藥品注冊注意事項(化藥)

化學藥注冊管理二O一一年二月1第一頁，共四十六頁。新藥分類新藥的分類主要是依據(jù)藥品研究開發(fā)的難度，不是從藥物的市場價值等考慮。各類新藥要按自身的特性開展相應的研究工作，以保證產(chǎn)品的安全有效。新藥的分類，盡可能包含各種類型，以便于研究者按要求開展研究工作。2第二頁，共四十六頁。化學藥品注冊分類

1、未在國內外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物。

（5）新的復方制劑；（6）已在國內上市的制劑增加國內外均未批準的新適應癥3第三頁，共四十六頁。1.1類新藥

合成/半合成的原料藥及其制劑根據(jù)原料藥的來源分為化學合成藥和天然化學藥兩大類?；瘜W合成藥：無機合成如氫氧化鋁、三硅酸鎂等；有機合成藥主要是由基本有機化工原料，經(jīng)一系列有機化學反應而制得的藥物如阿司匹林、氯霉素等。天然化學藥按其來源，也可分為生物化學藥與植物化學藥兩大類?？股匾话阆涤晌⑸锇l(fā)酵制得，屬于生物化學范疇。植物化學：鹽酸小檗堿、苦參堿、4第四頁，共四十六頁。1.1類新藥半合成近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，是生物合成和化學合成相結合的產(chǎn)品。例如：7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）7ACA是頭孢菌素抗生素中間體。是通過生物發(fā)酵、化學提取頭孢菌C，再由頭孢菌C化學裂解或酶解成7ACA。頭孢菌素類抗生素作用是抑制細菌細胞壁的合成，而人體細胞無細胞壁，故具優(yōu)良的選擇性，安全性大，殺菌力強，是目前臨床上最好的一類抗生素。5第五頁，共四十六頁。1.1類新藥原料藥化學原料藥，指用于生產(chǎn)各類制劑的原料藥物，是制劑中的有效成份，由化學合成、植物提取或生物技術所制備的各種用來作為藥用的粉末、結晶、浸膏等，但病人無法直接服用的物質。原料藥只有加工成為藥物制劑，才能成為可供臨床應用的產(chǎn)品。6第六頁，共四十六頁。1.1類新藥原料藥原料藥中，有機合成藥的品種、產(chǎn)量及產(chǎn)值所占比例最大，是化學制藥工業(yè)的主要支柱。原料藥質量好壞決定制劑質量的好壞，因此其質量標準要求很嚴，世界各國對原料藥都制訂了嚴格的國家藥典標準和質量控制方法。7第七頁，共四十六頁。1.2類新藥天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑青蒿素紅曲-他汀類8第八頁，共四十六頁。1.3類新藥用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；

9第九頁，共四十六頁。光學異構體光學異構又稱旋光異構體是立體異構的一種。當分子中一個碳原子與四個不同的原子或原子團連接時，就可能有兩種光學異構體或旋光異構體。使偏振光向左旋的稱左旋體，向右旋的稱右旋體。它們的空間結構是像實物和鏡象或左手和右手的關系，彼此互相是對映體或左右體。10第十頁，共四十六頁。1.3類新藥光學異構體

薩立多胺（鎮(zhèn)定劑）：薩立多胺是外消旋混合物，一種結構體對緩解孕吐有很好的效果，另一個異構體可導致胎兒畸形。但是，僅僅將其中一種良性異構體給懷孕病患使用并不十分有效，因為此為外消旋物質，兩種異構體可以在人體內相互轉化。所以，無論患者服用哪一種異構體，最終患者體內還是會出現(xiàn)兩種異構體（D-體和L-體）。乙胺丁醇（抗結核藥）：一種異構體治療肺結核，另一種可導致失明。甲氧萘丙酸：一種治療關節(jié)炎疼痛，另一種異構體引發(fā)肝中毒且無止疼效果。11第十一頁，共四十六頁。1.3類新藥含有兩種光學異構體的藥物應通過技術手段提高其光學純度（加工后只含有一種光學異構體），除去副作用很高的另一種異構體。12第十二頁，共四十六頁。1.3類新藥光學異構體混合了相同份量的一對光學異構體被稱為外消旋混合物，外消旋混合物沒有折光性。甚至當兩種異構體被分開后，兩部分還是沒有折光性，因為外消旋體的光學異構體可以相互轉化，最后兩種異構體的量又達到平衡，這就是兩種異構體難以被分開的原因。13第十三頁，共四十六頁。1.4和1.5類新藥1.4由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物。純化

1.5新的復方制劑；降壓零號利血平：擴張細小動脈而使血壓下降二肼苯達嗪：中等強度的降壓作用，舒張壓下降較顯著。氫氯噻嗪：利尿藥，可減少水鈉潴留，降低血容量，起到降壓作用。氯氮卓：鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松馳、抗驚厥作用。用于治療焦慮性和強迫性神經(jīng)官能癥、癔病、神經(jīng)衰弱患者的失眠及情緒煩躁、高血壓頭痛等。14第十四頁，共四十六頁。1.6類增新適應癥（6）已在國內上市的制劑增加國內外均未批準的新適應癥

新適應癥是指已在國內上市銷售的制劑增加與原適應癥的藥物作用機理不同的適應癥。

北大藥業(yè)的葉酸片0.4mg/片:預防胎兒神經(jīng)管畸形，無腦畸形、脊柱裂；預防胎兒唇腭裂；預防胎兒先心病、其他體表畸形等出生缺陷；預防孕婦、乳母及胎兒貧血。(大劑量適應癥：預防冠心病等）不發(fā)新藥證書、沒有監(jiān)測期，只有生產(chǎn)企業(yè)可以申報15第十五頁，共四十六頁。一類新藥分類特點自然界不存在的物質：1.1類不單獨存在的物質：1.2、1.3類由多成份變?yōu)樯俪煞荩?.4類純化由少組份變成多組份：1.5類復方增加新適應癥：1.6類有臨床應用歷史：1.3、1.4、1.5和1.6類未在國內外上市銷售。16第十六頁，共四十六頁。一類新藥分類特點1、注冊分類1、2強調該藥物系國內外均未上市銷售。2、注冊分類3強調該類藥物國外已上市，國內未上市銷售。3、注冊分類4主指原藥物已在國內或國外上市銷售，改變后的藥物藥理作用未發(fā)生改變且國內外均未上市。4、注冊分類5強調對國內已上市的藥品改變劑型，但不改變給藥途徑。17第十七頁，共四十六頁。一類新藥研究特點全面的藥學、藥理毒理、臨床研究7、藥學研究資料綜述。

8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。

9、確證化學結構或者組份的試驗資料及文獻資料。

10、質量研究工作的試驗資料及文獻資料。

11、藥品標準草案及起草說明，并提供標準品或者對照品。

12、樣品的檢驗報告書。

13、輔料的來源及質量標準。

14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。

15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準。18第十八頁，共四十六頁。一類新藥研究特點16、藥理毒理研究資料綜述17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。19、急性毒性試驗資料及文獻資料。20、長期毒性試驗資料及文獻資料。21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

19第十九頁，共四十六頁。一類新藥研究特點22、復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23、致突變試驗資料及文獻資料。24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。25、致癌試驗資料及文獻資料。26、依賴性試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。20第二十頁，共四十六頁。一類新藥研究特點（四）臨床研究資料28、國內外相關的臨床研究資料綜述。29、臨床研究計劃及研究方案。30、臨床研究者手冊（報臨床時）。31、知情同意書樣稿、倫理委員會批準件32、臨床研究報告（IV期臨床）。21第二十一頁，共四十六頁。二類新藥改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。

原劑型已在國外或者已在國內上市，改變給藥途徑后的劑型尚未在國內外上市活性成份有臨床應用歷史注射改為口服或口服改為注射等改生產(chǎn)工藝、改劑型

22第二十二頁，共四十六頁。二類新藥研究特點全面的藥學和臨床研究（IV期）藥理毒理研究可免做多種成份相互影響試驗及致癌、依賴性試驗。致突變試驗和生殖毒性試驗可提供文獻資料23第二十三頁，共四十六頁。三類新藥已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品1、已在國外上市銷售的制劑及原料藥，和或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；2、在國外上市銷售的復方制劑和或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；3、改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；4、國內上市銷售的制劑增加已在國外批準的新適應癥（新增注冊分類）。

24第二十四頁，共四十六頁。三類新藥增加已在國外批準的新適應癥。

按照新藥申請的程序申報。由具備條件的生產(chǎn)企業(yè)提出注冊申請。獲得注冊批準后不發(fā)給新藥證書。不設監(jiān)測期25第二十五頁，共四十六頁。三類新藥研究特點全面的藥學研究臨床研究：人體藥代和100對臨床對照試驗藥理毒理研究多為提供文獻資料26第二十六頁，共四十六頁。四類新藥改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基、（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。此種改變應不改變其藥理作用，僅改變其理化性質（如溶解度、穩(wěn)定性等），以適應儲存、制劑制造或臨床用藥的需要。

27第二十七頁，共四十六頁。四類新藥法規(guī)中將該類制劑定為四類并簡化要求的目的是為了鼓勵創(chuàng)新（改變其理化性質如溶解度、穩(wěn)定性等，以適應儲存、制劑制造或臨床用藥的需要），研制出國內市場上沒有的好產(chǎn)品。這類新藥開發(fā)成本相對很低，符合國情還可使國內患者得到物美價廉的藥品。28第二十八頁，共四十六頁。四類新藥一段時間國內出現(xiàn)了大量的改鹽制劑申報品種，缺少技術含量，沒有產(chǎn)品特色，增加了品種數(shù)量，并引起藥品市場的混亂。同時還引發(fā)了藥品安全性問題，鹽基的改變可能引起毒性的增加，療效的下降。29第二十九頁，共四十六頁。四類新藥對該類問題的認識：不提倡、不排斥、嚴要求。即不提倡該類品種的大量重復申報，也不排斥其中藥學方面有技術創(chuàng)新和國內尚沒有的好產(chǎn)品的改鹽制劑的申報，對該類制劑技術上要從科學性的角度從嚴要求（藥學、藥理毒理和臨床方面提高要求）。重在用技術引導和規(guī)范。30第三十頁，共四十六頁。四類新藥研究特點全面的藥學研究重點強調藥理毒理學研究：提供與已上市銷售藥物比較的藥代動力學、主要藥效學、一般藥理學和急性毒性試驗資料，以反映改變前后的差異，必要時還應當提供重復給藥毒性和其他藥理毒理研究資料。如果改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素）而制成的藥物已在國外上市銷售，則按注冊分類3的申報資料要求辦理。

31第三十一頁，共四十六頁。四類新藥應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。

32第三十二頁，共四十六頁。五類新藥改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。對已上市藥品僅改變劑型應采用新技術提高藥品的質量和安全性且具有明顯的臨床應用優(yōu)勢。

由具備條件的生產(chǎn)企業(yè)提出注冊申請。獲得注冊批準后不發(fā)給新藥證書。不設監(jiān)測期33第三十三頁，共四十六頁。五類新藥研究特點全面藥學研究藥理毒理資料無要求臨床試驗口服固體制劑18-24例生物等效性試驗注射劑100-300例臨床其它至少100例臨床34第三十四頁，共四十六頁。六類新藥

已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。國家藥品標準是指：國家為保證藥品質量所制定的質量指標、檢驗方法及生產(chǎn)工藝等的技術要求。包括《中華人民共和國藥典》藥品注冊標準-國家藥品監(jiān)督管理局批準給申請人特定的標準和國家頒布的其它藥品標準.全面的藥學研究與被仿品種完全相同臨床試驗：18-24例生物等效或至少100對臨床35第三十五頁，共四十六頁。六類新藥研究特點申請注冊已有國家標準的藥品，應根據(jù)品種的工藝、處方進行全面的質量研究，按國家標準與已上市產(chǎn)品進行質量對比研究。無法按照國家標準與已上市產(chǎn)品進行質量對比研究的，應按照新藥的要求進行質量研究，必要時進行增訂和/或修訂。新要求體現(xiàn)以下3方面內容，對申報資料的要求更全面：（1）如何進行質量研究：工藝、處方；（2）需與已上市產(chǎn)品進行質量對比；（3）無法取得已上市產(chǎn)品時，按照新藥的要求進行質量研究，必要時進行增訂和/或修訂。36第三十六頁，共四十六頁。生化藥品中國生化制藥工業(yè)協(xié)會建議（1995）：生化藥物：從生物體分離純化而得的，用于預防、治療和診斷疾病的生化基本物質，以及用化學合成或現(xiàn)代生物技術制得的這類物質。如氨基酸、肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、核酸等。不包括抗生素、疫苗、植物提取的有機堿、有機酸。37第三十七頁，共四十六頁。生化藥品注射用肝水解肽豬、牛肝臟經(jīng)水解后提取的具有生物活性的小分子多肽、氨基酸類和核酸類物質制成的無菌凍干制劑。臨床上用于各種急慢性肝炎、肝硬化等的輔助治療。38第三十八頁，共四十六頁。生化藥品與普通化學藥的不同

大多為多組分，成份復雜：種類與各自的含量不完全明確，活性成分不明確原材料來源、工藝等的細小變化均可能導致物質基礎的變化，且難以通過終產(chǎn)品的質量標準加以控制

質量標準不夠全面、細致（缺專屬性的含測方法、活性指標、組分控制等）一般僅用于輔助治療部分產(chǎn)品的療效與安全性缺乏充分、規(guī)范的研究數(shù)據(jù)支持39第三十九頁，共四十六頁。生化藥品的管理變化2002年后，老品種仍按化藥，新品種區(qū)分情況：單組分：仍按化學藥管理，未單獨列出多組分：按生物制品（5類）管理生物制品（5類）：由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組分制品。40第四十頁，共四十六頁。調整的原因根據(jù)藥品的特點進行針對性的管理，有利于保證藥品的安全有效、質量可控化學藥：組成明確、活性成分明確，作用機理一般也明確，質量控制側重于終產(chǎn)品的控制。生物制品（5類）：一般情況下，組成不明確、活性成分也不清楚，質量控制更側重于生產(chǎn)過程的控制。41第四十