靶控輸注技術(shù)及其進展

關(guān)于靶控輸注技術(shù)及其進展第1頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六概念靶控輸注（targetcontrollinfusion，TCI）是指在輸注靜脈麻醉藥時，以藥代動力學和藥效動力學原理為基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)目標或靶位（血漿或效應室）的藥物濃度來維持適當?shù)穆樽砩疃?，以滿足臨床麻醉的一種靜脈給藥方法第2頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六TCI概況

分類（生物工程學）開環(huán)（open－loop）輸注系統(tǒng)

是根據(jù)藥代動力學模型設計的自動給藥系統(tǒng)，計算機預測的當前藥物濃度是理論血漿濃度，輸注泵據(jù)此發(fā)生控制信號控制輸注，無病人來源的反饋信號，一旦病人的藥物分布和代謝發(fā)生改變，開環(huán)控制系統(tǒng)的輸注即產(chǎn)生錯誤第3頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六開環(huán)（open－loop）控制系統(tǒng)微計算機控制的輸注泵藥代動力學控制程序相關(guān)輔助部件

不同系統(tǒng)的輸注速率控制算法依據(jù)不同的藥代動力學模型及其參數(shù)第4頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六閉環(huán)（closed－loop）控制系統(tǒng)

是以藥效學為基礎(chǔ)，控制裝置根據(jù)實時測量的藥效反應（如肌松、心率或血壓等）作為其反饋信號，調(diào)節(jié)藥物的輸注。當前由于監(jiān)測麻醉深度的指標還不完善,閉環(huán)系統(tǒng)用于麻醉給藥控制仍受限制第5頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六計算處理器輸注泵麻醉醫(yī)生/監(jiān)測器反饋“控制信號”劑量方案目標濃度:藥物第6頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六影響TCI系統(tǒng)性能的因素系統(tǒng)硬件，主要指輸液泵的準確性系統(tǒng)軟件，主要指藥代動力學模型數(shù)學化的精度藥代動力學的變異性第7頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六DiprifusorTCI系統(tǒng)

Glasgow大學與AstraZeneca公司合作，1996

亞系統(tǒng)（控制單元）TCI軟件一種三室藥代動力學模型(Marsh模型)一組異丙酚藥代動力學參數(shù)兩套獨立的輸注控制程序輸注泵第8頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六與DiprifusorTCI系統(tǒng)組合的輸注泵Graseby3500VialMedicalMasterTCIALARISIVACTCIDiprifusorTCI系統(tǒng)在TCI模式下,通過微處理器,根據(jù)藥代動力學模型輸注異丙酚,只需輸入患者體重、年齡、所需靶濃度(μg/ml),輸注速度可自動調(diào)節(jié)以達到所需的靶濃度,TCI系統(tǒng)將一直維持這個靶濃度,直到設定另一個靶濃度第9頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六第10頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六藥代學基本概念房室模型－是定量描述藥物體內(nèi)動力學過程的一種方法，是按照藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運速率以數(shù)學方法劃分的藥動學概念T1/2Keo－是指血漿和效應室藥物濃度平衡達一半的時間

T1/2Keo短的藥物起效快，反之，T1/2Keo長的藥物起效慢第11頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六藥物消除半衰期（T1/2β）－血漿藥物濃度下降50％所用的時間時-量相關(guān)半衰期（context-sensitivehalf-time,T1/2

CS）－靜注麻醉藥物停止后，血漿藥物濃度下降50％所需要的時間第12頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六1min1h3h8hCss3種麻醉藥T1/2CS與T1/2β的比較藥物阿芬太尼芬太尼蘇芬太尼T1/2βmin111462577T1/2CS<5<5<5302520551052560280456030050第13頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六三室模型C3C2C2C1C1C3C3C2C2C3C3C2C2C2C2C1C1C3C3C2C2第14頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六第15頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六硫賁妥鈉得普利麻?

024680100200300400500600T1/2cs

（分）硫賁妥鈉輸注時間（h）異丙酚

異丙酚時－量輸注半衰期第16頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六幾種常用靜脈麻醉藥的Vd（peakeffect）

藥物Vd（L）達峰時間（min）

芬太尼753.6

阿芬太尼5.9

1.4

蘇芬太尼895.6

異丙酚24

2.0

瑞芬太尼5.7-8

1.6第17頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六05010015020025030000.512345678905010015020025030000.5123456789硫噴妥鈉異丙酚阿芬太尼05010015020025030000.512345678905010015020025030000.5123456789時－量相關(guān)半衰期(min)輸注時間(hr)芬太尼第18頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六異丙酚藥代動力學特點脂溶性高，水溶性極低，分布迅速藥動學符合三室模型，因其周邊室較大，引起異丙酚再分布，所以，血藥濃度下降快，蘇醒迅速主要經(jīng)過肝臟代謝（88％），肝腎功能不全對其藥代動力學無明顯影響總消除半衰期為3～4.8h

JClinAnesth，1993，5：14-21第19頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六小兒與成人異丙酚藥代參數(shù)比較

V1[中央室表觀容積，L/Kg]0.520.13V2[快分布相表觀容積，L/Kg]1.00.63V3[慢分布相表觀容積，L/Kg]

8.23.8CI1[代謝清除率，mg/Kg/min]3420.57CI2[快分布代謝清除率，mg/Kg/min]5832.14CI3[慢分布代謝清除率，mg/Kg/min]26

13.14七歲小兒成人第20頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六異丙酚血漿濃度與麻醉深度輕度鎮(zhèn)靜：0.5~1.0μg/L中度鎮(zhèn)靜：1.0~1.5μg/L深度鎮(zhèn)靜：3.0~16μg/L

生理學報，2002，54（1）：60-64第21頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六異丙酚TCI推薦劑量(誘導)根據(jù)病人反應滴定所需麻醉深度通常在60~120

秒達到誘導水平初始靶濃度病人類型4~8μg/ml成人(<55yr)4μg/ml有術(shù)前藥者<4μg/mlASAⅢ~Ⅳ6μg/ml無術(shù)前藥者（>55yr）第22頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六異丙酚TCI推薦劑量（維持）靶濃度通常設定在3~6μg/ml，常規(guī)輔助用鎮(zhèn)痛藥如僅用異丙酚麻醉，則應增加靶濃度推薦維持用靶濃度

-ASAⅠ-Ⅱ3.5~5.3μg/ml-心臟病人或ASAⅢ-Ⅳ2.8~3.4μg/ml-年齡>55歲3.5μg/ml

術(shù)中如合用其它麻醉藥，靶濃度應降低第23頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六異丙酚不良反應低血壓一過性呼吸暫停心動過緩驚厥和角弓反張的癲癇樣運動第24頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六Forrest等研究發(fā)現(xiàn)，當異丙酚血漿濃度達2.3～3.3μg/ml，50％的病人意識消失

BrJAnaesth，1994，72：35-41TCI異丙酚（Cp＝3μg/ml），復合芬太尼麻醉，設定芬太尼的靶濃度至少為5.12μg/ml，切皮時才能達到滿意的麻醉深度

中華麻醉學雜志，2004，20（10），725-28第25頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六國內(nèi)研究表明，中、青年人意識消失時異丙酚半數(shù)有效濃度EC50為2.3～2.8μg/mL，老年人EC50為1.8μg/mL

中華麻醉學雜志，2001，21：146-148第26頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼的臨床藥理學

理化性質(zhì)瑞芬太尼是哌啶衍生物,化學名稱為3-[4(L-氧丙基)]苯胺-1-哌啶,為甲酸甲酯鹽其化學結(jié)構(gòu)中有獨特的酯鍵,易被血和組織中非特異酯酶代謝第27頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六N-C-CH2-CH3C-O-CH3RemifentanilCH3-O-C-CH2-CH2-NOOOC-O-CH3MajorMetabolite(>95%)N-C-CH2-CH3H-O-C-CH2-CH2-NOOOGR90291N-C-CH2-CH3C-O-CH3H-NOOGR94219Non–SpecificEsterases第28頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六臨床應用制劑為鹽酸鹽,呈白色凍干粉劑,稀釋后的瑞芬太尼屬弱堿性,pKa7.07,呈高度脂溶性,只能保存24h因含有甘氨酸,不能用于椎管內(nèi)麻醉

Churchilllivingstone,2001,273－376第29頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼藥代動力學（1）屬三室模型

t1/2α:0.5～1.5min,t1/2β:5～8minVdss:0.2～0.3L/kgCl30～40ml/min/kg血漿蛋白結(jié)合率70%～90%血腦平衡時間短,T1/2keo為1.3min,負荷量后的達峰時間1.6min,持續(xù)輸注半衰期T1/2cs3～5min，停藥后5～10min內(nèi)即可達到新的穩(wěn)態(tài)血漿濃度第30頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼藥代動力學（2）再分布時間短，輸注1min后血藥濃度在3～6min內(nèi)降低50%

成人劑量為0.2～1.0μg/kg/min,血漿濃度為5～8μg/L時作用達頂峰

第31頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼藥代動力學（3）清除率是肝血流量的數(shù)倍,以肝外代謝為主,主要被紅細胞和組織中的非特異酯酶代謝降解主要代謝途徑是脫酯,形成的羧酸代謝物，結(jié)合力是母體的1/800～2000

主要經(jīng)腎臟清除,肝腎功能衰竭不影響其藥代過程,但應適當減量第32頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六*Basedon3-hourinfusionduration.

EganTD,etal.Anesthesiology.1993;79:881-892. GlassPSA.JClinAnesth.1995;7:558-563.Vdss(L/kg)阿芬太尼芬太尼瑞芬太尼Cl(mL/min/kg)elimination[t1/2;min]distribution[t1/2;

min]T1/2CS*0.25–0.753–860–1200.6–1.250–553–510–20180–3004–51000.3–0.440–606–140.9–1.53第33頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六阿芬太尼/

瑞芬太尼第34頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六AdaptedfromEganTD,etal.Anesthesiology.1993;79:881-892.10075502533.9minafter240′0100200300400500600Time0 100 200 300 400 500 600芬太尼阿芬太尼蘇芬太尼瑞芬太尼262.5minafter240′58.5minafter240′3.7minafter240′T1/2CS第35頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六* Valuesaremean±SD.? Rangeofmeansacrossstudies.

GlassPSA.JClinAnesth.1995;7:558-563.兒童2–6yrs7–12yrs成人Vdss(mL/kg)Cl(mL/min/kg)t1/2β

(min)550±808339±217300–40040–608–2056±2038±1320±3614±12兒童和成人瑞芬太尼藥代動力學參數(shù)的比較第36頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六兒童中央室容積是成人的3倍，清除率明顯增快，因此，兒童在最初的用藥時間里，達到相似的血藥濃度和麻醉效果所需的劑量大于成人，而且，可以很快蘇醒，且中央室濃度始終可以維持在較低的水平第37頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六Valuesshownaregeometricmean(95%confidenceinterval).DershwitzM,etal.Anesthesiology.1996;84:812-820.Cl(mL/min/kg)Vd(mL/kg)肝功能障礙(n=5)對照組(n=5)33.3(23.0–48.3)272(162–456)33.0(28.5–38.1)205(178–235)第38頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六Cl(mL/min/kg)Vd(mL/kg)腎功能障礙組(n=9)對照組(n=5)36.0(5.7)230(26)34.2(8.0)197(52)第39頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六*Initialdoseintheelderlyshouldbereducedby1/2. Dataonfile,GlaxoWellcomeInc.ElderlyFemale*ElderlyMale*Middle-AgedFemaleMiddle-AgedMaleYoungFemaleYoungMale10090807060504030201000 20 406080 100 120 140Time(min)靶血漿濃度(%)年齡與性別的影響第40頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼的藥效學與μ受體結(jié)合力強,可被納洛酮拮抗抑制切皮等傷害性刺激的Cp50是4～6μg/L維持自主通氣的Cp50是2～3μg/L使異氟烷MAC值減少50%的Cp50是1.37μg/L老年人劑量為常用量的1/2～1/3芬太尼與瑞芬太尼的效價比為1∶1.2,即瑞芬太尼與芬太尼接近等效第41頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼的藥效學靜注0.5μg/kg,呼吸抑制2.5min達峰值,15min恢復負荷量后以0.05μg/kg/min輸注,呼吸抑制5min達峰值持續(xù)輸注0.05～0.1μg/kg/min可使分鐘通氣量下降50%,但持續(xù)輸注0.5～2μg/kg/min3h,停藥后10min自主呼吸即能恢復第42頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六瑞芬太尼TCI全靜脈麻醉瑞芬太尼靶濃度為2～4ng/L以瑞芬太尼0.25～4μg/kg/min,復合異丙酚4.5mg/kg/h維持,術(shù)后能很快蘇醒,拔管時間6～7min復合66%N2O時，0.3～0.6μg/kg/min,可有效抑制傷害性刺激引起的血流動力學反應維持自主通氣靶濃度為0.3～0.6ng/L，但不推薦用于保留自主呼吸的手術(shù)第43頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六小兒麻醉維持用量蘇芬太尼:0.2～0.4ng/L阿芬太尼:50～150ng/L瑞芬太尼:0.5～5.0ng/L異丙酚:5～6ng/L

中華麻醉學雜志,2001,10:587-591第44頁，共53頁，2022年，5月20日，15點27分，星期六研究報道，瑞芬太尼4μg/kgiv，用于氣管插管條件更佳（包括易于接受面罩通氣、下頜松弛、聲門開放、無嗆咳）

CanJAnesth，2000，47:854-859異丙酚Cp3μg/mL復合瑞芬太尼6ng/mL誘導，能較好地控制插管時的血流動力學反應