化學藥物整理

第十五章局麻藥是如何發(fā)展起來的？按化學結構可以分成哪幾類？局麻藥是從古柯樹葉中提取的可卡因進行結構改造改造而來，按化學結構可分為：1.芳酸脂類，2.酰胺類，3.氨基酮和氨基醚類簡述對可卡因進行結構改造發(fā)現(xiàn)局麻藥普魯卡因的過程，并說明此過程對尋找新藥的啟示。1855年尼曼(Niemann)從古柯樹葉中首次提取出可卡因。1884年首先用于臨床，具有成癮性及其他一些毒副作用，簡化結構，尋找更好的局部麻醉藥。結果發(fā)現(xiàn)苯甲酸酯結構對局部麻醉作用有關鍵作用

。確定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便對可卡因母核愛康寧結構進行改造和簡化。發(fā)現(xiàn)愛康寧雙環(huán)結構并非局部麻醉作用所必須結構

。對苯甲酸酯類化合物進行了大量研究

，發(fā)現(xiàn)了普魯卡因。啟示：以天然化合物結構出發(fā)設計和發(fā)現(xiàn)新藥。．簡述局麻藥的構效關系。局部麻醉藥的結構可以概括出此類藥物的基本骨架由三部分構成親脂性部分(Ⅰ):a.芳烴、芳雜環(huán)、苯環(huán)的作用較強;b.苯環(huán)上引入給電子的氨基、羥基、烷氧基時,局麻作用增強,而吸電子取代基則作用減弱;c.氨基處于羰基的對位最好,苯環(huán)上若再有其它取代基如氯、羥基、烷氧基時,由于位阻作用而延緩了酯的水解,因此,活性增強,作用時間延長氨基上代以烷基可以增強活性,但毒性要增加。中間連接部分(Ⅱ):羰基部分與烷基部分共同組成;羰基部分:作用時間及作用強度有關,作用時間:酮>酰胺>硫代酯>酯穩(wěn)定性有關,作用強度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普魯卡因(1)>普魯卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子數(shù)2-3個,酯鍵的-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯鍵較難水解,局麻作用增強,但毒性也增大。親水性部分(Ⅲ):大多為叔胺,仲胺的刺激性較大,季胺由于表現(xiàn)為箭毒樣作用而不用。氮原子上的取代基碳原子總和以3-5時作用最強。第十六章說明巴比妥類藥物5位的取代情況及與藥理活性的關系？巴比妥酸無活性，當5位上的兩個氫原子被烴基取代時才呈現(xiàn)活性。巴比妥酸和5-單取代衍生物,其5位上的活潑H酸性強，在生理pH7.4條件下，幾乎全部解離，不易透過血腦屏障到達中樞，因此無活性。5,5-雙取代巴比妥類藥物酸性較弱，在生理pH條件下，未解離的分子約占50%或更多，易透過血腦屏障到達中樞，因此有活性。5.簡述苯二氮雜卓類藥物的構效關系。（1）1位N上可引入CH3等基團，活性增強（2）2位C上，C=O以C=S代替，4,5位雙鍵飽和，活性降低（3）3位C上引入羥基，活性下降，毒性低（4）5位苯基專屬性很高，如以其他基團代替，活性降低苯基上2位引入Cl、Br、F，活性增強；在其他任何位置引入任何取代基，活性降低（6）7位引入Cl、Br、NO2、CF3及CN等吸電子基團，活性增強；在6、8、9位引入上述基團，活性降低試述吩噻嗪環(huán)上取代基的位置和性質與其抗精神病活性的關系。2位取代能增強活性，1、3、4位取代則活性降低。2位取代基的抗精神病活性的順序是。吩噻嗪母核與側鏈上堿性氨基之間相隔三個碳原子是基本結構特征，側鏈末端的堿性基團常為叔胺，如二甲氨基，或環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側鏈的作用較強?？挂钟羲幹饕譃槟膸最悾扛髋e一例去甲腎上腺素重攝取抑制劑：阿米替林單胺氧化酶抑制劑：嗎氯貝胺5-羥色胺再攝取抑制劑：氟西汀第十七章簡述非甾體抗炎藥的作用機理。非甾體抗炎藥(NSAID)通過抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶，阻斷前列腺素的生物合成而達到消炎解毒鎮(zhèn)痛作用的。試舉三例為降低阿司匹林對胃腸道的刺激而進行的結構修飾。①

制成水楊酰胺，保留鎮(zhèn)痛作用，且對腸胃道幾乎無刺激性，但抗炎作用基本消失；②

將二分子水楊酸進行分子間酯化，得到雙水楊酸酯，口服后在胃中不分解，而在腸道的堿性條件下逐漸分解成兩分子水楊酸，因而幾乎無胃腸道的副作用；

③

采用前藥原理和拼合原理，將阿司匹林和對乙酰氨基酚的羥基進行縮合，得到貝諾酯，口服對胃無刺激，在體內又重新生成原來的兩個藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用。阿司匹林中引起過敏反應的雜質是什么？其來源是什么？乙酰水楊酸酐，乙酰水楊酸在醋酸酐條件下脫水生成。非甾體消炎藥根據(jù)化學結構可以分為哪幾個大類？各舉一例。非甾體抗炎藥按化學結構可分為：鄰氨基苯甲酸類,如甲滅酸；吲哚乙酸類：吲哚美辛；芳基烷酸類：布洛芬；1,2-苯并噻嗪類,如吡羅昔康；設計選擇型性的cox-2抑制劑作為非甾體抗炎藥的依據(jù)是什么？列舉兩例。COX抑制劑多為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，即非甾體抗炎藥(NSAIDs）。其通過抑制COX減少前列腺素的合成，從而起到抗炎作用。通常，認為非甾體抗炎藥的多種不良作用與抑制COX-2有關。因此，出現(xiàn)了COX-2選擇性抑制劑。例如：塞來昔布.羅非昔布。第十八章H2受體拮抗劑主要分為哪幾類？各舉一例寫出名稱和化學結構。咪唑類西咪替?。?）呋喃類雷尼替丁（3）噻唑類法莫替丁簡述H2受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)及結構改造過程。人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌，后來發(fā)現(xiàn)組胺是胃內壁的主要成分，即表明組胺參與胃酸分泌的生理過程。1976年H2受體拮抗劑西咪替丁上市掀起了消化性潰瘍治療史上的革命。在第一代H2受體拮抗劑——西咪替丁的基礎上利用生物等電子體進行改造，得到更加優(yōu)秀的藥品，如鹽酸雷尼替丁、法莫替丁等。為什么質子泵抑制劑比H2受體拮抗劑的抗?jié)冏饔脧?？舉兩例。作用位點不同且有著不同的特點，酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內質子泵驅動細胞內H+與小管內K+交換。PPIs阻斷了胃酸分泌的最后通道。例如替莫拉唑.奧美拉唑。第十九章寫出b受體阻斷劑的結構通式，并簡述其構效關系。β體阻斷劑能與去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素受體激動藥競爭β受體從而拮抗其β型擬腎上腺素的作用。它們與激動劑呈典型的競爭性拮抗。β受體阻斷劑現(xiàn)按照對β1，β2受體亞型的親和力的差異分類。分為：（1）非選擇性β受體阻斷劑——對兩種亞型產生相似強度的拮抗作用的非選擇性β受體阻斷劑；（2）選擇性β1受體阻斷劑；（3）兼有α1和β受體阻滯作用的非典型的β受體阻斷劑。①芳香環(huán)：在受體阻斷劑基本結構苯乙醇胺類或芳氧丙醇胺類分子中，芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結構要求不是很嚴格，可以是苯、萘、芳香雜環(huán)或稠環(huán)以及不飽和雜環(huán)等。②側鏈α位一般無取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻斷作用便減弱，且取代基越大，減弱程度越大。③側鏈氨基上取代基對β受體阻斷劑活性的影響大體上與β激動劑平行。④β受體阻斷劑的側鏈部分在受體上結合部分與β激動劑相同，它們的立體選擇性是一致的。試述光學異構體對擬腎上腺素藥活性的影響，并說明原因。一般R構型的光學異構體具有較大活性。R構型異構體有三部分可以和受體結合，而S構型的異構體只有兩部分。從化學結構特點分析為什么麻黃堿的作用較弱，但作用較持久，而且可以口服。該類藥結構中苯環(huán)上羥基可顯著地增強擬腎上腺素作用。腎上腺素具有兒茶酚結構，活性大，但不穩(wěn)定，作用時間短暫。麻黃堿苯環(huán)上無羥基，作用減弱，作用時間延長。8.為什么苯乙醇胺類β受體阻斷劑R構型活性強而芳氧丙醇胺類S構型活性強？在苯乙醇胺類中，同醇羥基相連的β碳原子R構型具有較強的β阻斷作用，其對映體S構型的活性則大大降低甚至消失。在芳氧丙醇胺類中，由于插入了氧原子，命名時優(yōu)先基團順序發(fā)生改變，而絕對構型是等同的，因此β碳原子S柳樹型的立體結構與苯乙醇胺類R構型相當。所以左旋的S構型普萘洛爾拮抗異丙腎上腺素所引起的心動過速的作用強度為其右旋體R構型的100倍以上。第二十一章抗高血壓藥可以分為幾大類？試各舉一例。作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物如甲基多巴（2）神經節(jié)阻斷藥美加明（3）作用于神經末梢的藥物利舍平（利血平）（4）血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利（5）腎上腺素受體拮抗劑美托洛爾（6）作用于血管平滑機的藥物地巴唑（7）AII受體拮抗劑氯沙坦（8）鈣拮抗劑氨氯地平試述新型抗高血壓藥物的研究方向。非肽類AII受體拮抗劑具有與AT1受體親和力強，選擇力高，口服有效，作用時間長等優(yōu)點，是一類很有前途的降壓藥。什么是NO供體藥物，舉例說明其作用。通過在平滑肌細胞及血管內皮細胞中產生的NO而發(fā)揮舒張血管作用，這樣的藥物屬于NO供體藥物。硝基酯類藥物即是經典的血管擴張劑，由于硝基酯類藥物與平滑肌細胞的“硝酸酯受體”結合，并被“硝酸酯受體”的疏基還原成NO或SNO（亞硝巰基）發(fā)揮作用?？剐穆墒СＫ幙煞譃閹状箢悾扛髋e一例。第一類藥物：Ⅰa組代表藥物奎尼丁；Ⅰb組代表藥物利多卡因；Ⅰc組代表藥物普羅帕酮等。第二類藥物：代表藥物美西律等。第三類藥物：代表藥物胺碘。第四類藥物：代表藥物維拉帕米。第二十二章簡述磺胺類藥物的作用機制及構效關系。簡述磺胺類藥物的發(fā)展歷史。何謂抗菌增效劑？說明SMZ和TMP組成復方藥使用的原因。①抗菌增效劑是指抗菌藥物和其他藥物在一起使用時,所產生的治療作用大于二個藥物分別給藥的作用總和。②磺胺類藥物的抗菌增效劑主要是作用于葉酸合成途徑中的不同酶,在和磺胺藥物一起合用時,對細菌的代謝途徑產生雙重阻斷作用,從而使磺胺藥物的抗菌作用增強數(shù)倍或數(shù)十倍,同時對細菌的耐藥性也減少?；前奉愃幬锏姆肿哟笮『碗姾煞植寂c細菌生長所必需的對氨基苯甲酸(PABA)極為相似,與對氨基苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶,生成無功能的偽二氫葉酸,從而抑制細菌的生長繁殖。③甲氧芐啶(tmp)與磺胺甲噁唑(smz)合用,可使其抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍。甚至有殺菌作用。而且可減少耐藥菌株的產生。還可增強多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素)的抗CH3ONa菌作用。什么是代謝拮抗？舉例說明代謝拮抗原理在藥物設計中的應用。所謂代謝拮抗就是設計與生物體內基本代謝物的結構有某種程度相似的化合物，使之競爭性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身份摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導致致死合成，從而影響細胞的生長。例如：尿嘧啶是體內正常的嘧啶堿基，其摻入腫瘤組織的速度比其它嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氫原子，得到氟尿嘧啶。核苷類抗病毒藥是利用代謝拮抗原理設計的藥物，試將幾種核苷類藥物和正常的核苷的化學結構進行比較，有何相同之處及不同之處？第二十二章1.氨芐西林.阿莫西林都含有具有手性中心苯甘氨酸的側鏈，其手性中心具有何種立體構型？3.β-內酰胺抗生素的基本母核有哪些？寫出結構式4.舉例說明耐酸。耐酶和廣譜青霉素的結構特點。耐酸青霉素的側鏈上大都具有吸電子基團，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側鏈上都有較大體積的基團取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側鏈中都具有親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧芐西林等。5.為什么青霉素抗生素之間易發(fā)生交叉過敏反應而頭孢菌素抗生素之間卻較少發(fā)生？原因在于二者的抗原決定簇不同。一般認為青霉素過敏反應主要抗原決定簇為日―內酰胺環(huán)開環(huán)后形成的青霉噻唑基，由于不同的青霉素都可形成相同的抗原決定簇，所以極易發(fā)生交叉過敏反應。而頭孢菌素類抗生素的主要抗原決定簇為7位酰胺側鏈，不同的頭孢菌素缺乏相同的抗原決定簇，不易發(fā)生交叉過敏反應。11.第二代和第三代頭孢菌素藥物結構的7位都有一個甲氧基肟取代基，他對抗菌作用有何影響。第二十四章氮芥類化合物的結構是由哪兩部分組成的？兩部分的作用分別是什么？試舉兩例。其結構可分為兩部分：烷基化部分和載體部分。烷基化部分（即通式中的雙β-氯乙胺基，也稱氮芥基）是抗腫瘤活性的功能基團；載體部分主要影響藥物在體內的吸收、分布等藥代動力學性質，通過選擇不同的載體，可以達到提高藥物選擇性和療效、降低毒性的目的。試從氮芥類藥物的作用機制思考為什么芳香氮芥比脂肪氮芥的抗腫瘤活性弱，毒性也低。氮芥類藥物的作用主要通過進攻細胞內親核中心,使之發(fā)生烷基化而喪失活性.脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強,進攻貝塔碳原子比較容易,生成的亞乙基亞胺離子,然后亞乙基亞胺離子與細胞內親核中心發(fā)生作用.芳香氮芥類藥物由于氮原子的孤對電子和苯環(huán)共軛,減弱了氮原子的堿性,較難形成環(huán)狀亞乙基亞胺,通過失去氯原子形成碳正離子中間體發(fā)揮作用.和脂肪氮芥相比,芳香氮芥類藥物堿性較低,烷基化能力較差,狂腫瘤活性差,但同時毒性也比較小.為什么環(huán)磷酰胺比其他氮芥類藥物的毒性小？腫瘤細胞內的磷酰胺酶的活性高于正常細胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷?；娮幼饔茫档蚇上電子云密度，從而降低烷基化能力。在肝內活化（不是腫瘤組織）被細胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強的烷化劑。抗代謝抗腫瘤藥是如何設計出來的？試舉一例。第二十五章雌二醇為內源性生物活性物質，如何對雌二