重型β地中海貧血的診斷及治療指南

..PAGEPAGE6/6中華兒科雜志：20XX3483期ChinJPedian2010voL48.o3標(biāo)準(zhǔn)．方案．指南重型?地中海貧血的診斷和治療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)一、前言?地中海貧血<?地貧>l.5％的攜帶本病基因<8000萬～9000萬人>,20B地貧的新生兒出生「1-22080年代,20省、市、自治區(qū)60萬人血紅蛋白病調(diào)查結(jié)果顯示：?地0.67％「3。XX、廣西、XX、XX、XX、XX、XX、香港、澳門等地區(qū)高發(fā)2％?,5,患兒可無明顯臨床特征,,多患兒未得到及時(shí)的診斷和正規(guī)的輸血、去鐵治療。規(guī)范診療方案對(duì)提高臨床診療水平、延長(zhǎng)患兒壽命以及改善生存質(zhì)量具有十分重要的意義。本指南參考國(guó)際地中海貧血聯(lián)盟<TIF>的最新診療建議和有關(guān)文獻(xiàn),旨在為我國(guó)兒科醫(yī)生規(guī)范化診斷和治療重型?地貧提供參考：二、證據(jù)水平及推薦等級(jí)20XX「4V5個(gè)級(jí)別,ACD4個(gè)等級(jí),1[證據(jù)水平/推薦等級(jí)]表示。研究設(shè)計(jì)狀況證據(jù)水平推薦等級(jí)同質(zhì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔研究設(shè)計(jì)狀況證據(jù)水平推薦等級(jí)同質(zhì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)〔RCT〕的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或單個(gè)RCT同質(zhì)隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或單個(gè)隊(duì)列研究<包括低質(zhì)量RCT,如隨訪率＜80％>同質(zhì)病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或單個(gè)病例對(duì)照病例系列研究<包括低質(zhì)量隊(duì)列和病倒對(duì)照研究無明確證據(jù)的專家意見IⅡⅢⅣVABBCD三、病因與基本概念?1112帶<11pl.2>。??珠蛋白基因缺陷所致,主要是點(diǎn)突變,??o??+地貧「5-6。染色體上的兩個(gè)等位基因突變點(diǎn)相同者稱為純合子；同源染色體上只有一個(gè)突變點(diǎn)者稱為雜合子；等位基因的兩個(gè)突變點(diǎn)不同者稱為雙重雜合子。重型?地貧的基因型<gencotype>?輕型者一般無癥狀或輕度貧血,因此易被忽略,出現(xiàn)中度貧血,,質(zhì)量,是臨床工作關(guān)注的重點(diǎn)。四、臨床表現(xiàn)患兒出生時(shí)無癥狀,3-12個(gè)月開始發(fā)病,呈慢性進(jìn)行性貧血,面色蒼白,肝脾腫大,發(fā)育不良常有輕度黃疸,癥狀隨年齡增長(zhǎng)而日益明顯。長(zhǎng)期重度貧血使骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬；1歲后顱骨改變明顯,表現(xiàn)為,兩眼距增寬,并發(fā)支氣管炎或肺炎：當(dāng)并發(fā)含鐵血黃索沉著癥對(duì),,為貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果,是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。五、診斷<一>現(xiàn)癥者診斷,特別是胎兒血紅蛋白<HbF>含量增高及家系調(diào)查等可予臨床診斷有條件應(yīng)行分子生物學(xué)基因診斷。臨床表現(xiàn)：典型的臨床特征。外周血血紅蛋白<Hb>＜60g/L,一、大小不等,中央淡染區(qū)擴(kuò)大,出現(xiàn)靶形紅細(xì)胞和紅細(xì)胞碎片,網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蛟龈?亢進(jìn)時(shí),白細(xì)胞和血小板減少。<2>骨髓象呈紅細(xì)胞系統(tǒng)增生明顯活躍,數(shù),<3>HbF顯著增高,30％～90％,?HbF輸血的影響,3個(gè)月左右復(fù)查［7。區(qū)域及家系調(diào)查：區(qū)域調(diào)查示患兒來自地貧高發(fā)區(qū)域。患兒父母親外周血象呈小細(xì)胞低色素性貧血,HbA2含量升高<3.5％～6.0％>?地貧基因雜合子。4．基因診斷：有條件者應(yīng)進(jìn)行基因診斷?？刹捎孟拗菩詢?nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性連鎖分析、PCR-PCR—ASO<PDB>DNA?地貧基因缺陷的類型和位點(diǎn)「8」。目前世界范圍已發(fā)現(xiàn)200多種?基因突變類型,中國(guó)人中已發(fā)現(xiàn)34種,因此?地貧的遺傳缺陷具有高度異質(zhì)性,5種熱點(diǎn)突變「9-10：CD41／42<-TCTT>、IVS-2-654<C→T>、CDl7<A→T>、TATAbox28<A→G>和CD71／72<+A>,約占突變類型的90％。<二>產(chǎn)前診斷?地貧基因攜帶者<?合子>,8～12孕周吸取絨毛,16～20孕周抽羊水分離脫落細(xì)胞,20孕周后抽取臍帶血,?地貧缺陷基因「」"<三>鑒別診斷本病需與以下疾病鑒別：,無溶血證據(jù)．紅細(xì)胞游離原卟啉<FEP>升高及血清鐵降低,鐵劑治療有良好反應(yīng)。紅細(xì)胞G-6PD缺乏所致先天性非球形細(xì)胞性溶血性貧血<CNSHA>：重型者與重型?CNSHA感染及氧化性藥物可加重貧血,Heinz小體陽(yáng)性,HbF正常。遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥：外周血涂片紅細(xì)胞呈小球形,增加。慢性自身免疫性貧血：由于機(jī)體出現(xiàn)抗自身紅細(xì)胞膜的免疫抗體,血,Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。六、治療規(guī)范性長(zhǎng)期輸血和去鐵治療是本病最主要的治療方法,如有HLA相同的同胞供者可選擇接受造血干細(xì)胞移植,脾切除術(shù)為姑息的治療手段。<一>輸血療法,保障機(jī)體攜氧能力,缺陷紅細(xì)胞「12-13?！惨惠斞煼℉b>90～105g/L才能基本保證患兒正常生長(zhǎng)發(fā)育允許正常的日?；顒?dòng)抑制骨髓及髓外造血并將鐵負(fù)荷控制在最低限度[14-16[I/A]。已經(jīng)確診為重型?貧患兒,2～5周輸血一次,05～1單位／10kg<200m11單位>,3～4hHb90～140g/L。選擇血液制品的原則ABORh<D>血型相同的紅細(xì)胞制品,CEKell相匹配的紅細(xì)胞制品；②推薦使用去除白細(xì)胞的濃縮紅細(xì)胞制品；③對(duì)有嚴(yán)重過敏反應(yīng)者應(yīng)選擇洗滌紅細(xì)胞；④避免應(yīng)用親屬的血液。輸血反應(yīng)及處理：①發(fā)熱反應(yīng)：反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)應(yīng)立即停止輸血,體溫較高者需應(yīng)用物理降,立即停止輸血,并進(jìn)行擴(kuò)容利尿,堿化尿液,保護(hù)腎臟。④細(xì)菌污染反應(yīng)：立停止輸血,抽取患兒,患兒情況控制輸血量及減慢滴速。⑥降低傳染病的感染措施：嚴(yán)格選擇供血者。<二>去鐵治療1．鐵負(fù)荷評(píng)估：檢測(cè)血清鐵蛋白是反映機(jī)體鐵負(fù)荷狀況最簡(jiǎn)單實(shí)用的方法「18」[I／A]血清鐵蛋白升高提示鐵負(fù)荷增加,但需排除感染、肝炎或肝損害。而血清鐵蛋白降低提示鐵負(fù)荷減少．同時(shí)也需排除患兒維生素C缺乏所致。建議每3～6個(gè)月動(dòng)態(tài)檢測(cè)一次[V／D]。肝穿刺活檢后通過原子吸收光譜學(xué)測(cè)定肝鐵濃度<liverironconcentration,LIC>是評(píng)價(jià)機(jī)「19,學(xué)分析,10LIC[V／D]。superconductingquantuminterference,SQUID>臟鐵負(fù)荷評(píng)估,也有報(bào)道采用核磁共振<MRI>技術(shù)進(jìn)行心臟鐵負(fù)荷評(píng)估,兩者均具有無創(chuàng)性及快速性等優(yōu)點(diǎn),但需標(biāo)準(zhǔn)化「20-21[Ⅱ／B]。10～20次,或血清鐵蛋白>1000ug/L「22」[I／A]。去鐵治療后每3～6個(gè)月監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白,當(dāng)血清鐵蛋白<1000ug/LV／D]。<desfemoxamine,DFO><defenpne,DFP,L1>和地拉羅司<Deferairox,DFX,ICL670>?！?,20～30min,代謝后主要通過尿液排出。10％的濃度<5m1500mg去鐵胺>,,晚上睡覺時(shí)使用,每次輸注時(shí)間8～12h「23」[I／A]。②兒童標(biāo)準(zhǔn)劑量為20～40m/<kd>[40／mg<gd>防止對(duì)骨骼生長(zhǎng)的影向],60m/<kg·d>,5～7d「2」[I／A]C與螯合劑聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)去鐵胺從尿中排鐵的作用,C,2～3mg/<kg·d>「24」[Ⅱ／B]24h50～60mg/<kg·d>滴注。[Ⅱ／B]。治療指數(shù)<毒性指數(shù)>=平均每日去鐵胺劑量<mg/kg>／血清鐵蛋白u(yù)g/L。應(yīng)保持治療指數(shù)<0.025,以減少去鐵胺毒副作用「26"。[I／A]。注意事項(xiàng)及副作用：①用藥前后應(yīng)監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白、尿鐵。去鐵治療有效時(shí)小便常呈橙,射部位首選腹部,每天應(yīng)更換腹部注射部位,以助藥物吸收。④維生素C可動(dòng)員鐵及氧化代謝并間接影響心肌細(xì)胞,C；在停用去鐵胺期間也應(yīng)停止服用維生素C「24」[Ⅱ／B]。⑤去鐵胺偶見過敏反應(yīng),長(zhǎng)期使用偶可致白內(nèi)障和長(zhǎng)骨發(fā)育障礙,劑量過大可引起視力和聽覺減退。建議注意檢查生長(zhǎng)發(fā)育及骨發(fā)育,定期檢測(cè)視力及聽力[V／D]。<2>3—4h24h可達(dá)血藥峰濃度,經(jīng)葡萄糖醛酸化代謝失活,要經(jīng)尿液排出。有報(bào)道對(duì)心臟鐵沉積有較強(qiáng)治療作用「27」[I／A]。75〔3次口服,100mg／kg「28」[I／A]6歲以上的兒童<中國(guó)藥品說明書>。C在去鐵酮治療中的聯(lián)合作用尚未明確,<主要是大關(guān)節(jié)>,還有胃腸道<<1.5×109／L><<0.5×10×9／L>,建議定期檢測(cè)外周血常規(guī)。若出現(xiàn)粒細(xì)胞減少癥應(yīng)暫停使用,若出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥則從此禁用[V／D]。<3>地拉羅司：地拉羅司為一種新型的三價(jià)鐵螯合劑,口服吸收率高,藥物代謝半衰期8～16h,24h達(dá)血藥峰值,3d后濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài),代謝后主要經(jīng)糞便排出。10～2020mg／<kg·d>患兒鐵負(fù)荷量高,30mg／<kg·d>；如患兒鐵負(fù)荷量低,10～15「29-31[I／A]。國(guó)外一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究．比較296例重型地貧患兒服用地拉羅司與290例應(yīng)用去鐵胺治療．發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司劑量 20mg／<kg·d>>能維持血清鐵蛋白在2000ug/L；如口服地拉羅司劑量30mg／<kg·d>,血清鐵蛋白每年平均下降1249ug/L「29」[I／A]。應(yīng)用LIC分析鐵負(fù)荷狀態(tài)．發(fā)現(xiàn)口服地拉羅司20mg／<kg·d>能有效達(dá)到體內(nèi)鐵平衡而劑量為30mg／<kg·d>可達(dá)到降低機(jī)體內(nèi)鐵蓄積的目的,劑量為10mg／<kg·d>則不足以降低機(jī)體內(nèi)鐵蓄積并出現(xiàn)鐵蓄積緩慢增加狀「30-31[I／A]②適用于2歲以上的兒童,每日次,餐前口服。注意事項(xiàng)及副作用：①可引起胃腸道反應(yīng)、皮疹；以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高,偶有聽覺減退。②還可引起血肌酐升高,建議定期檢查腎功能,腎功能不全時(shí)慎用[V／D]。<4>聯(lián)合用藥：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用去鐵胺或去鐵酮的去鐵療效不佳時(shí),可兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。研究表明聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺<1周兩次,40mg/kg>與去鐵酮[75制血清鐵蛋白水平「32[Ⅱ／B]65例地貧,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用去鐵胺<15d>及去鐵酮<17d>比單純應(yīng)用去鐵胺[405次],降低血清鐵蛋白水平「33」[Ⅱ／B]。<三>造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植〔HSCTBHSCT30年的考驗(yàn),HSCT實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)間尚短,屬探索性的治療：根據(jù)干細(xì)胞來源分為骨髓移植〔BMT、外周血干細(xì)胞移植<PBSCT>和臍血移植<UCBT>。分為肋下＜2分為肝腫大＞2②肝纖維化："0"分為無纖維化；"l"分為纖維化。③鐵螯合劑應(yīng)用史："0"分為規(guī)則使用,"l"分為不規(guī)則使用「34。由此患兒分為3"0分"分,分。Ⅰ度者移植治愈?地貧病者中絕大多數(shù)屬于Ⅱ度及以上,I度；年齡大小與病程長(zhǎng)短、鐵負(fù)荷、器官損傷程度是一致的,故本病年齡越小,移植效果也越好,有條件患兒應(yīng)盡早<2～6歲>HSCT「選擇移植供體的原則是根據(jù)HLA配型進(jìn)行選擇35-37HLA全相合非同胞→HLA不全相合同胞或非同胞,HLABMT植入率高,UCB則應(yīng)保證一定閾值的有核細(xì)胞數(shù)<NC>CD34+細(xì)胞數(shù)〔Ⅱ/B。<四>脾切除脾切除指征：<1>依賴輸血量明顯增多如維持Hb>90～105/L,每年紅細(xì)胞輸注量>200m/kg。此外還需評(píng)估鐵負(fù)荷,對(duì)有效去鐵治療的患兒,盡管輸血量增加,脾切除也暫不考慮,而對(duì)于經(jīng)過規(guī)則的去鐵治療而鐵負(fù)荷仍增加的患兒可考慮脾切除「38-39[Ⅱ／B]2亢進(jìn)者,患兒出現(xiàn)紅細(xì)細(xì)胞破壞增加,持續(xù)的白細(xì)胞減少或血小板減少,臨床上出現(xiàn)反復(fù)感染或出血：<3>脾臟增大并伴隨癥狀者,如患兒出現(xiàn)明顯左上腹疼痛或易飽惑,裂等