高血糖與心血管病進(jìn)展

關(guān)于高血糖與心血管病進(jìn)展第1頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六內(nèi)容提要高血糖診斷的細(xì)化是對其危害的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)高糖毒性與氧化應(yīng)激、肥胖與胰島素抵抗等—基礎(chǔ)研究從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看高血糖與心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)系第2頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六ShawJE,etal.Diabetologia42:1050,1999ResnickHE,etal.DiabetesCare23:176,2000Barrett-ConnerE,etal.DiabetesCare21:1236,1998GenuthS,etal.DiabetesCare.2003;26(11):3160-7.高血糖的診斷IFH--IsolatedFastingHyper-glycemiaCHI-IFGIsolatedImpairedFastingGlucoseIFG+IGTIPHIsolatedPost-ChallengeHyper-glycemiaIsolatedImpairedGlucoseToleranceFPG(mmol/L)OGTT2小時(shí)血糖(mmol/L)7.07.811.1CombinedHyperglycemiaI-IGT6.15.6Euglycemia第3頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六從2型糖尿病的發(fā)生看胰島素抵抗的過程AdaptedfromInternationalDiabetesCenter(IDC)Minneapolis,Minnesota肥胖

糖尿病診斷

未控制的高血糖

050100150200250-10-5051015202530糖尿病病史（年）血糖(mg/dL)相對功能(%)胰島素抵抗胰島素水平50100150200250300350空腹血糖餐后血糖第4頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六胰島素抵抗的個(gè)體極早期的變化研究對象：共188例非肥胖NGT個(gè)體（BMI≤25）：19例肥胖NGT個(gè)體：42例IGT個(gè)體：22例BMI配對糖尿病個(gè)體：105例研究方法：胰島素敏感性測定：正糖胰島素鉗夾胰島素分泌速率：對OGTT過程中的血漿C肽計(jì)算得出FerranniniE,DeFronzoRA.etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90(1):493-500.第5頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六肥胖NGT階段β細(xì)胞葡萄糖敏感性和組織胰島素敏感性即已顯著下降FerranniniE,DeFronzoRA.etal.JClinEndocrinolMetab.2005;90(1):493-500.第6頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六2005年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)全球統(tǒng)一代謝綜合征定義中心性肥胖＋以下4項(xiàng)中的任意2項(xiàng)華人：腰圍≥90厘米（男性）

腰圍≥80厘米（女性）TG水平升高:≥150mg/dL(1.7mmol/L)HDL-C水平降低:<40mg/dL(1.0mmol/L)男性

<50mg/dL(1.3mmol/L)女性(或者已經(jīng)接受相應(yīng)調(diào)脂治療)·

血壓升高

(收縮壓≥130或舒張壓≥85mmHg)(或者已經(jīng)、正在接受降壓治療)·

空腹血糖升高(FPG≥100mg/dL(5.6mmol/L))(或已診斷糖尿病)如果FPG≥100mg/dL(5.6mmol/L),強(qiáng)烈推薦進(jìn)行OGTT，但是不必要采用OGTT來確定是否合并代謝綜合征第7頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六代謝綜合征的各種組分腹型肥胖BP↑HDL－C↓TG↑IFG&糖尿病OGTT胰島素抵抗CRP脂聯(lián)素微量白蛋白尿PAI－1ApoB小而密LDL－C臨床代謝綜合征（根據(jù)IDF定義）胰島素抵抗根據(jù)HOMA、正糖鉗夾、空腹胰島素水平等進(jìn)行判定第8頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六第9頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六內(nèi)容提要高血糖診斷的細(xì)化是對其危害的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)高糖毒性與氧化應(yīng)激、肥胖與胰島素抵抗等—基礎(chǔ)研究從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看高血糖與心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)系第10頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六高血糖—線粒體超氧化物生成過多葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)產(chǎn)自線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第11頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六過量的過氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脫氫酶），使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途徑,此時(shí)細(xì)胞內(nèi)二羥丙酮（DHAP）轉(zhuǎn)變?yōu)槎ヵ８视停―AG）增加，激活PKC；丙糖過多轉(zhuǎn)化為AGE的前體甲基乙二醛；丙酮醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺

丙酮酸乳酸BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.第12頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六ROS通過激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH細(xì)胞漿高血糖ROS↑

PARP↑細(xì)胞核磷酸甘油醛脫氫酶GAPDH↓

AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并發(fā)癥多元醇通路活性↑

PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004線粒體第13頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六高血糖引起的細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的后果AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816營養(yǎng)過量攝入缺乏運(yùn)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和FFA超載線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激內(nèi)皮細(xì)胞受損肌肉、脂肪組織胰島素抵抗2型糖尿病(DM)β細(xì)胞胰島素分泌減少代謝綜合征心血管事件

糖耐量低減(IGT)第14頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六過度熱量攝入/運(yùn)動(dòng)減少引起細(xì)胞內(nèi)葡萄糖和游離脂肪酸增高，引發(fā)氧化應(yīng)激β細(xì)胞氧化應(yīng)激→功能降低，發(fā)生糖尿病肌肉、脂肪組織氧化應(yīng)激→胰島素抵抗內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激→內(nèi)皮功能失調(diào)\動(dòng)脈粥樣硬化，發(fā)生心血管疾病3者之間的互動(dòng)加重?fù)p害細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的結(jié)局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816第15頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六２型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的共同土壤炎癥第16頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六炎癥致胰島素抵抗的分子機(jī)制第17頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六胰島素抵抗的選擇性炎癥第18頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六選擇性胰島素抵抗的作用PI-3KMAPKShc激活Ras/Rho細(xì)胞增殖代謝作用eNOS生成VSMC分化其它生長因子AngⅡIRIR高胰島素血癥胰島素受體第19頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六IRS-2絲氨酸/蘇氨酸磷酸化

導(dǎo)致B細(xì)胞凋亡第20頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六由肥胖和代謝綜合征的關(guān)系

看脂肪細(xì)胞、脂毒性的危害第21頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六關(guān)于胰島素抵抗原因的爭論來自脂肪細(xì)胞的肽類物質(zhì)通過復(fù)雜的機(jī)制影響組織的胰島素作用脂肪細(xì)胞是全身胰島素抵抗的罪魁禍?zhǔn)准?xì)胞內(nèi)脂肪酸的代謝失調(diào)啟動(dòng)肝臟和骨骼肌的胰島素抵抗應(yīng)減少這一代謝過程來逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗第22頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六BantingLecture

關(guān)鍵的對話：脂肪，大腦和能量平衡的調(diào)節(jié)評估瘦素抵抗在肥胖中的作用第23頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六Banting獎(jiǎng)報(bào)告主要內(nèi)容肥胖和糖尿?。簡栴}的本質(zhì)能量平衡的生理過程脂肪組織是內(nèi)分泌器官神經(jīng)通路與能量平衡瘦素，瘦素抵抗和肥胖一些尚未解決的問題和新方向第24頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六

ob/ob小鼠的特點(diǎn)隱性遺傳-瘦素缺乏食欲亢進(jìn)高效代謝胰島素抵抗神經(jīng)內(nèi)分泌障礙第25頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六重組瘦素治療的效果治療前:2.5歲治療后第26頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六大多數(shù)肥胖的人瘦素水平升高而且沒有明確的遺傳損傷血清瘦素水平（ng/ml)體脂含量（%）第27頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六多數(shù)肥胖患者存在瘦素抵抗第28頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

LRbJAK2Tyr985Tyr1138肥胖細(xì)胞質(zhì)JAK2Tyr985Tyr1138SHP2ERKPOMCAgRP細(xì)胞核STAT3LL神經(jīng)肽基因表達(dá)PI3激酶細(xì)胞膜第29頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六SOCS3對抗瘦素和胰島素的信號(hào)瘦素受體胰島素受體瘦素胰島素細(xì)胞因子抵抗素FFAJAK2SOCS3(-)(-)IRSP13KERKSTATSTATP13KERK第30頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六脂聯(lián)素的作用消瘦肥胖女性男性炎癥1型糖尿病2型糖尿病PPARγ

激動(dòng)劑治療脂肪營養(yǎng)障礙心血管疾病胰島素敏感胰島素抵抗3q27易感性位點(diǎn)與X綜合征相關(guān)脂聯(lián)素基因突變/多態(tài)性與糖尿病有關(guān)第31頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六脂聯(lián)素具有非常強(qiáng)的

抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用抑制內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化第32頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六脂毒性高脂攝入脂肪細(xì)胞功能異常血FFA升高肝臟TG增加肝糖異生和肝糖輸出增加骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降胰腺TG沉積，β細(xì)胞凋亡異位脂肪沉積胰島素抵抗β細(xì)胞分泌胰島素異常糖尿病第33頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六內(nèi)容提要高血糖診斷的細(xì)化是對其危害的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)高糖毒性與氧化應(yīng)激、肥胖與胰島素抵抗等—基礎(chǔ)研究從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看高血糖與心血管事件發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)系第34頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六Stratton,etal.UKPDS35.BMJ2000;321:405-12UKPDS（觀察性研究）

血糖與心肌梗死的關(guān)系具有階段性0204060800567891011心肌梗死平均

HbA1c(%)Incidenceper

1000patient-years第35頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六心血管死亡危險(xiǎn)與餐后血糖具有線性曲線關(guān)系TuomilehtoJ.DiabetesCare.2003Mar;26

(3):688-96.4321043210樣本人數(shù)(x1,000)

0 2 4 6 8 10 12 14 16OGTT2-hour血糖(mmol/L)相對危險(xiǎn)DECODE研究第36頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六EHS納入歐洲25個(gè)國家，110家醫(yī)療中心，共4961例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受調(diào)查，2854例病情穩(wěn)定而接受調(diào)查除已知糖尿病患者(n=1524)外，其余均采用FPG檢測,其中1920例接受OGTT檢測糖代謝狀況2004年8月底歐洲心臟年會(huì)（ESC）首次發(fā)布2004年11月正式發(fā)表于《歐洲心臟雜志》歐洲心臟調(diào)查

（EHS，EUROHeartSurvey）TheEuroHeartSurveyondiabetesandtheheart，EuropeanHeartJournal(2004)25,1880–1890第37頁，共43頁，2022年，5月20日，18點(diǎn)42分，星期六n=5377未確診CAD(75)已確診