肺結(jié)核朝陽化療課件

肺結(jié)核病的化療及進展

北京結(jié)核病胸部腫瘤研究所朱莉貞討論內(nèi)容◆結(jié)核病化療的進步---理論進步，實施進展?！艨刂平Y(jié)核病疫情發(fā)展的措施◆初治、復(fù)治、耐藥結(jié)核病的治療◆結(jié)核病治療的前景體積相同性質(zhì)不同病灶與含菌量直徑2cm的空洞含菌數(shù)108-9

干酪病灶菌量約≥105-6

結(jié)節(jié)病灶可低至102-3，菌量愈高其耐藥突變機率愈高化療機理得到初步確定◆療效與TBB生長代謝狀態(tài)相關(guān)◆療效與抗結(jié)核藥物對病灶局部作用有關(guān)：⑴療效與藥物殺菌、抑菌方式。⑵療效與藥物在病灶局部濃度，穿透生物膜即抗菌作用強度有關(guān)。藥物與TBB生長代謝狀態(tài)相關(guān)┃A菌群TBB繁殖↑C菌群TBB間斷生長７┃H（RS）殺菌RH殺菌┃Z無作用S抑菌，Z無作用

pH┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┅┃B菌群TBB受限制５┃ZR殺菌，H抑菌，S無作用

阻礙蛋白質(zhì)合成

氨基酸＋t-RNAm-RNA遺傳密碼↓↓←---SM氨基酰t-RNA（在rRNA上加入核糖體循環(huán)中）↓┏多肽←肽鏈←---SM肽鏈脫落↓盤繞形成立體結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)耐藥機制的研究

分子生物學(xué)研究進入基因研究水平.化療規(guī)則的進步㈠●利福類藥物的問世大大縮短療程●HRZ(E)/HR（E）是世界公認(rèn)的合理高效的方案，被稱為最新的標(biāo)準(zhǔn)方案?！裨l(fā)耐藥高的地區(qū)及患漿膜腔結(jié)核，宜在核心藥物基礎(chǔ)上增加新藥物品種。有條件的地區(qū)需作痰結(jié)核菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗，以發(fā)現(xiàn)原發(fā)耐藥病例、給予二線藥物治療

化療規(guī)則的進步㈢●推行DOTS（DOTS--DirectlyObervedTreatmentShort-course）治療管理策略（現(xiàn)代結(jié)核病控制策略），實踐證明該策略是最符合成本效益的舉措。●耐藥TB推行DOTS--Plus治療管理策略，成為治療獲得成功的保障。服藥方式與藥效服藥方法是否正確、直接影響著藥物藥效的發(fā)揮。即便是同一劑型的藥物，往往由于服藥方式、服藥時間上的不同，所獲得的血藥濃度和達(dá)峰時間各異藥效取決于藥物被吸收的程度，給藥的劑量、是否進食和肝臟排泄能力的大小有關(guān)。利福平必需空腹服用㈡利福平被吸收后→在肝臟中脫乙?；撘阴；Ｆ剑菇Y(jié)核作用＝利福平的1/8-1/10），胃腸道積存的食物過多時，脫乙?；Ｆ揭搽y以被吸收利用。利福平必需空腹服用㈢大量的食物→胃液分泌↑┗→酸性環(huán)境→利福平吸收↓↓┗利福平醌（利福平效價↓）↓利福平蛋白結(jié)合率↑影響利福平抗結(jié)核作用的發(fā)揮。

利福平必需空腹服用㈣

空腹進食Cmax10.54±3.18ug/ml7.27±2.29ug/ml

Tmax2.42±1.32h4.43±1.09hAUC57.15±13.4155.2±14.48(ug.h/ml)Cmax

↓36%，Tmax

延遲1倍，AUC↓6%

利福平必需空腹服用㈤空腹?fàn)顟B(tài)利于利福平最大限度的吸收，1-2小時即可達(dá)高峰血濃度、有效血濃度維持8-12小時用牛奶、麥乳精，米湯沖服利福平，服藥后1-2小時利福平的血藥濃度近乎零，延長至6小時才出現(xiàn)較低的高峰血濃度，而且維持時間并不延長異煙肼適宜空腹服用㈡空腹進食Cmax5.53±2.92ug/ml2.73±1.70

ug/mlTmax1.02±1.10

h1.93±1.61

hAUC20.16±12.45

17.72±10.32(ug.h/ml)Cmax

↓51

%，Tmax

延遲1倍，AUC↓12

%

晚間頓服血藥濃度峰值和達(dá)峰時間與晨間頓服結(jié)果近似吡嗪酰胺也適宜空腹服用

空腹進食Cmax53.4±10.4ug/ml

55.6±9.0

ug/ml

Tmax1.43±1.06

h

1.43±1.23

h

AUC673±79.7

628±88.4(ug.h/ml)雖然差異較小，空腹利于PZA發(fā)揮抗菌作用，與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用時也有利于協(xié)同作用的發(fā)揮

正確的空腹頓服法是指一日量一次在同一時間服用，而非利福平或利福平、異煙肼早餐前服用而其他藥中午或晚上服用，這種分解的錯誤服藥方式，使藥物很難發(fā)揮協(xié)同作用，至少抗菌作用不充分，必將大大影響治療效果。

藥物肝中毒模式圖肝細(xì)胞壞死←┓┃↑釋放水解酶←溶酶體崩潰解毒↓→↑破壞細(xì)胞膜↑┗+谷光肝酞↑┗━━━━━━→釋放溶酶體酶↑+葡萄醛酸自由基（通過脂質(zhì)過氧化）┗親電子基┓↑←細(xì)胞色素P450分解氨基酸代┗藥物┏→抑制蛋白合成→抑制甘油三酯謝失調(diào)←┓↓┃↓↓┏←┄---+↓┗┅內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線立體┛↓脂蛋白蛋白質(zhì)谷胱肝肽缺乏脂肪聚集藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑵一線藥物的治療范圍①主要對象是初治肺結(jié)核患者（菌陽，菌陰）及初治失敗仍對一線藥敏感者．②復(fù)治或耐藥患者如一線藥仍處于敏感狀態(tài)，也可作為用藥選擇③進行預(yù)防化療的結(jié)核分枝桿菌感染者藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑶二線藥物的治療范圍①復(fù)治肺TB（菌陽，菌陰）及耐藥肺結(jié)核（包括：DR-TB，MDR-TB，XDR-TB）。一線抗結(jié)核藥物中的一種或幾種已發(fā)生了耐藥，再繼續(xù)使用一線藥將影響治療效果時②一線藥物發(fā)生過敏或不能耐受，以及對一線藥有禁忌證者③非結(jié)核分枝桿菌感染藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑷藥物使用的原則⑴任何藥物都不能單獨使用。⑵藥物聯(lián)合應(yīng)用：協(xié)同，相加。⑶嚴(yán)格使用劑量，杜絕低劑量。⑷注意藥物交叉耐藥，藥物應(yīng)用的順序⑸須注意禁忌癥。⑹注意處理不良反應(yīng)藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑹肝損害停藥①單純轉(zhuǎn)氨酶異常或輕度肝損害，轉(zhuǎn)氨酶＜3×ULN，無明顯癥狀，無黃疸，可在密切觀察下保肝治療觀察，如肝功能異常加重或出現(xiàn)明顯癥狀應(yīng)停用有關(guān)抗結(jié)核藥物。②轉(zhuǎn)氨酶≥3ULN，有癥狀或伴有血膽紅素增高，應(yīng)停止有關(guān)抗結(jié)核藥，保肝治療密切觀察。③轉(zhuǎn)氨酶＞5ULN，有明顯癥狀或黃疸，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥，積極保肝治療，嚴(yán)重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施，有肝衰竭表現(xiàn)應(yīng)積極采取搶救措施藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑺腎損害停藥判斷患者出現(xiàn)由抗結(jié)核藥物引起腎功能損害，或者不明原因的腎功能損害，應(yīng)及時停用對腎功能有影響的藥物，對于嚴(yán)重病例或停藥后進行性加重的病例，應(yīng)實行腎活檢，獲得組織病理學(xué)診斷依據(jù)，指導(dǎo)進一步的治療。藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑻血液系統(tǒng)損害的停藥白細(xì)胞3000以下停用抗癆治療。血小板8萬以下停用抗癆治療，血紅蛋白：3克以下停用抗癆治療。藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑼藥物過敏的停藥休克，喉頭水腫，藥物熱，各種皮疹，血管神經(jīng)性水腫藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑽藥物中毒的停藥出現(xiàn)頭痛、末梢神經(jīng)炎及精神異常時，應(yīng)停用INH。有癲癇病史或服藥過程中出現(xiàn)癲癇應(yīng)停用INH。聽力逐漸下降，或出現(xiàn)耳鳴、眩暈癥狀并逐漸加重，應(yīng)及時停用氨基糖苷類藥物藥物選擇及應(yīng)用規(guī)范⑾藥物中毒的停藥較重胃腸道反應(yīng)經(jīng)對癥治療，仍不緩解者，應(yīng)停用引起反應(yīng)的藥物。出現(xiàn)視神經(jīng)炎立即停藥出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，癥狀特別嚴(yán)重者應(yīng)停藥觀察。藥物選擇應(yīng)用規(guī)范⑿抗結(jié)核治療中需更改方案的條件⑴治療過程中被證明出現(xiàn)了耐藥⑵治療過程中被鑒別為非結(jié)核分枝桿菌感染，需停用某些藥物，并更改方案⑶出現(xiàn)過敏反應(yīng)需停藥并更改方案更改的方法－－停藥，替代確定各種耐藥定義

WHO定義為：◆單一耐藥：指結(jié)核分枝桿菌對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥◆多耐藥：指結(jié)核分枝桿菌對二種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時對異煙肼，利福平耐藥◆耐多藥：對二種以上的抗結(jié)核藥物至少同時包括異煙肼，利福平耐藥。

耐藥結(jié)核病的定義(OCT-2006)MDR-TB┅┅“XDR”

（extensivelydrug-resistant）┅┅嚴(yán)重耐多藥是在MDR基礎(chǔ)上、對任何FQ，任何注射劑（卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素）中的一種耐藥。

是一種更為嚴(yán)重的MDR。結(jié)核病的控制控制疫情發(fā)展的措施制定了適合本國國情的結(jié)核病控制規(guī)劃NTP(Nationaltuberculosisprogram)，需隨著結(jié)核病疫情的變化而定期修訂完善，但基本戰(zhàn)略是消滅傳染源、控制結(jié)核病流行。控制規(guī)劃實施措施●早期發(fā)現(xiàn)、并確立診斷：●充分化療，并確保成功：㈠制定正確、合理的化療方案㈡遵循早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程的治療方針●確?；煶晒Γ―OT）的管理措施初治肺結(jié)核病的化療初治肺結(jié)核

對象---菌陽病人，目的---控制疫情為目的，推行---短化方案方案---2HRZE/4HR核心方案，不含R或Z療程延至9個月，漿膜結(jié)核或原發(fā)耐藥高的地區(qū)必須加（SM或FQ等）聯(lián)合治療短化方案制定的理論基礎(chǔ)⒈H.R.Z三藥聯(lián)合殺菌，抑菌作用最強：H.R.Z三藥聯(lián)合可控制殺滅任何繁殖速度任何代謝狀態(tài)的結(jié)核菌的生長發(fā)育⒉H.R.Z三藥聯(lián)合是阻止耐藥產(chǎn)生的最佳方案聯(lián)合用藥與耐藥性用藥自

然

變

異

耐藥病例發(fā)生率（%）病灶內(nèi)

菌含量

102

104

105

108

1010

1種

10-6

0.011.063.0

100.0

100.0

2種

10-12

0

000.01

1.03種

10-18

00000遵循治療方針

治療方針:

“早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量、全程”早期、聯(lián)合→治療技術(shù)策略規(guī)律、適量、全程→組織管理水平

確?；煶晒Φ拇胧?/p>

WHO倡導(dǎo)在結(jié)核病的治療中、要積極地推行DOTS策略（現(xiàn)代結(jié)核病控制策略），即直接觀察（督導(dǎo)）下的短程化療。

DOTS策略的內(nèi)容

政府的承諾：提供足夠經(jīng)費和進行組織協(xié)調(diào)。及時發(fā)現(xiàn)菌陽病人。實行免費的直接觀察下的短程化療?？菇Y(jié)核藥物規(guī)律供應(yīng)。建立科學(xué)登記、評價和監(jiān)察系統(tǒng)。DOTS策略的優(yōu)點

可大量發(fā)現(xiàn)傳染源可治愈新發(fā)現(xiàn)的初治病人能有效地減少耐藥結(jié)核病的發(fā)生。不需住院治療，治療費用低是最具成本--效益的衛(wèi)生干預(yù)策略

DOTS的具體實施①負(fù)責(zé)對患者及志愿者（督導(dǎo)員）進行結(jié)核病知識宣教②負(fù)責(zé)督促患者服藥，查痰，取藥③定期訪視（對每個患者全療程至少訪視4次）了解用藥情況和不良反應(yīng)，即使做出處理④做好各種登記我國現(xiàn)有的管理模式①全程督導(dǎo)（DOTS）---ITP②全程管理---NTP③醫(yī)院或防治機構(gòu)常規(guī)化療---CTP結(jié)核病三種管理模式治愈年限 ＜2年 ＜5年 ＜10年 ＞10年 人數(shù)% 人數(shù)% 人數(shù) % 人數(shù) %①149 42.6 92 26.3 5315.1 5616.0②99 34.9 74 26.146 16.26522.9③21 14.0 43 28.7 48 32.0 3825.3

①全程督導(dǎo)②全程管理③常規(guī)治療三種管理模式與復(fù)治原因

未堅持用藥

治療不規(guī)范

①118（33.7） 120（34.3）

②149（52.5） 185（65.1）

③105（70.0）61（40.7）①全程督導(dǎo)②全程管理③常規(guī)治療三種管理模式與未按醫(yī)囑堅持治療取藥麻煩忘記吃藥自動停藥① 9 8 98 ② 26 9 153 ③ 2324 111成本比較

CTT（常規(guī)）＞ITP3.08倍＞NTP1.94NTP＞ITP1.59倍

（全程管理）

(DOT)利于執(zhí)行DOTS策略的措施

推行使用固定劑量復(fù)合劑板式藥

WHO推薦使用FDCsWHO自1994年推薦的FDC(RHZ,RH)1998年WHO技術(shù)研究和咨詢委員會制訂抗結(jié)核FDC基本目錄共12種自1999年推薦4藥FDC(R150mg,H75mg,Z400mg,E275mg)晶型與療效的關(guān)系⑴吸收差異（AUC----）Ⅰ∶Ⅱ∶Ⅲ=321∶309∶100⑵相互轉(zhuǎn)化WHO---FDC的推薦量（每日服用）藥物劑型含量(mg)R+H+Z+E片劑R150+H75+Z400+E275R+H+Z片劑R150+H75+Z400R+H片劑R300+H150片劑R150+H75H+E片劑H150+E400T+H片劑T50+H100片劑T150+H300WHO推薦的FDC劑量表（成人）體重強化期鞏固期KG2個月(1/日）4個月(1/日）6個月RHZERHZ

RH

RH(3/w)EH30-3722221.538-543333255-7044443≥7155553Rifater/rifinah菌陰率，復(fù)發(fā)率

6月菌陰率1年復(fù)發(fā)率

Embran印尼99.52.6Lopez菲律賓88.34.7Mandke印度98.50北京結(jié)研所中國98.71.8（2年）復(fù)治肺結(jié)核病的化療復(fù)治病例治療方針總體上應(yīng)針對造成復(fù)治的不同原因而選擇不同的治療方針目的→痰菌陰轉(zhuǎn)或創(chuàng)造手術(shù)條件具體措施⒈初治過早停藥和不規(guī)則用藥的復(fù)治→繼續(xù)原方案，足量治療。6個月未能陰轉(zhuǎn)需選擇敏感藥組成新方案。⒉初治方案不合理，需參照藥敏試驗結(jié)果調(diào)整治療具體措施⒊治愈后或術(shù)后復(fù)發(fā)根據(jù)既往用藥及耐藥情況選用至少含２－３種敏感藥的方案，其療程均需一年以上⒋以上三種情況的復(fù)治患者經(jīng)上述規(guī)律化療痰菌仍持續(xù)陽性，病變呈不可逆改變或空洞不能閉合者，如有手術(shù)條件應(yīng)及時采用手術(shù)療法具體措施⒌對復(fù)治病例經(jīng)菌型鑒定證實為非結(jié)核分支桿菌病者按該病處理。⒍藥敏試驗顯示為耐藥者，按耐藥處理。⒎伴免疫功能損害者，依引起病因區(qū)別處理。但必需選2-3種敏感藥、新藥方案，強化期3-4月，療程不少于1-1.5年。耐藥、耐多藥結(jié)核病的化療耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因◆耐藥的實質(zhì)是結(jié)核菌基因突變◆人為因素是促成耐藥發(fā)生的主要原因耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的人為因素

◆方案不合理、實施不規(guī)范：藥物聯(lián)合，劑量，服藥方法，療程，用藥方式存在問題◆對患者的治療缺乏管理或管理不善◆藥物供應(yīng)不足，種類不全或質(zhì)量不佳◆經(jīng)濟困難◆藥物研制、開發(fā)更新周期緩慢

耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的人為因素醫(yī)療條件的限制：①由于實驗室技術(shù)尚未廣泛普及，治療的起始階段不能明了患者的藥物敏感狀況，盲目治療。②由于醫(yī)療知識不全面，不了解或不完全了解結(jié)核病的治療原則、程序：諸如醫(yī)生沒有接受過結(jié)核病診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)化的培訓(xùn)，導(dǎo)致了錯誤的治療方針和治療理念耐藥機制耐藥------結(jié)核菌基因突變總體------染色體靶基因核苷酸突變→形成氨基酸錯位排列、影響藥物與靶位酶的結(jié)合RFP抗結(jié)核作用與耐藥DNA指導(dǎo)RNA聚合酶（αβ

β’δ）│┏

R+

━━┫┗rPOB基因┃┇↓┇┃↓

R+┅┅┻突變┃穩(wěn)定化合物┃↓↓←干擾━━×→↓DNA┅┅┄→RNA前體物┅→RNAINH抗結(jié)核作用與耐藥

（KatG基因）過氧化氫酶→抗氧化功能

↓過氧化物酶┛┗H2O2↓→TBB┏突變┅┅┅┅┓↓活化存活過氧化氫酶↓×┅┅┅INH→H2O2→殺菌抗O2↑

活化↓影響（inhA）enoyl-ACP還原酶→分支菌酸→細(xì)胞壁

┗突變┅┅┛×┅┅┅┅┅┛抗結(jié)核藥物的類別一線抗生素HRZE注射用藥物SMKMCMAMK喹諾酮類藥物CPX環(huán)丙沙星

OFX氧氟沙星

LFX左氧氟沙星

MFX莫西沙星GFX加替沙星

二線抗生素療效不確切的藥物PAS對氨水楊酸鈉

CS環(huán)絲氨酸

Eto乙硫異煙胺/Pto

丙硫異煙胺未被推薦為常規(guī)用藥(氨芐青霉素/克拉維酸,氨苯吩嗪,克拉霉素)藥物的層次:優(yōu)先選擇的藥物

氟喹諾酮類㈠

⑴環(huán)丙沙星⑵氧氟沙星⑶左氧氟沙星⑷司帕沙星⑸莫西沙星⑹加替沙星氟喹諾酮類藥物特點◆抗菌譜廣，組織滲透性強，分布廣，殺菌，抑菌作用維持時間長◆與其他抗結(jié)核藥間無交叉耐藥性，聯(lián)合應(yīng)用有相加或協(xié)同作用?！鬖VFX可增強AMK，INH，RFP，EMB的抗結(jié)核活性，PZA與OFLX聯(lián)合可增強后者在巨噬細(xì)胞的殺菌活性。◆FQ類藥物間具有交叉耐藥的特點

氟喹諾酮抗結(jié)核活性的比較藥

物

MIC(ug/ml)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)MBC(ug/ml)CFLX0.5~0.20.5~20.5~41~2OFLX0.5~2.40.5~1.30.5~41~2LVFX0.25~0.50.25~0.51.01.0SPFX0.125~0.50.250.50.25MXFX0.125~0.50.5開發(fā)莫西沙星的原因氟喹諾酮類抗生素有很強的抗結(jié)核活性臨床前的實驗數(shù)據(jù)：MRZ組合可能將療程縮短為4個月印度數(shù)據(jù)：OFLX可能將療程縮短為3個月在治療結(jié)核方面具有獨特的作用機理具有很好的臨床安全紀(jì)錄氟喹諾酮抗結(jié)核藥效比較MOFX+HZ其殺菌活性強于HRZ含MOFX方案優(yōu)于LVFX。RZM/RM方案3月，肺TBB（-）MOFX可替代E或H，有幾個試驗正在進行環(huán)絲胺酸㈠

對TBB的MIC為10-20mg/L，阻礙細(xì)胞壁合成，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥，口服可廣泛分布組織體液，腦脊液中濃度與血濃度近似，主要經(jīng)腎臟排出，當(dāng)腎功能減退時，排出量減少，可產(chǎn)生蓄積而中毒。環(huán)絲胺酸㈡◆神經(jīng)精神反應(yīng)：頭痛、抑郁、焦慮、嚴(yán)重者抽搐、驚厥、意識模糊、精神失?！襞cH，TH聯(lián)合，加重CNS不良反應(yīng)的程度?！魧S過敏，癲癇，抑郁、焦慮，精神病，腎功不全者禁用?！粲昧浚?.5-0.75/日硫酸阿米卡星抗TBB,NTM.比SM，KM強，用于SM耐藥者.可進入胸,腹腔;不透過血腦屏障,腎功障礙時排出↓與KM完全交叉耐藥0.4g/d,靜脈滴注,肌肉注射

卷須霉素作用略強于KM,對TBBMIC3.13ug/ml,分布組織和體液，可進入胸腹膜腔，不透過血腦屏障，可通過胎盤。從腎臟排出。與KM有單項交叉耐藥作用?？芍碌外洝⑩c、低鈣，重者抽搐，昏迷。腎毒性較鏈霉素嚴(yán)重，兒童，孕婦禁用，哺乳期慎用丙硫異煙胺MIC0.6ug/ml與SM、INH、PAS、PZA無交叉耐藥，阻礙分支菌酸的合成。能迅速而分布至各組織和體液，可透過血腦屏障達(dá)有效濃度，亦可進入胸膜腔和干酪病灶中。肝功損害，可有糙皮病表現(xiàn)，多發(fā)性神經(jīng)炎，體位性低血壓。適當(dāng)補充B族維生素，慢肝、精神障礙、孕婦和12歲以下兒童禁用。對氨基水楊酸鈉最低抑菌濃度(MIC)1mg/L，易吸收，分布全身組織器官，胸腹膜腔，腦膜炎時腦脊液藥物濃度達(dá)血濃度的30%-50%與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療各型TB，MDR-TB。與CS聯(lián)合療效↑。不良反應(yīng)為：胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎功能損害、血細(xì)胞減少。可以選擇的藥物吡嗪酰胺---Pyrazinamide乙胺丁醇---Ethambutol可能有效的藥物利福類藥物利福布汀與利福平間有不完全交叉耐藥，對約1/3耐利福平菌株敏感。RFB與E,CLM,AK聯(lián)合具有協(xié)同作用?？死顾?/p>

對結(jié)核分枝桿菌的MIC為1.3-10mg/L,與EMB,RFB,AK,CFLX有協(xié)同作用聯(lián)合應(yīng)用獲較好療效,毒性低主要表現(xiàn)肝毒性。氯苯酚嗪具有抗炎，抗結(jié)核活性已在多種動物試驗得到證實，半衰期約70天，對TBB的MIC(mg/L)≤0.06-2.0，細(xì)胞內(nèi)殺菌，與RFB,EMB,CLM與AK,與EMB協(xié)同，不良反應(yīng)：皮膚色素沉著，胃腸道不適（嚴(yán)重者惡心，嘔吐，腹瀉），對耐藥結(jié)核病可能有效。處于研究階段有希望

的抗結(jié)核藥物

硝基咪唑的衍生物PA-824

抑制TBB蛋白質(zhì)和細(xì)胞壁脂質(zhì)層的合成，抗菌活性略高于INH，對耐RFP的TBB的MIC為0.015-0.25ug/ml。對細(xì)胞內(nèi)、外的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用。TMAX4-5h,T1/218h，無劑量限制性副作用及異常實驗室結(jié)果，血肌酐良性↑OPC-67683是硝基二氫咪唑噁唑衍生物，對細(xì)胞內(nèi)，外的TBB均有殺滅作用，對敏感，耐藥菌均有活性．MIC0.006-0.012ug/ml低于H,R,S,E,PA-824,0.1ug/ml的殺菌效果與3ug/mlRFP相同，與任何抗結(jié)核藥物無拮抗作用，有抗MDR-TB菌株作用，而且與RFP,EMB,PZA有協(xié)同。并有縮短療程可能性。抗結(jié)核活性比較OPCRFPINHPA-824CGI--17341H37RV0.0120.780.10.20.2H37RV-R-R0.006＞1000.10.10.05H37RV-H-R0.0120.39＞1000.050.2H37RV-E-R0.0120.20.20.20.2H37RV-S-R0.0120.780.10.20.2動物試驗OPC-67683：治療3個月、6只小鼠中只檢測到一個菌落，4個月后6組動物均未檢測到菌落，標(biāo)準(zhǔn)方案：6個月5個動物仍有4個可檢測到菌落，提示：含OPC-67683方案可減少療程至少2個月。R-207910

能阻止為結(jié)核分枝桿菌提供能量的三磷酸腺苷酶（ATP）的活性，導(dǎo)致ATP耗盡，細(xì)菌死亡。和所有的藥物作用機制均不同，對無論是敏感菌或耐藥菌均發(fā)揮作用。R-207910強于MOFXR-207910---動物實驗

方案脾活菌數(shù)log10加R2079102個月肺活菌數(shù)脾活菌數(shù)HRZ1.900.1log10AKPtoZ0---0.1log10AKMfxZ0---0.1log10AKPtoMfxZ0---0.1log10耐多藥結(jié)核病的治療原則貫徹DOTS-Plus治療策略DOTS-Plus的具體內(nèi)容

◆耐藥監(jiān)測→痰TBB培養(yǎng)和藥敏試驗◆正確選擇二線藥制定治療方案◆政府承諾，予以資源投入（人力、物力）和不間斷提供高質(zhì)量的抗結(jié)核藥物，◆并對病人進行登記，報告

制定化療方案必備的基礎(chǔ)條件◆通過病史，耐藥監(jiān)測的資料確定耐藥的種類，以耐藥監(jiān)測的結(jié)果為依據(jù)制定方案◆根據(jù)藥敏結(jié)果或既往用藥史和地區(qū)耐藥狀況，作為藥物選擇和方案制定的依據(jù)。制定科學(xué)合理的化療方案以耐藥監(jiān)測的資料為依據(jù)，選擇5種以上療效肯定或比較肯定的一線藥和二線藥，組成強化期6個月（注射劑至少6個月，或痰菌陰轉(zhuǎn)后至少4個月）；鞏固期18月、總療程24個月以上的方案（痰涂片和培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18月）。注意選擇新藥、敏感藥、在對每一類別藥物進行挑選時、需注意選擇級別較高的藥物。第五輪全球基金項目方案

6ZKMOfxPtoCS/18ZOfxPtoCS替代藥物：PAS方案執(zhí)行中的注意事項◆注意觀察及時處理藥物的不良反應(yīng)，以確保治療的順利實施方案的設(shè)計必須結(jié)合實際◆對MDR-TB患者可采用提高療效的綜合性治療措施，對具備手術(shù)條件或介入條件者在化療的基礎(chǔ)上予以實施，亦可開展血藥濃度監(jiān)測及時調(diào)整藥量以獲得更好的療效、并可最大限度的減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

治療MDR-TB的其他療法

化療加免疫治療化療加手術(shù)或加介入治療營養(yǎng)支持免疫調(diào)節(jié)劑輔助治療●肺結(jié)核病人外周血CD3↓CD4↓CD8↑CD4/CD8↓構(gòu)成肺結(jié)核T淋巴細(xì)胞亞群特征，提示肺結(jié)核患者細(xì)胞免疫水平低下。輔助T細(xì)胞⑴包括Th1和Th2，細(xì)胞，細(xì)胞生物學(xué)特性→能分泌多種不同的細(xì)胞因子，免疫學(xué)特性→介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫。

輔助T細(xì)胞⑵Th1細(xì)胞→分泌干擾素-γ(IFNα)、