carnitine(左旋維生素BT)可預(yù)防及減輕該不良反應(yīng)。遠(yuǎn)低于毒性劑量的aplidine即可選擇性的殺死分離自兒童及成人血的白血病細(xì)胞,aplidine已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Maroun等對(duì)3252022/12/33、抗病毒藥物的研究抗病毒活性物質(zhì)主要發(fā)現(xiàn)在海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中?；钚猿煞种饕休祁?、核苷類,生物堿和其它含氮類、多糖類、雜環(huán)類化合物。如從深水外海綿(Epipolasisreiswigi)中分離得到2種萜類化合物reiswiginsA和B,具有高度的抗病毒活性.2022/12/13、抗病毒藥物的研究抗病毒活性物質(zhì)主要發(fā)現(xiàn)262022/12/34.對(duì)心血管作用藥物的研究在強(qiáng)心、降壓、抗心率失常3類藥物的研究中取得較大進(jìn)展。如CTX可興奮離體豚鼠心房和動(dòng)物交感神經(jīng)纖維,使心率加快,心臟收縮加強(qiáng)。PTX是目前最強(qiáng)的冠狀動(dòng)脈收縮劑之一,其作用強(qiáng)度比血管緊張素強(qiáng)100倍左右。2022/12/14.對(duì)心血管作用藥物的研究在強(qiáng)心、降壓、抗272022/12/35.其他藥物的研究其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抑菌藥物、抗過敏藥物等研究亦取得較大成果。TTX是一種鈉離子通道外口的特異性阻滯劑,可興奮神經(jīng)纖維細(xì)胞膜上的鈉離子通道,且具有高度的專一性。TTX還是高效的局麻藥物,作用比目前常用的局麻藥強(qiáng)萬倍以上。海洋是新種屬微生物的生存繁衍地,從眾多的新種屬微生物中,可培養(yǎng)出一系列高效的抗菌藥物,如來源于多種鏈霉菌的TeleocidinB即為一種強(qiáng)抗菌藥物。2022/12/15.其他藥物的研究其他如神經(jīng)系統(tǒng)藥物、抑菌282022/12/3四、海洋藥物的發(fā)展趨勢(shì)海洋藥源生物向人工增養(yǎng)殖的方向發(fā)展海洋藥物研究向開發(fā)海洋微生物資源方向發(fā)展向開發(fā)海洋極端生物資源的方向發(fā)展向生物技術(shù)方向發(fā)展2022/12/1四、海洋藥物的發(fā)展趨勢(shì)海洋藥源生物向人工增292022/12/3海洋藥源生物向人工增養(yǎng)殖方向發(fā)展許多海洋生物活性物質(zhì)的藥源生物資源很有限,而且生物活性物質(zhì)在海洋生物體內(nèi)含量通常很微少,開發(fā)海洋藥物需要耗費(fèi)大量的資源。例如,1000公斤魚肉才能提取1毫克西加毒素,滿足不了人類的需求。因此,直接利用海洋生物為原料提取生物活性物質(zhì),往往無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。隨著海洋藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,對(duì)海洋藥源生物需求量的不斷增大,人工增養(yǎng)殖海洋藥源生物是發(fā)展的必然趨勢(shì)。2022/12/1海洋藥源生物向人工增養(yǎng)殖方向發(fā)展許多海洋生302022/12/3海洋藥物研究向開發(fā)海洋微生物資源方向發(fā)展在海洋生態(tài)系統(tǒng)中,海洋微生物不論種類還是數(shù)量,都占有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)。以海洋微生物為資源,來開發(fā)海洋藥物,開發(fā)成本比較低,且微生物屬可再生資源。同時(shí)，海洋微生物是獲得生物活性物質(zhì)的主要來源。海洋環(huán)境復(fù)雜多變。環(huán)境條件的多樣性造就了微生物種類及其代謝途徑的多樣性,即意味著產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)的多樣性。因此,海洋藥物研究必將向開發(fā)微生物資源的方向發(fā)展。2022/12/1海洋藥物研究向開發(fā)海洋微生物資源方向發(fā)展在312022/12/3海洋藥物研究向開發(fā)極端生物資源的方向發(fā)展海洋極端環(huán)境包羅了高壓、高鹽、高溫(深海熱液區(qū)最高溫度超過了400℃)、低營(yíng)養(yǎng)、低溫、缺氧、無光照等極端生態(tài)環(huán)境。以往被人們認(rèn)為生命禁區(qū)的極端環(huán)境條件下,近些年來發(fā)現(xiàn)了大量生物包括微生物的存在。海洋極端環(huán)境中的各種生物形成了與之相適應(yīng)的,而與陸地生物、普通海洋生物完全不同的生理機(jī)能和生物活性物質(zhì),對(duì)于開發(fā)海洋新藥具有十分誘人的前景。2022/12/1海洋藥物研究向開發(fā)極端生物資源的方向發(fā)展海322022/12/3海洋藥物研究向生物技術(shù)的方向發(fā)展近20年來,海洋生物技術(shù)的迅速發(fā)展,提升了對(duì)海洋生物活性物質(zhì)研究的深度和廣度。生物技術(shù)已經(jīng)成為海洋藥物研究開發(fā)的主導(dǎo)技術(shù)。生物技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中的應(yīng)用,前景廣闊。應(yīng)用生物培養(yǎng)、基因工程、DNA重組、發(fā)酵工程等生物技術(shù)已經(jīng)成了推進(jìn)海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的首選技術(shù)。2022/12/1海洋藥物研究向生物技術(shù)的方向發(fā)展近20年來33TheEndThankYouO(∩_∩)O~~TheEndThankYou34醫(yī)學(xué)ppt--海洋藥物的研究進(jìn)展醫(yī)學(xué)ppt--海洋藥物的研究進(jìn)展352022/12/3框架結(jié)構(gòu)

海洋藥物的發(fā)展趨勢(shì)海洋生物海洋生物活性物質(zhì)及分類海洋藥物的研究現(xiàn)狀

其他藥物的研究●海洋生物毒素的研究●抗腫瘤藥物的研究

對(duì)心血管藥物的研究2022/12/1框架結(jié)構(gòu)海洋藥物的發(fā)展趨勢(shì)海洋生物海362022/12/3一、前言疑難病癥藥品及新藥的研發(fā)將目光轉(zhuǎn)向海洋海洋是一個(gè)巨大的資源寶庫(kù)。隨著環(huán)境惡化、生態(tài)環(huán)保的意識(shí)加強(qiáng)，人們回歸自然的愿望日益強(qiáng)烈。傳統(tǒng)的新藥研究方式和領(lǐng)域很難滿足社會(huì)的需求,海洋生物資源成了醫(yī)藥學(xué)家關(guān)注的一個(gè)新的熱點(diǎn),并期待從中獲得新的藥理活性物質(zhì)和藥物。2022/12/1一、前言疑難病癥藥品及新藥的研發(fā)將目光轉(zhuǎn)向372022/12/3二、海洋活性物質(zhì)的分類及研究提取海洋天然產(chǎn)物主要包括:多糖、多肽、脂肪酸、生物堿、皂苷、菇類、大環(huán)聚酯類、聚醚類等化合物,具有化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性多樣性及高的生物活性等突出特點(diǎn),是篩選新藥最豐富的資源。液相色譜分離法是海洋天然活性物質(zhì)蛋白質(zhì)、多膚、多糖、低聚糖、核普酸等的分離純化的重要方法,尤其是繼HPLC出現(xiàn)之后。2022/12/1二、海洋活性物質(zhì)的分類及研究提取海洋天然產(chǎn)382022/12/3三、目前國(guó)際上海洋藥物的研究及大致分類1海洋毒素的研究2抗腫瘤藥物的研究3抗病毒藥物的研究4對(duì)心血管作用藥物的研究5其他藥物的研究2022/12/1三、目前國(guó)際上海洋藥物的研究及大致分類1392022/12/31.海洋毒素的研究海洋毒素是海洋生物活性物質(zhì)中研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域。多數(shù)海洋毒素具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。由于許多高毒素的毒性是以對(duì)生物神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)的高特異性作用為基礎(chǔ),因此,這些毒素及其作用機(jī)制是發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)藥物的重要導(dǎo)向化合物和線索,也可作為尋找新農(nóng)藥的基礎(chǔ)。2022/12/11.海洋毒素的研究海洋毒素是海洋生物活性物402022/12/3海洋生物毒素的主要種類（1）多肽類毒素海洋多肽類毒素是海洋生物毒素中毒性最強(qiáng)的毒素，它特異地作用于離子通道或分子受體的亞型，從而具有特定的生理活性，如鎮(zhèn)痛、強(qiáng)心、降壓、抗病毒、麻醉等．因此，海洋多肽類毒素已成為臨床用藥物的重要來源;同時(shí)，海洋多肽類毒素作為分子探針，也是神經(jīng)科學(xué)上用于研究離子通道或分子受體亞型結(jié)構(gòu)與功能的強(qiáng)大具．比較有代表性的海洋多肽類毒素包括:芋螺毒素、?？舅?、水母毒素等。2022/12/1海洋生物毒素的主要種類（1）多肽類毒素412022/12/3海洋生物毒素的主要種類（2）聚醚類海洋生物毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型十分特殊，且各類毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)差異極大，其中聚醚類毒素是近年來的研究中最突出的一種海洋毒素．聚醚類毒素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、毒性強(qiáng)烈并具有廣泛藥理作用的天然毒素，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有較高的選擇作用．其中代表性的毒素有西加毒素、巖沙海葵毒素、刺尾魚毒素等。2022/12/1海洋生物毒素的主要種類（2）聚醚類422022/12/3海洋生物毒素的主要種類（3）生物堿類毒素生物堿是一類含氮的有機(jī)化合物，海洋生物堿類毒素主要來源于天然海洋生物次級(jí)代謝成分，是一類含有胺型氮功能基和復(fù)雜的碳骨架環(huán)系結(jié)構(gòu)的具有重要生物活性的堿性有機(jī)物．其結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，生物活性廣泛，如抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗心腦血管疾病、抗老年性癡呆和抗骨質(zhì)疏松癥等，因此，它們很有可能成為抗腫瘤、抗病毒和抗菌藥物的先導(dǎo)化合物，有良好的藥用前景．2022/12/1海洋生物毒素的主要種類（3）生物堿類毒素432022/12/32.抗腫瘤藥物的研究美國(guó)NCI每年篩選3萬種以上抗腫瘤藥物,其中來自海洋生物的占5%,發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤活性的約1%,可見從海洋生物中尋找抗腫瘤藥物的潛力很大。目前,已知結(jié)構(gòu)的具有抗腫瘤活性物質(zhì)主要來源于藻類、海綿及珊瑚等海洋生物。已發(fā)現(xiàn)的眾多海洋毒素具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性,如巖沙?？舅匾蕴厥獾淖饔梅绞阶饔糜诩?xì)胞膜,具有強(qiáng)抑瘤活性。2022/12/12.抗腫瘤藥物的研究美國(guó)NCI每年篩選3萬44海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例苔蘚抑素bryostatin-1大環(huán)內(nèi)酯類化合物苔蘚抑素bryostatin-1,分離自海洋苔蘚蟲門的Bugulaneritina,它有20多種類似物,結(jié)構(gòu)上的區(qū)別主要在C-7與C-20。最早發(fā)現(xiàn)其對(duì)鼠P388淋巴性白血病細(xì)胞有強(qiáng)的抗腫瘤活性,后來發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)外對(duì)多種實(shí)體瘤及白血病均具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。Bryostatin-1是一種強(qiáng)的蛋白激酶C(PKC)的激動(dòng)劑,在納摩爾級(jí)濃度下就可以激活PKC的亞型。該化合物具有強(qiáng)的抗腫瘤作用,許多研究小組對(duì)其抗腫瘤作用的機(jī)制及臨床效果進(jìn)行了研究。海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例苔蘚抑素bryostatin-1452022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例目前研究認(rèn)為Bryostatin-1的抗腫瘤作用主要與PKC相關(guān)。腫瘤細(xì)胞短暫接觸Bryostatin-1后導(dǎo)致PKC的激活及自磷酸化,并由胞漿轉(zhuǎn)位至胞膜或核膜。Bryostatin-1與佛波醇酯在PKC上的結(jié)合位點(diǎn)相同,后者與PKC的結(jié)合促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng);bryostatin-1與PKC的親和力強(qiáng)于佛波醇酯,因此可作為佛波醇酯的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑,能抑制佛波醇酯的促生長(zhǎng)作用,Bryostatin-1與PKC長(zhǎng)時(shí)間結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)PKC的衰竭,這可能與泛素蛋白酶體降解途徑有關(guān)。Bryostatin-1通過PKC的作用,對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡等起著調(diào)節(jié)作用。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例目前研究認(rèn)為Bry462022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Ecteinascidin-743(ET-743)四氫異喹啉類生物堿ET-743,分離自加勒比海的被囊動(dòng)物Ecteinascidiaturbinata,它可與DNA相互作用,結(jié)合至DNA雙鏈的小溝導(dǎo)致DNA鏈的斷裂,p53缺陷的細(xì)胞對(duì)ET2743的敏感性是野生型p53細(xì)胞的3倍。ET-743還可抑制轉(zhuǎn)錄過程,因此對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)有較強(qiáng)的抑制作用,主要將細(xì)胞阻滯在G2期,因此G1期的細(xì)胞對(duì)該化合物較為敏感。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Ecteinasc472022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Li等研究了ET-743對(duì)多種表達(dá)p53的人軟組織肉瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,發(fā)現(xiàn)其比目前臨床上正在使用的包括氨甲喋呤、阿霉素、鬼臼乙叉甙及紫杉醇多種藥物具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。ET-743在pM級(jí)的濃度就可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生S/G2期阻滯,并且不改變P2gp及Bcl22的表達(dá)水平。體外研究表明,先給藥阿霉素或順鉑,再給予ET-743對(duì)于軟組織肉瘤細(xì)胞有較好的抑制作用。體外試驗(yàn)中,ET-743對(duì)骨腫瘤細(xì)胞也有較好的抑制作用。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Li等研究了ET-482022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ET-743抑制白血病細(xì)胞L1210細(xì)胞生長(zhǎng)的IC50低至0.15ng·mL-1。ET2743還可下調(diào)P2gp,起著逆轉(zhuǎn)MDR的作用。ET-743的臨床試驗(yàn)表明,其對(duì)肉瘤有較好的療效,可延長(zhǎng)部分病人的無病生存期,平滑肌肉瘤、脂肉瘤、滑膜肉瘤對(duì)ET-743尤其敏感。ET-743的主要毒性是肝毒性,可破壞膽管,還有血液毒性,無蓄積性、可安全的給藥12個(gè)療程甚至更多。ET2743對(duì)于之前接受過紫杉醇或阿霉素治療的晚期乳腺癌患者,在可控制的毒性范圍內(nèi),有一定的療效及病情控制作用。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ET-743抑制白492022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastatin10及dolastatin15海兔毒肽系列化合物早在20世紀(jì)70年代,Pettit等就發(fā)現(xiàn)海兔Dolabellaauricularia的提取物具極強(qiáng)的抗腫瘤活性,然而由于有效成分的含量極低,花了將近15年的時(shí)間才確定有效成分dolastatin10的結(jié)構(gòu)。Dolastatin10是與海兔共生的藍(lán)藻Symploca的次生代謝產(chǎn)物，屬五肽,被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候,是已知的化合物中抗增殖活性最強(qiáng)的,抗鼠PS白血病細(xì)胞增殖的IC50為416×10-5μg·mL-1。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastati502022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例它可非競(jìng)爭(zhēng)性的強(qiáng)烈抑制長(zhǎng)春堿與微管蛋白的結(jié)合(Ki=114μmol·L-1),并能極大的影響微管的組裝及微管依賴的三磷酸鳥苷水解,進(jìn)一步的研究表明,dolastatin10可結(jié)合到微管蛋白上的根霉素/美登素可交換的三磷酸鳥苷結(jié)合位點(diǎn),導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在M期。20世紀(jì)90年代,dolastatin10就完成I期臨床試驗(yàn)并進(jìn)入II期臨床,可惜臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其誘導(dǎo)40%的病人發(fā)生中度周圍神經(jīng)病變,并且在激素耐藥的轉(zhuǎn)移腺瘤及復(fù)發(fā)性鉑抵抗的卵巢癌治療中無明顯活性。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例它可非競(jìng)爭(zhēng)性的強(qiáng)烈512022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例盡管如此,科學(xué)家在dolastatin10的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造、構(gòu)效關(guān)系研究最終發(fā)現(xiàn)了類似物TZT-1027。給老鼠靜脈注射TZT-1027能顯著抑制P388白血病的發(fā)展并減小包括結(jié)腸26腺癌細(xì)胞、B16黑色素瘤細(xì)胞及M5076肉瘤細(xì)胞的鼠移植瘤大小,效果與dolastatin10相當(dāng),甚至優(yōu)于dolastatin10另外,TZT-1027對(duì)腫瘤的移植模型包括MX-1乳腺癌及LX-1肺癌均有效。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例盡管如此,科學(xué)家在522022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例由于TZT-1027的作用靶點(diǎn)是微管蛋白,不與DNA相互作用,因此它對(duì)P53正常表達(dá)或突變的腫瘤細(xì)胞有相近的抑制效果。TZT-1027可與VEGF相互作用,對(duì)早期及晚期的SBC/Neo及SBC/VEGF腫瘤都有強(qiáng)烈的抑制作用;可誘導(dǎo)紅細(xì)胞的顯著增加,傷害腫瘤血管系統(tǒng),最終導(dǎo)致腫瘤因缺氧而壞死。Dolastatin15為一種藍(lán)藻多肽,分離自印度洋海兔Dauricularia,含量極微(4×10-7%),提示它的來源是藍(lán)藻次生代謝產(chǎn)物,事實(shí)上,從海洋藍(lán)藻中分離得到了多個(gè)dolastatin15的類似物。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例由于TZT-102532022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastatin15是線性的縮酚酸肽,含有7個(gè)氨基酸或羥基酸殘基,最初的生物活性試驗(yàn)是檢測(cè)其對(duì)P388細(xì)胞的抑制作用,發(fā)現(xiàn)IC50為214×10-3μg·mL-1。與dolastatin10不同,dolastatin15直接結(jié)合至微管蛋白的長(zhǎng)春堿結(jié)合位點(diǎn)。對(duì)dolastatin15進(jìn)行深入的臨床評(píng)價(jià)的主要障礙是其天然來源含量極低,而全合成步驟復(fù)雜且收率太低,此外dolastatin15的水溶性很差。為此,研究人員合成了dolastatin15的系列類似物,其中活性較好且改善了水溶性的化合物有cemadotin及synthadotin。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Dolastati542022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例作為dolastatin15的類似物,cemadotin合成于1995年,可溶于水且水溶液穩(wěn)定,它抑制微管蛋白多聚化的IC50為710μmol·L-1,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2-M期。I期臨床試驗(yàn)表明,cemadotin的劑量限制性毒性主要是中性粒細(xì)胞減少,但I(xiàn)I期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)惡性黑色素瘤、轉(zhuǎn)移乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌均無明顯作用,因此對(duì)該化合物沒有再深入的臨床評(píng)價(jià)。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例作為dolasta552022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ILX-651(synthadotin或tasidotin,)是一口服有效的第三代dolastatin15合成衍生物,末端含有叔丁基結(jié)構(gòu)。在體外抑制MCF7/GFP乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的IC50是0.063μmol·L-1,抑制有絲分裂的IC50是0.072μmol·L-1。目前正在II期臨床試驗(yàn),觀察其對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的治療效果及對(duì)先前接受過紫杉醇治療的激素抵抗的前列腺癌的療效。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例ILX-651(s562022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例DidemninB(膜海鞘素)與aplidineDidemninB是一縮酚肽類化合物,分離自加勒比海的被囊動(dòng)物Trididemnumsolidum,是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的海洋抗腫瘤天然產(chǎn)物。有研究認(rèn)為這類化合物的真正來源可能是與被囊動(dòng)物共生的藍(lán)藻。膜海鞘素可抑制RNA、DNA、蛋白質(zhì)的合成,并能非競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合至棕櫚酰蛋白硫酯酶,膜海鞘素對(duì)多個(gè)模型的腫瘤均有較強(qiáng)的活性。由于膜海鞘素毒性較大,對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后得到了aplidine(也可從海洋被囊動(dòng)物Aplidiumalbicans.分離得到),后者能抑制RNA、DNA、蛋白質(zhì)的合成,并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Didemnin572022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例與膜海鞘素不同的是,aplidine還可抑制鳥氨酸脫羧酶,該酶是腫瘤生長(zhǎng)及血管生成的關(guān)鍵酶,aplidine還可減少VEGF的分泌、下調(diào)VEGF-r1受體水平。臨床前研究表明,aplidine的活性強(qiáng)于膜海鞘素,對(duì)多種腫瘤均有強(qiáng)的抑制作用,甚至對(duì)膜海鞘素抵抗的腫瘤也有抑制作用。Aplidine進(jìn)行了治療實(shí)體瘤及淋巴瘤的I期臨床研究,結(jié)果表明它的耐受性良好,最常見的副作用是無力、惡心、嘔吐,也可引起過敏反應(yīng),并無血液毒性,不導(dǎo)致黏膜炎、脫發(fā)。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例與膜海鞘素不同的是582022/12/3海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Maroun等對(duì)37名患者進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn),給藥方法是每三周有5天連續(xù)靜脈滴注1h的aplidine,劑量范圍80～1500mg/m2,其中11名患者接受了3個(gè)療程的治療。結(jié)果表明,劑量達(dá)到1350及1500mg/m2時(shí),表現(xiàn)出劑量限制性毒性,包括惡心、嘔吐、疲勞、皮疹及腹瀉;接受多療程治療的病人還表現(xiàn)為輕至中度的肌痛和虛弱,但無明顯的神經(jīng)毒性。不過,另有研究報(bào)道aplidine有一定的神經(jīng)肌肉毒性,聯(lián)合給藥L-carnitine(左旋維生素BT)可預(yù)防及減輕該不良反應(yīng)。遠(yuǎn)低于毒性劑量的aplidine即可選擇性的殺死分離自兒童及成人血的白血病細(xì)胞,aplidine已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。2022/12/1海洋抗腫瘤藥物的開發(fā)舉例Maroun等對(duì)3592022/12/33、抗病毒藥物的研究抗病毒活性物質(zhì)主要發(fā)現(xiàn)在海綿、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中?；钚猿煞种饕休祁?、核苷類,生物堿和其它含氮類、多糖類、雜環(huán)類化合物。如從深水外海綿(Epipolasisreis