重型β地中海貧血的診斷及治療指南

..PAGEPAGE6/6中華兒科雜志：20XX3483期ChinJPedian2010voL48.o3標準．方案．指南重型?地中海貧血的診斷和治療指南中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組《中華兒科雜志》編輯委員會一、前言?地中海貧血<?地貧>l.5％的攜帶本病基因<8000萬～9000萬人>,20B地貧的新生兒出生「1-22080年代,20省、市、自治區(qū)60萬人血紅蛋白病調(diào)查結(jié)果顯示：?地0.67％「3。XX、廣西、XX、XX、XX、XX、XX、香港、澳門等地區(qū)高發(fā)2％?,5,患兒可無明顯臨床特征,,多患兒未得到及時的診斷和正規(guī)的輸血、去鐵治療。規(guī)范診療方案對提高臨床診療水平、延長患兒壽命以及改善生存質(zhì)量具有十分重要的意義。本指南參考國際地中海貧血聯(lián)盟<TIF>的最新診療建議和有關(guān)文獻,旨在為我國兒科醫(yī)生規(guī)范化診斷和治療重型?地貧提供參考：二、證據(jù)水平及推薦等級20XX「4V5個級別,ACD4個等級,1[證據(jù)水平/推薦等級]表示。研究設計狀況證據(jù)水平推薦等級同質(zhì)隨機對照試驗〔研究設計狀況證據(jù)水平推薦等級同質(zhì)隨機對照試驗〔RCT〕的系統(tǒng)評價或單個RCT同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價或單個隊列研究<包括低質(zhì)量RCT,如隨訪率＜80％>同質(zhì)病例對照研究的系統(tǒng)評價或單個病例對照病例系列研究<包括低質(zhì)量隊列和病倒對照研究無明確證據(jù)的專家意見IⅡⅢⅣVABBCD三、病因與基本概念?1112帶<11pl.2>。??珠蛋白基因缺陷所致,主要是點突變,??o??+地貧「5-6。染色體上的兩個等位基因突變點相同者稱為純合子；同源染色體上只有一個突變點者稱為雜合子；等位基因的兩個突變點不同者稱為雙重雜合子。重型?地貧的基因型<gencotype>?輕型者一般無癥狀或輕度貧血,因此易被忽略,出現(xiàn)中度貧血,,質(zhì)量,是臨床工作關(guān)注的重點。四、臨床表現(xiàn)患兒出生時無癥狀,3-12個月開始發(fā)病,呈慢性進行性貧血,面色蒼白,肝脾腫大,發(fā)育不良常有輕度黃疸,癥狀隨年齡增長而日益明顯。長期重度貧血使骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬；1歲后顱骨改變明顯,表現(xiàn)為,兩眼距增寬,并發(fā)支氣管炎或肺炎：當并發(fā)含鐵血黃索沉著癥對,,為貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果,是導致患兒死亡的重要原因之一。五、診斷<一>現(xiàn)癥者診斷,特別是胎兒血紅蛋白<HbF>含量增高及家系調(diào)查等可予臨床診斷有條件應行分子生物學基因診斷。臨床表現(xiàn)：典型的臨床特征。外周血血紅蛋白<Hb>＜60g/L,一、大小不等,中央淡染區(qū)擴大,出現(xiàn)靶形紅細胞和紅細胞碎片,網(wǎng)織紅細胞正常或增高,亢進時,白細胞和血小板減少。<2>骨髓象呈紅細胞系統(tǒng)增生明顯活躍,數(shù),<3>HbF顯著增高,30％～90％,?HbF輸血的影響,3個月左右復查［7。區(qū)域及家系調(diào)查：區(qū)域調(diào)查示患兒來自地貧高發(fā)區(qū)域?；純焊改赣H外周血象呈小細胞低色素性貧血,HbA2含量升高<3.5％～6.0％>?地貧基因雜合子。4．基因診斷：有條件者應進行基因診斷?？刹捎孟拗菩詢?nèi)切酶片段長度多態(tài)性連鎖分析、PCR-PCR—ASO<PDB>DNA?地貧基因缺陷的類型和位點「8」。目前世界范圍已發(fā)現(xiàn)200多種?基因突變類型,中國人中已發(fā)現(xiàn)34種,因此?地貧的遺傳缺陷具有高度異質(zhì)性,5種熱點突變「9-10：CD41／42<-TCTT>、IVS-2-654<C→T>、CDl7<A→T>、TATAbox28<A→G>和CD71／72<+A>,約占突變類型的90％。<二>產(chǎn)前診斷?地貧基因攜帶者<?合子>,8～12孕周吸取絨毛,16～20孕周抽羊水分離脫落細胞,20孕周后抽取臍帶血,?地貧缺陷基因「」"<三>鑒別診斷本病需與以下疾病鑒別：,無溶血證據(jù)．紅細胞游離原卟啉<FEP>升高及血清鐵降低,鐵劑治療有良好反應。紅細胞G-6PD缺乏所致先天性非球形細胞性溶血性貧血<CNSHA>：重型者與重型?CNSHA感染及氧化性藥物可加重貧血,Heinz小體陽性,HbF正常。遺傳性球形紅細胞增多癥：外周血涂片紅細胞呈小球形,增加。慢性自身免疫性貧血：由于機體出現(xiàn)抗自身紅細胞膜的免疫抗體,血,Coombs試驗陽性。六、治療規(guī)范性長期輸血和去鐵治療是本病最主要的治療方法,如有HLA相同的同胞供者可選擇接受造血干細胞移植,脾切除術(shù)為姑息的治療手段。<一>輸血療法,保障機體攜氧能力,缺陷紅細胞「12-13?！惨惠斞煼℉b>90～105g/L才能基本保證患兒正常生長發(fā)育允許正常的日?；顒右种乒撬杓八柰庠煅㈣F負荷控制在最低限度[14-16[I/A]。已經(jīng)確診為重型?貧患兒,2～5周輸血一次,05～1單位／10kg<200m11單位>,3～4hHb90～140g/L。選擇血液制品的原則ABORh<D>血型相同的紅細胞制品,CEKell相匹配的紅細胞制品；②推薦使用去除白細胞的濃縮紅細胞制品；③對有嚴重過敏反應者應選擇洗滌紅細胞；④避免應用親屬的血液。輸血反應及處理：①發(fā)熱反應：反應嚴重時應立即停止輸血,體溫較高者需應用物理降,立即停止輸血,并進行擴容利尿,堿化尿液,保護腎臟。④細菌污染反應：立停止輸血,抽取患兒,患兒情況控制輸血量及減慢滴速。⑥降低傳染病的感染措施：嚴格選擇供血者。<二>去鐵治療1．鐵負荷評估：檢測血清鐵蛋白是反映機體鐵負荷狀況最簡單實用的方法「18」[I／A]血清鐵蛋白升高提示鐵負荷增加,但需排除感染、肝炎或肝損害。而血清鐵蛋白降低提示鐵負荷減少．同時也需排除患兒維生素C缺乏所致。建議每3～6個月動態(tài)檢測一次[V／D]。肝穿刺活檢后通過原子吸收光譜學測定肝鐵濃度<liverironconcentration,LIC>是評價機「19,學分析,10LIC[V／D]。superconductingquantuminterference,SQUID>臟鐵負荷評估,也有報道采用核磁共振<MRI>技術(shù)進行心臟鐵負荷評估,兩者均具有無創(chuàng)性及快速性等優(yōu)點,但需標準化「20-21[Ⅱ／B]。10～20次,或血清鐵蛋白>1000ug/L「22」[I／A]。去鐵治療后每3～6個月監(jiān)測血清鐵蛋白,當血清鐵蛋白<1000ug/LV／D]。<desfemoxamine,DFO><defenpne,DFP,L1>和地拉羅司<Deferairox,DFX,ICL670>。〔1,20～30min,代謝后主要通過尿液排出。10％的濃度<5m1500mg去鐵胺>,,晚上睡覺時使用,每次輸注時間8～12h「23」[I／A]。②兒童標準劑量為20～40m/<kd>[40／mg<gd>防止對骨骼生長的影向],60m/<kg·d>,5～7d「2」[I／A]C與螯合劑聯(lián)合應用可增強去鐵胺從尿中排鐵的作用,C,2～3mg/<kg·d>「24」[Ⅱ／B]24h50～60mg/<kg·d>滴注。[Ⅱ／B]。治療指數(shù)<毒性指數(shù)>=平均每日去鐵胺劑量<mg/kg>／血清鐵蛋白ug/L。應保持治療指數(shù)<0.025,以減少去鐵胺毒副作用「26"。[I／A]。注意事項及副作用：①用藥前后應監(jiān)測血清鐵蛋白、尿鐵。去鐵治療有效時小便常呈橙,射部位首選腹部,每天應更換腹部注射部位,以助藥物吸收。④維生素C可動員鐵及氧化代謝并間接影響心肌細胞,C；在停用去鐵胺期間也應停止服用維生素C「24」[Ⅱ／B]。⑤去鐵胺偶見過敏反應,長期使用偶可致白內(nèi)障和長骨發(fā)育障礙,劑量過大可引起視力和聽覺減退。建議注意檢查生長發(fā)育及骨發(fā)育,定期檢測視力及聽力[V／D]。<2>3—4h24h可達血藥峰濃度,經(jīng)葡萄糖醛酸化代謝失活,要經(jīng)尿液排出。有報道對心臟鐵沉積有較強治療作用「27」[I／A]。75〔3次口服,100mg／kg「28」[I／A]6歲以上的兒童<中國藥品說明書>。C在去鐵酮治療中的聯(lián)合作用尚未明確,<主要是大關(guān)節(jié)>,還有胃腸道<<1.5×109／L><<0.5×10×9／L>,建議定期檢測外周血常規(guī)。若出現(xiàn)粒細胞減少癥應暫停使用,若出現(xiàn)粒細胞缺乏癥則從此禁用[V／D]。<3>地拉羅司：地拉羅司為一種新型的三價鐵螯合劑,口服吸收率高,藥物代謝半衰期8～16h,24h達血藥峰值,3d后濃度達穩(wěn)定狀態(tài),代謝后主要經(jīng)糞便排出。10～2020mg／<kg·d>患兒鐵負荷量高,30mg／<kg·d>；如患兒鐵負荷量低,10～15「29-31[I／A]。國外一項前瞻性對照研究．比較296例重型地貧患兒服用地拉羅司與290例應用去鐵胺治療．發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司劑量 20mg／<kg·d>>能維持血清鐵蛋白在2000ug/L；如口服地拉羅司劑量30mg／<kg·d>,血清鐵蛋白每年平均下降1249ug/L「29」[I／A]。應用LIC分析鐵負荷狀態(tài)．發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司20mg／<kg·d>能有效達到體內(nèi)鐵平衡而劑量為30mg／<kg·d>可達到降低機體內(nèi)鐵蓄積的目的,劑量為10mg／<kg·d>則不足以降低機體內(nèi)鐵蓄積并出現(xiàn)鐵蓄積緩慢增加狀「30-31[I／A]②適用于2歲以上的兒童,每日次,餐前口服。注意事項及副作用：①可引起胃腸道反應、皮疹；以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,偶有聽覺減退。②還可引起血肌酐升高,建議定期檢查腎功能,腎功能不全時慎用[V／D]。<4>聯(lián)合用藥：單獨應用去鐵胺或去鐵酮的去鐵療效不佳時,可兩種藥物聯(lián)合應用。研究表明聯(lián)合應用去鐵胺<1周兩次,40mg/kg>與去鐵酮[75制血清鐵蛋白水平「32[Ⅱ／B]65例地貧,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用去鐵胺<15d>及去鐵酮<17d>比單純應用去鐵胺[405次],降低血清鐵蛋白水平「33」[Ⅱ／B]。<三>造血干細胞移植造血干細胞移植〔HSCTBHSCT30年的考驗,HSCT實際臨床應用時間尚短,屬探索性的治療：根據(jù)干細胞來源分為骨髓移植〔BMT、外周血干細胞移植<PBSCT>和臍血移植<UCBT>。分為肋下＜2分為肝腫大＞2②肝纖維化："0"分為無纖維化；"l"分為纖維化。③鐵螯合劑應用史："0"分為規(guī)則使用,"l"分為不規(guī)則使用「34。由此患兒分為3"0分"分,分。Ⅰ度者移植治愈?地貧病者中絕大多數(shù)屬于Ⅱ度及以上,I度；年齡大小與病程長短、鐵負荷、器官損傷程度是一致的,故本病年齡越小,移植效果也越好,有條件患兒應盡早<2～6歲>HSCT「選擇移植供體的原則是根據(jù)HLA配型進行選擇35-37HLA全相合非同胞→HLA不全相合同胞或非同胞,HLABMT植入率高,UCB則應保證一定閾值的有核細胞數(shù)<NC>CD34+細胞數(shù)〔Ⅱ/B。<四>脾切除脾切除指征：<1>依賴輸血量明顯增多如維持Hb>90～105/L,每年紅細胞輸注量>200m/kg。此外還需評估鐵負荷,對有效去鐵治療的患兒,盡管輸血量增加,脾切除也暫不考慮,而對于經(jīng)過規(guī)則的去鐵治療而鐵負荷仍增加的患兒可考慮脾切除「38-39[Ⅱ／B]2亢進者,患兒出現(xiàn)紅細細胞破壞增加,持續(xù)的白細胞減少或血小板減少,臨床上出現(xiàn)反復感染或出血：<3>脾臟增大并伴隨癥狀者,如患兒出現(xiàn)明顯左上腹疼痛或易飽惑,裂等